CN110396071A - 一种百里醌衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种百里醌衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN110396071A CN201910852760.8A CN201910852760A CN110396071A CN 110396071 A CN110396071 A CN 110396071A CN 201910852760 A CN201910852760 A CN 201910852760A CN 110396071 A CN110396071 A CN 110396071A
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Abstract

本发明涉及一种百里醌衍生物及其制备方法和用途，属于有机合成技术领域。所述的新型百里醌衍生物的分子通式如下所示：

Description

一种百里醌衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种百里醌衍生物，具体涉及一种含有噁二唑和肉桂酸结构的百里醌衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途。
背景技术
百里醌(Thymoquinone,TQ)，分子式C10H12O2,是百里香精油和黑种子精油(Nigellasativa)中重要的活化成分，其具有许多抗氧化，抗炎和抗肿瘤作用像卵巢癌，前列腺癌，结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，白血病和骨肉瘤等。目前研究发现百里醌可以作为一类PLK1-PDB抑制剂而发挥抗癌活性。
噁二唑和肉桂酸结构均是药物合成中经常使用的增效基团，可以显著提高母体化合物与作用靶点的相互作用力，而增强母体化合物的靶向性和生物活性。
将噁二唑和肉桂酸接枝于百里醌结构中，可以增强百里醌的各类生物活性，对百里醌衍生物研究及开发应用打通了一条新的路线。
CN110041222A公开了一种百里醌衍生物、中间体、制备方法及其应用，所述百里醌衍生物结构式如下：
该文献公开了上述化合物对癌细胞具有抑制作用。
然而，本领域中对具有高抗癌活性的化合物仍然存在着不断的需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种百里醌衍生物，对癌细胞具有明显的抑制作用；本发明同时提供了一种新型的百里醌衍生物的制备方法，并且提供的方法科学合理、简单易行，反应步骤少，产率高，适合工业化生产。
本发明的技术方案如下：
根据本发明的第一种实施方案，提供一种新型的百里醌衍生物，其分子通式如(I)所示：
式中，R1选自H、卤素(氟、氯、溴等)、硝基、C1-C4烷基例如甲基；
R2选自H、卤素(氟、氯、溴等)、C1-C4烷基例如甲基；
R3选自H、卤素(氟、氯、溴等)、C1-C4烷基例如甲基、C1-C4烷氧基例如甲氧基。
在一个实施方案中，通式(I)中的化合物为以下化合物4a-4i，在化合物4a-4i中R1、R2、R3分别如下所定义：
根据本发明提供的第二个实施方案，提供上述具有通式(I)的百里醌衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(A)将百里酚：
与双水杨醛乙二胺合钴在有机溶剂(例如酰胺类溶剂如DMF)中在通入氧气的条件下搅拌反应，反应完成后加入醚类溶剂如乙醚，用HCl(例如0.1mol/L)萃取黑色混合物，再洗涤(例如用水和饱和NaCl水溶液洗涤)，收集醚层通过减压蒸干获得中间产物1；
(B)将中间产物1，琥珀酸和AgNO3加入到溶剂(例如乙腈/水(体积比为1：1)混合溶液)中加热(例如90-100℃)，再逐滴加入溶于H2O中的(NH4)2S2O8(浓度范围0.1～0.2g/mL)，将所得混合物在回流下加热反应，然后冷却至室温，用H2O稀释，并用乙醚重复萃取，合并乙醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤，浓盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，并通过柱层析纯化残余物，得到纯的中间产物2；
(C)将中间产物2，水合肼溶解于无水乙醇中，然后在60-90℃条件下回流反应(例如4-6h)，反应完全后，冷却析出固体，抽滤，固体再用乙醇洗涤，干燥得到中间产物3。
(D)将中间产物3在三氯氧磷中与不同取代的肉桂酸回流反应：
其中，R1选自H、卤素(氟、氯、溴等)、硝基、C1-C4烷基例如甲基；
R2选自H、卤素(氟、氯、溴等)、C1-C4烷基例如甲基；
R3选自H、卤素(氟、氯、溴等)、C1-C4烷基例如甲基、C1-C4烷氧基例如甲氧基；
反应完全后，冷却至室温，然后倒入冰水混合物溶液中，析出固体，抽滤，固体重结晶得终产物。
优选地，步骤(A)中，百里酚与双水杨醛乙二胺合钴的摩尔比范围是1：0.015-0.04，优选1：0.025-0.03，有机溶剂的量是百里酚与双水杨醛乙二胺合钴总质量的3-10倍。
优选地，步骤(B)中，中间产物1、琥珀酸、AgNO3与(NH4)2S2O8之间的摩尔比或质量比范围是1:0.6-1:0.6-1.5:0.8-1.2。步骤(B)中溶剂(乙腈/水)的用量可以是中间产物1、琥珀酸、AgNO3与(NH4)2S2O8总质量的3-20倍。
优选地，中间产物1与琥珀酸的摩尔比为1-1.5:1，优选1.25-1.3:1；中间产物1与(NH4)2S2O8的摩尔比为1:0.8-1.2，优选1:1-1.03。中间产物1与AgNO3的摩尔比或质量比是1：0.8-1.2，优选1：0.9～1.0。
优选地，步骤(C)中，中间产物2与水合肼的摩尔比或质量比范围是1:2-3，优选1:2.5。步骤(C)中有机溶剂无水乙醇的用量可以是中间产物2和水合肼总质量的3-20倍。
优选地，步骤(D)中，中间产物3与不同取代的肉桂酸的摩尔比或质量比范围是0.8-1.5：1，优选1:1，三氯氧磷的用量是中间产物3与不同取代的肉桂酸总质量的1.5-10倍。
作为优选，步骤(B)中，有机溶剂选自乙腈与水的体积比为1:1的混合溶剂。
在一个更具体实施方案中，制备方法包括如下步骤：
(1)将2mmol百里酚溶解在5mLDMF中，并加入含有0.056mmol双水杨醛乙二胺合钴的1mLDMF悬浮液，再通入氧气，室温条件下搅拌反应3.5h，反应完成后加入乙醚，用0.1mol/L HCl萃取黑色混合物，再用水和饱和NaCl水溶液洗涤，收集乙醚层通过减压蒸干获得中间产物1；
(2)将1mmol中间产物1(基于中间产物1的分子量，得到中间产物的摩尔数)，0.8mmol琥珀酸和AgNO3加入到25mL乙腈/水(体积比为1：1)混合溶液中，并加热至100℃，然后再逐滴加入溶于2mLH2O中的(NH4)2S2O8，将所得混合物在回流下加热反应13h，然后冷却至室温，用H2O稀释，并用乙醚重复萃取，合并乙醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤，浓盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，并通过柱层析纯化残余物，得到中间产物2(基于中间产物2的分子量，得到中间产物的摩尔数)；
(3)将1mmol中间产物2、2.5mmol水合肼溶解于30mL无水乙醇中，然后在60-90℃条件下回流反应4-6h，反应完全后，冷却析出固体，抽滤，固体再用乙醇洗涤，干燥得到中间产物3(基于中间产物3的分子量，得到中间产物的摩尔数)；
(4)将1mmol中间产物3在10mL三氯氧磷中与具有取代基R的肉桂酸1mmol在110℃下回流反应5h，反应完全后，冷却至室温，然后倒入冰水混合物溶液中，析出固体，抽滤，固体用无水乙醇重结晶得终产物。
本发明进一步涉及上述百里醌衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的优点
本发明的化合物为百里醌类衍生物的进一步开发提供了基础数据，丰富了百里醌衍生物的结构和抗肿瘤数据，为新型百里醌类先导化合物作为抗癌药物的筛选提供了新的研究方向。
本发明新型百里醌衍生物对癌细胞具有明显的抑制作用，所用原料便宜，简单易得，反应步骤少，产率高，适合工业化生产，是一类很好的潜在药品。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：
通式(I)的其中一种百里醌衍生物(4a)的制备，其中通式(I)中R1、R2、R3分别为F、H、H，其结构如下所示：
(1)将2mmol百里酚溶解在5mL DMF中，并加入含有0.056mmol双水杨醛乙二胺合钴的1mLDMF悬浮液，再通入氧气，通氧量为0.5m3/h，室温条件下搅拌反应3.5h，反应完成后加入20mL乙醚，用0.1mol/L HCl(30mL)萃取黑色混合物，再用水和饱和NaCl水溶液洗涤，收集乙醚层通过减压蒸干获得0.29g中间产物1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(s,2H),2.38-2.34(m,4H),1.15-1.04(m,6H).
(2)将1mmol中间产物1，0.8mmol琥珀酸和0.8mmolAgNO3加入到25mL乙腈/水(体积比为1：1)混合溶液中，并加热至100℃。然后再逐滴加入溶于2mL H2O中的1mmol(NH4)2S2O8，将所得混合物在回流下加热反应13h，然后冷却至室温，用H2O稀释，并用乙醚重复萃取，合并乙醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤，浓盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，并通过柱层析纯化残余物，得到0.22g纯的中间产物2；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.68(s,1H),6.70(s,1H),2.38-2.32(m,6H),2.23(m,2H),1.15-1.04(m,6H).
(3)将1mmol中间产物2，2.5mmol水合肼溶解于30ml无水乙醇中，然后在80℃条件下回流反应5h，反应完全后，冷却析出固体，抽滤，固体再用乙醇洗涤，干燥得到0.21g中间产物3；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H),6.70(s,1H),4.13(s,2H),2.39-2.33(m,4H),2.24-2.21(m,4H),1.12-1.04(m,6H).
(4)将1mmol中间产物3在10mL三氯氧磷中与1mmol 2-氟肉桂酸在110℃下回流反应5h，反应完全后，冷却至室温，然后倒入冰水混合物溶液中，析出固体，抽滤，固体用无水乙醇重结晶得终产物0.34g，即通式(I)中R1、R2、R3分别为F、H、H的其中一种百里醌衍生物。
产品为浅黄色粉末，产率89％。M.p.127-129℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.27(m,2H),7.11-7.10(m,2H),6.99(s,1H),6.90-6.89(d,J＝3.0Hz,1H),6.70(s,1H),2.59(s,2H),2.38-2.34(m,5H),2.29(s,2H),1.15-1.04(m,6H)。
实施例2：
通式(I)的其中一种百里醌衍生物(4b)的制备，其中通式(I)中R1、R2、R3分别为H、F、H，其结构如下所示：
((1)将2mmol百里酚溶解在5mL DMF中，并加入含有0.056mmol双水杨醛乙二胺合钴的1mLDMF悬浮液，再通入氧气，通氧量为0.5m3/h，室温条件下搅拌反应3.5h，反应完成后加入20mL乙醚，用0.1mol/L HCl(30mL)萃取黑色混合物，再用水和饱和NaCl水溶液洗涤，收集乙醚层通过减压蒸干获得0.29g中间产物1；
(2)将1mmol中间产物1，0.8mmol琥珀酸和0.8mmolAgNO3加入到25mL乙腈/水(体积比为1：1)混合溶液中，并加热至100℃。然后再逐滴加入溶于2mL H2O中的1mmol(NH4)2S2O8，将所得混合物在回流下加热反应13h，然后冷却至室温，用H2O稀释，并用乙醚重复萃取，合并乙醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤，浓盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，并通过柱层析纯化残余物，得到0.22g纯的中间产物2；
(3)将1mmol中间产物2，2.5mmol水合肼溶解于30ml无水乙醇中，然后在80℃条件下回流反应5h，反应完全后，冷却析出固体，抽滤，固体再用乙醇洗涤，干燥得到0.21g中间产物3；
(4)将1mmol中间产物3在10mL三氯氧磷中与1mmol 3-氟肉桂酸110℃下回流反应5h，反应完全后，冷却至室温，然后倒入冰水混合物溶液中，析出固体，抽滤，固体用无水乙醇重结晶得终产物0.3g，即通式(I)中R1、R2、R3分别为H、F、H的其中一种百里醌衍生物。
产品为浅黄色粉末，产率78％。M.p.113-115℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.15(m,2H),7.08-7.05(m,3H),7.01-6.99(m,1H),6.70(s,1H),2.59(s,2H),2.38-2.34(m,5H),2.29(s,2H),1.15-1.04(m,6H).
实施例3：
通式(I)的其中一种百里醌衍生物(4c)的制备，其中通式(I)中R1、R2、R3分别为H、H、F，其结构如下所示：
(1)将2mmol百里酚溶解在5mL DMF中，并加入含有0.056mmol双水杨醛乙二胺合钴的1mLDMF悬浮液，再通入氧气，通氧量为0.5m3/h，室温条件下搅拌反应3.5h，反应完成后加入20mL乙醚，用0.1mol/L HCl(30mL)萃取黑色混合物，再用水和饱和NaCl水溶液洗涤，收集乙醚层通过减压蒸干获得0.29g中间产物1；
(2)将1mmol中间产物1，0.8mmol琥珀酸和0.8mmolAgNO3加入到25mL乙腈/水(体积比为1：1)混合溶液中，并加热至100℃。然后再逐滴加入溶于2mL H2O中的1mmol(NH4)2S2O8，将所得混合物在回流下加热反应13h，然后冷却至室温，用H2O稀释，并用乙醚重复萃取，合并乙醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤，浓盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，并通过柱层析纯化残余物，得到0.22g纯的中间产物2；
(3)将1mmol中间产物2，2.5mmol水合肼溶解于30ml无水乙醇中，然后在80℃条件下回流反应5h，反应完全后，冷却析出固体，抽滤，固体再用乙醇洗涤，干燥得到0.21g中间产物3；
(4)将1mmol中间产物3在10mL三氯氧磷中与1mmol 4-氟肉桂酸110℃下回流反应5h，反应完全后，冷却至室温，然后倒入冰水混合物溶液中，析出固体，抽滤，固体用无水乙醇重结晶得终产物0.29g，即通式(I)中R1、R2、R3分别为H、H、F的其中一种百里醌衍生物。
产品为淡黄色粉末，产率77％。M.p.172-174℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),7.32-7.29(m,2H),7.09-7.08(d,J＝3.0Hz,1H),6.70(s,1H),2.59(s,2H),2.38-2.34(m,5H),2.29(s,2H),1.15-1.04(m,6H).
实施例4：
通式(I)的其中一种百里醌衍生物(4d)的制备，其中通式(I)中R1、R2、R3分别为Cl、H、H，其结构如下所示：
制备方法同实施例1。以2-氯肉桂酸代替2-氟肉桂酸，得目标化合物。
产品为浅黄色粉末，产率79％。M.p.150-151℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.33(m,1H),7.31-7.28(m,2H),7.02-6.99(m,3H),6.70(s,1H),2.59(s,2H),2.38-2.34(m,5H),2.29(s,2H),1.15-1.04(m,6H).
实施例5：
通式(I)的其中一种百里醌衍生物(4e)的制备，其中通式(I)中R1、R2、R3分别为H、H、Cl，其结构如下所示：
制备方法同实施例1。以4-氯肉桂酸代替2-氟肉桂酸，得目标化合物。
产品为浅黄色粉末，产率75％。M.p.124-125℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.40(m,2H),7.38-7.37(m,1H),7.33-7.30(m,2H),7.06-7.05(d,J＝3.0Hz,1H),6.70(s,1H),2.59(s,2H),2.38-2.34(m,5H),2.29(s,2H),1.15-1.04(m,6H).
实施例6：
通式(I)的其中一种百里醌衍生物(4f)的制备，其中通式(I)中R1、R2、R3分别为CH3、H、H，其结构如下所示：
制备方法同实施例1。以2-甲基肉桂酸代替2-氟肉桂酸，得目标化合物。
产品为浅黄色粉末，产率74％。M.p.154-155℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.44(m,2H),7.34-7.33(m,2H),7.12-7.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.01-6.99(m,1H),6.70(s,1H),2.59(s,2H),2.38-2.34(m,5H),2.29(s,2H),1.53(s,3H)1.15-1.04(m,6H).
实施例7：
通式(I)的其中一种百里醌衍生物(4g)的制备，其中通式(I)中R1、R2、R3分别为H、CH3、H，其结构如下所示：
制备方法同实施例1。以3-甲基肉桂酸代替2-氟肉桂酸，得目标化合物。
产品为浅黄色粉末，产率75％。M.p.144-145℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.60(m,2H),7.38-7.35(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.16-7.11(m,2H),6.70(s,1H),2.59(s,2H),2.38-2.34(m,5H),2.29(s,2H),1.55(s,3H),1.15-1.04(m,6H).
实施例8：
通式(I)的其中一种百里醌衍生物(4h)的制备，其中通式(I)中R1、R2、R3分别为NO2、H、H，其结构如下所示：
制备方法同实施例1。以2-硝基肉桂酸代替2-氟肉桂酸，得目标化合物。
产品为浅黄色粉末，产率85％。M.p.114-116℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.32-7.30(m,1H),7.28-7.27(m,2H),7.11-7.10(m,2H),6.70(s,1H),2.59(s,2H),2.38-2.34(m,5H),2.29(s,2H),1.15-1.04(m,6H).
实施例9：
通式(I)的其中一种百里醌衍生物(4i)的制备，其中通式(I)中R1、R2、R3分别为H、H、CH3O，其结构如下所示：
制备方法同实施例1。以4-甲氧基肉桂酸代替2-氟肉桂酸，得目标化合物。
产品为浅黄色粉末，产率85％。M.p.168-169℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.26-7.20(m,3H),6.94-6.93(m,1H),6.90-6.82(m,2H),6.70(s,1H),2.59(s,2H),2.38-2.34(m,5H),2.29(s,2H),1.53(s,3H),1.15-1.04(m,6H).
下面是实施例1-9的百里醌衍生物抗癌活性的检测研究。
1、实验材料
1.1细胞株
人肝癌细胞株HepG2；人乳腺癌细胞株MCF-7。
1.2试剂
DMEM培养基(GIBCO)，新生牛血清(杭州四季青生物工程材料),胰蛋白酶(Sigma),10000单位的双抗(Gibco USA)，PBS缓冲液(上海源培生物科技股份有限公司)。其它常用化学试剂均为国产分析纯。
2、实验方法
2.1培养基的配制
90mL DMEM培养基(Gibcio USA)培养基加灭活新生牛血清(杭州四季青生物工程材料)10mL以及1mL10000单位的双抗(Gibco USA)即为完全培养液，做好标记，于4℃保存备用。胰蛋白酶用PBS缓冲液配成0.25％溶液，过滤除菌后4℃保存备用。
2.2药液的配制准确称取被测样品1.0mg。加到灭菌的1.5mL离心管中，加入DMSO1mL，配成1mg/mL原液，-40℃冷冻保存。临用前融化后用适量PBS冲液稀释成相应浓度应用。
2.3细胞培养及传代细胞菌贴壁培养于含10mL完全培养液细胞培养瓶中，于37℃、5％CO2、饱和湿度下培养。细胞长满瓶底后用灭菌的PBS缓冲液洗两次，加入0.25％胰蛋白酶消化细胞1min，倒掉胰蛋白酶，待轻摇细胞能完全脱落后，加完全培养液30mL后，用移液管吹散细胞，分装于3个新的细胞培养瓶中，继续培养。
2.4抗癌活性测试取刚刚长成完整单层的细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，取两滴细胞悬液锥虫蓝(Trypan Blue)染色，与显微镜下计数活细胞数目至1×104个细胞/mL.向96孔培养板中每孔加入90μL细胞悬液，将培养板置于CO2培养箱中培养24h，取出培养板后于每孔中加10μL含不同浓度被测样品的溶液，使得药物终浓度分别为50，25，12.5，6.25，3.125μM，每个浓度设3个平行孔，另设6孔细胞作正常对照孔和阳性对照孔。加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中继续培养24h。取出培养板，每孔加入10μL 5mg/mL的MTT液，振荡混匀，继续培养4h。加入每孔150μLDMSO后震荡15min。酶标仪测定各孔光吸收(OD值)，测定波长570nm。根据各孔OD值通过SPSS软件计算药物对两种细胞增殖的抑制率，即IC50值，实验结果见表1。
表1
从以上表中的结果可以看出，本发明的化合物具有良好的抗癌活性。

Claims (8)

1.一种百里醌衍生物，其分子通式如(I)所示：
式中，R1选自H、卤素、硝基、C1-C4烷基；
R2选自H、卤素、C1-C4烷基；
R3选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的百里醌衍生物，其中，通式(I)中的化合物为R1、R2、R3分别如下所定义的化合物4a-4i：
3.权利要求1或2所述的百里醌衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(A)将百里酚：
与双水杨醛乙二胺合钴在有机溶剂(例如酰胺类溶剂如DMF)中在通入氧气的条件下搅拌反应，反应完成后加入醚类溶剂如乙醚，用HCl萃取黑色混合物，再洗涤，收集醚层通过减压蒸干获得中间产物1；
(B)将中间产物1，琥珀酸和AgNO3加入到溶剂(例如乙腈/水(体积比为1：1)混合溶剂)中加热(例如90-100℃)，再逐滴加入溶于H2O中的(NH4)2S2O8(浓度范围0.1～0.2g/mL)，将所得混合物在回流下加热反应，然后冷却至室温，用H2O稀释，并用乙醚重复萃取，合并乙醚萃取液，用饱和NaHCO3洗涤，浓盐酸酸化，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸干，并通过柱层析纯化残余物，得到纯的中间产物2；
(C)将中间产物2，水合肼溶解于无水乙醇中，然后在60-90℃条件下回流反应(例如4-6h)，反应完全后，冷却析出固体，抽滤，固体再用乙醇洗涤，干燥得到中间产物3。
(D)将中间产物3在三氯氧磷中与不同取代的肉桂酸回流反应：
其中，R1选自H、卤素、硝基、C1-C4烷基例如甲基；
R2选自H、卤素、C1-C4烷基例如甲基；
R3选自H、卤素、C1-C4烷基例如甲基、C1-C4烷氧基例如甲氧基；
反应完全后，冷却至室温，然后倒入冰水混合物溶液中，析出固体，抽滤，固体重结晶得终产物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，步骤(A)中，百里酚与双水杨醛乙二胺合钴的摩尔比范围是1：0.015-0.04，优选1：0.025-0.03；和/或
有机溶剂的量是百里酚与双水杨醛乙二胺合钴总质量的3-10倍。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其中，步骤(B)中，中间产物1、琥珀酸、AgNO3和(NH4)2S2O8之间的摩尔比或质量比范围是1:0.6-1:0.6-1.5:0.8-1.2；和/或
步骤(C)中，中间产物2与水合肼的摩尔比或质量比范围是1:2-3，优选1:2.5。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，步骤(D)中，中间产物3与不同取代的肉桂酸的摩尔比或质量比范围是0.8-1.5：1，优选1:1，三氯氧磷的用量是中间产物3与不同取代的肉桂酸总质量的1.5-10倍。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的制备方法，其中，步骤(B)中，有机溶剂选自乙腈与水的体积比为1:1的混合溶剂。
8.权利要求1或2所述的或者通过权利要求3-7中任一项所述的制备方法获得的百里醌衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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