CN115433203A - 一种胺氟化莪术醇衍生化合物及及其应用与制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明涉及医药技术领域的技术领域,具体的更涉及一种胺氟化莪术醇衍生化合物化合物的结构如通式Ⅰ所示:其中,通式Ⅰ中,R基团选自氢原子、芳甲酰基、杂芳基甲酰基、芳磺酰基、芳乙酰基、芳丙烯酰基、烷酰基、氨甲酰基;本发明合成的胺氟化莪术醇衍生物具有抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域的技术领域,具体的更涉及一种胺氟化莪术醇衍生化合物及及其应用与制备方法。
背景技术
环境污染以及人类生活方式的改变,导致恶性肿瘤的发病率成年上升,严重威胁着人类健康。世界卫生组织公布的最新统计数据显示,2020年全球恶性肿瘤新增病例为1929万例,新增死亡病例为996万例,死亡率高达50%;而我国癌症新增病例为457万例,死亡病例为300万例,均位居全球首位。
小分子化学药物是对抗恶性肿瘤的主要手段,临床上常用的抗肿瘤药物主要包括细胞毒药物和靶向药物两种。然而细胞毒药物,通常表现出较强的毒副作用,严重影响了恶性肿瘤患者的生存质量。靶向药物,则表现出日益增加的耐药性,成为其临床应用的瓶颈。因此亟需发展高效低毒,治疗指数高的抗肿瘤药物,来应对这一挑战。
中药,作为中华名族的瑰宝,在很大程度上仍然担负着服务于人民健康的重要功能。中药中所蕴含的天然产物分子是其可用于临床治疗的物质基础,尤其是含量最为主要的天然产物分子。因此,从传统中药中寻找药物先导物,就成为新药开发的有效途径,也是中药现代化的必然需求。莪术,也称温莪术,是一种姜科的草本植物,可用于制备食品中的香料、调味剂等添加剂,更是一味传统中药,《本草纲目》记载“莪术,辛温无毒,其色黑,能破气中之血”。所以,莪术通常可以用于活血止痛。近年来,研究表明,莪术的提取物莪术油挥发物具有一定的抗肿瘤活性。而莪术醇做为莪术油挥发物中含量最高的成分,是其发挥抗肿瘤作用的主要物质基础。进一步研究表明,莪术醇,可通过促进肿瘤细胞周期停滞和凋亡过程发生等机制,发挥抗肿瘤作用,对卵巢癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌、胃癌及鼻咽癌等诸多肿瘤细胞,均显示出一定的抑制作用。
氟原子具有较小的原子半径、最强的电负性、较长的半衰期等特点。引入氟原子,可有效提高药物分子的脂溶性和代谢稳定性,进而增强药效。而氨基亦在药物分子中广泛使用,含氨基的分子,往往表现出更加多样的蛋白键合特性和更为合理的药代动力学性质。有鉴于此,以可见光催化的烯烃氟氨化反应为核心策略,通过三步反应,我们合成了一系列亚烯基胺氟化的莪术醇衍生物。这些衍生物同时含有氨基和氟两种官能团,对多种肿瘤细胞都表现出一定的抑制活性,有望开发为高效低毒的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足,本发明的第一个方面提供了一种胺氟化莪术醇衍生化合物,化合物的结构如通式Ⅰ所示:
其中,通式Ⅰ中,R基团选自氢原子、芳甲酰基、杂芳基甲酰基、芳磺酰基、芳乙酰基、芳丙烯酰基、烷酰基、氨甲酰基。
作为一种优选的技术方案,本发明中所述芳甲酰基为苯甲酰基、取代苯甲酰基、萘甲酰基、取代萘甲酰基;所述取代苯甲酰基中的取代基选自烷基、卤素、酯基、氰基、烷氧基。
作为一种优选的技术方案,本发明中所述杂芳基甲酰基选自吡啶甲酰基、取代吡啶甲酰基、噻吩甲酰基、取代噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、取代呋喃甲酰基、吡嗪甲酰基、取代吡嗪甲酰基、吡咯甲酰基、取代吡咯甲酰基、喹啉甲酰基、取代喹啉甲酰基、异喹啉甲酰基、取代异喹啉甲酰基、苯并噻唑甲酰基、取代苯并噻唑甲酰基、吲哚甲酰基、取代吲哚甲酰基、苯并咪唑甲酰基、取代咪唑甲酰基、苯并恶唑甲酰基、取代苯并恶唑甲酰基、咪唑甲酰基、取代咪唑甲酰基、恶唑甲酰基、取代恶唑甲酰基、噻唑甲酰基、取代噻唑甲酰基。
作为一种优选的技术方案,本发明中所述芳磺酰基选自苯磺酰基或取代苯磺酰基;所述取代苯磺酰基中的取代基选自烷基、卤素。
作为一种优选的技术方案,本发明中所述芳乙酰基选自苯乙酰基或取代苯基乙酰基。
作为一种优选的技术方案,本发明中所述芳丙烯酰基选自苯丙烯酰基或取代苯丙烯酰基。
作为一种优选的技术方案,本发明中所述烷酰基中的烷基选自C1-C6烷基或氘代烷基;所述氨甲酰基选自N-苯基氨甲酰基或N-取代苯基氨甲酰基。
作为一种优选的技术方案,本发明中化合物的结构选自表1中序号S1-S24所对应的结构式中的至少一种;
表1
本发明的第二个方面提供了一种所述的胺氟化莪术醇衍生化合物的应用,应用于治疗肿瘤相关疾病。
本发明的第三个方面提供了一种所述的胺氟化莪术醇衍生化合物的制备方法,步骤至少包括:
(1)莪术醇与化合物II、Selectfluor在催化剂作用下,发生光促胺氟化反应,得到化合物ⅡI;
(2)化合物ⅡI在室温下,经锌粉及磷酸二氢钾处理后,得伯氨基产物S1;
所述化合物II的结构式如下所示:
作为一种优选的技术方案,本发明中所述的胺氟化莪术醇衍生化合物的制备方法,步骤还包括(3):将化合物S1与类酰氯类或磺酰氯类或异氰酸酯类发生亲核加成反应,得到胺氟化莪术醇衍生化合物。
本发明有益效果:本发明通过基于可见光催化烯烃胺氟化策略的半合成方法,合成了一系列莪术醇衍生物。这些衍生物对各种恶性血液瘤和恶性实体瘤细胞均显示出抑制活性,可用于制备高效且低毒的抗肿瘤治疗药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案进行详细描述,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的第一个方面提供了一种胺氟化莪术醇衍生化合物,化合物的结构如通式Ⅰ所示:
其中,通式Ⅰ中,R基团选自氢原子、芳甲酰基、杂芳基甲酰基、芳磺酰基、芳乙酰基、芳丙烯酰基、烷酰基、氨甲酰基。
在一些实施方式中,所述芳甲酰基为苯甲酰基、取代苯甲酰基、萘甲酰基、取代萘甲酰基;所述取代苯甲酰基中的取代基选自烷基、卤素、酯基、氰基、烷氧基。
在一些实施方式中,所述杂芳基甲酰基选自吡啶甲酰基、取代吡啶甲酰基、噻吩甲酰基、取代噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、取代呋喃甲酰基、吡嗪甲酰基、取代吡嗪甲酰基、吡咯甲酰基、取代吡咯甲酰基、喹啉甲酰基、取代喹啉甲酰基、异喹啉甲酰基、取代异喹啉甲酰基、苯并噻唑甲酰基、取代苯并噻唑甲酰基、吲哚甲酰基、取代吲哚甲酰基、苯并咪唑甲酰基、取代咪唑甲酰基、苯并恶唑甲酰基、取代苯并恶唑甲酰基、咪唑甲酰基、取代咪唑甲酰基、恶唑甲酰基、取代恶唑甲酰基、噻唑甲酰基、取代噻唑甲酰基。
在一些实施方式中,所述芳磺酰基选自苯磺酰基或取代苯磺酰基;所述取代苯磺酰基中的取代基选自烷基、卤素。
在一些实施方式中,所述芳乙酰基选自苯乙酰基或取代苯基乙酰基。
在一些实施方式中,所述芳丙烯酰基选自苯丙烯酰基或取代苯丙烯酰基。
在一些实施方式中,所述烷酰基中的烷基选自C1-C6烷基或氘代烷基;所述氨甲酰基选自N-苯基氨甲酰基或N-取代苯基氨甲酰基。
在一些实施方式中,所述的胺氟化莪术醇衍生化合物,化合物的结构选自表1中序号S1-S24所对应的结构式中的至少一种;
表1
本发明的第二个方面提供了一种所述的胺氟化莪术醇衍生化合物的应用,应用于治疗肿瘤相关疾病。
在一些实施方式中,本发明中所述的胺氟化莪术醇衍生化合物的应用于肿瘤相关疾病,包括但不限于卵巢癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、鼻咽癌。
本发明的第三个方面提供了一种所述的胺氟化莪术醇衍生化合物的制备方法,步骤至少包括:
(1)莪术醇与化合物II、Selectfluor在催化剂作用下,发生光促胺氟化反应,得到化合物ⅡI;
(2)化合物ⅡI在室温下,经锌粉及磷酸二氢钾处理后,得伯氨基产物S1。
在一些优选的实施方式中,所述的胺氟化莪术醇衍生化合物的制备方法,步骤还包括步骤(3):将化合物S1与类酰氯类或磺酰氯类或异氰酸酯类发生亲核加成反应,得到胺氟化莪术醇衍生化合物。
在一些优选的实施方式中,所述的胺氟化莪术醇衍生化合物的制备方法,步骤包括:
(1)莪术醇与化合物II、Selectfluor在可见光催化剂作用下,发生光促胺氟化反应,得到化合物ⅡI;
(2)化合物ⅡI在室温下,经锌粉及磷酸二氢钾处理后,得伯氨基产物化合物S1;
(3)将化合物S1与类酰氯类或磺酰氯类或异氰酸酯类发生亲核加成反应,得到胺氟化莪术醇衍生化合物。
本发明中所述的胺氟化莪术醇衍生化合物的制备方法的反应式如下所示:
本发明中所述Mes-Acr-Me为可见光催化剂,中文名称为9-均三甲苯基-10-甲基吖啶高氯酸盐,其结构如下:
本发明中所述Selectfluor为氟化试剂,中文名称为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐,其结构如下:
下面结合具体的实施例进行说明。
实施例1:化合物S1的合成
1)化合物III的合成:
于洁净反应管中加入Mes-Acr-Me(10.3mg,0.025mmol),莪术醇(118.2mg,0.5mmol),化合物II(220mg,0.75mmol),Selectfluor(355mg,1.0mmol),Na2HPO4(212.5mg,1.5mmol)及洁净搅拌子。进行氮气回填后,加入乙腈(3.5ml)及水(1.75ml)的混合溶剂,于蓝色LED灯下,反应16小时。反应结束后,加入25mL水,用二氯甲烷萃取(30mL×3),合并有机相后,加入无水Na2SO4干燥,过滤后旋蒸得粗产物,再通过硅胶柱纯化,洗脱液为DCM:MeOH=200:1,得淡黄色固体113.5mg,收率为51%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=5.49–5.43(5.40–5.30)(m,1H),4.75(s,2H),3.49–3.34(m,2H),2.79(s,1H),2.33–2.02(m,3H),1.97–1.73(m,4H),1.54–1.36(m,3H),1.30–1.18(m,2H),1.02–0.88(m,9H).
2)化合物S1的合成:
在反应瓶中加入化合物III(445mg,1mmol)及THF(13mL),随后加入活化锌粉(1.63g,25mmol)及1M KH2PO4(2.67mL)溶液,室温下反应8h,反应液以硅藻土过滤。滤液旋干后,以饱和NaHCO3溶液(30mL)及乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相后,加入无水Na2SO4干燥,过滤后旋蒸得粗产物,再通过硅胶柱纯化,洗脱液为DCM:MeOH=100:1,得184mg白色固体S1,收率为68%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=3.35–3.04(m,1H),3.03–2.86(m,1H),2.77–2.49(m,1H),2.30–2.12(m,2H),2.00–1.85(m,6H),1.77–1.63(m,2H),1.58–1.36(m,3H),1.28–1.20(m,1H),1.08–0.83(m,9H).
实施例2:化合物S2的合成
室温下,称取化合物S1(0.12mmol,33mg)加入盛有洁净搅拌子的15mL反应瓶中,加入4mL二氯甲烷溶液,随后加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(0.156mmol,27.3μL),搅拌10分钟后,滴加苯甲酰氯(0.144mmol,20.2mg),搅拌反应3小时。反应结束后,以20mL饱和食盐水及乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相,加入无水硫酸钠干燥,过滤后旋蒸得粗产物,通过制备型硅胶板纯化(DCM:MeOH=180:1),得到18mg白色固体S2,收率为40%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.83(7.78)(d,J=7.2Hz,2H),7.52(7.45)(t,J=7.3Hz,3H),6.76–6.67(6.62–6.40)(m,1H),3.84–3.58(4.13–4.95)(3.46–3.33)(m,2H),2.78(s,1H),2.33–2.09(m,3H),2.03–1.82(m,3H),1.77–1.73(m,1H),1.61–1.46(m,2H),1.43–1.36(m,1H),1.33–1.24(m,2H),1.06–0.87(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C22H30FNaNO3[(M+Na)+]398.2107,found398.2108.
实施例3:化合物S3的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的4-甲基苯甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到28mg白色固体S3,收率为60%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(7.68)(d,J=8.0Hz,2H),7.26–7.22(m,2H),6.68–6.62(6.50–6.41)(m,1H),4.15–3.94(3.79–3.56)(m,2H),2.75(s,1H),2.40(s,3H),2.28–2.12(m,3H),2.01–1.83(m,3H),1.79–1.72(m,2H),1.55–1.49(m,1H),1.45–1.36(m,1H),1.33–1.26(m,2H),1.01–0.87(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C23H32FNaNO3[(M+Na)+]412.2264,found 412.2262.
实施例4:化合物S4的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的2-甲基苯甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到22mg白色固体S4,收率为47%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.42–7.30(m,2H),7.26–7.17(m,2H),6.27–6.17(6.16–6.08)(m,1H),3.84–3.49(m,2H),2.70(s,1H),2.46(s,3H),2.27–2.18(m,2H),2.01–1.85(m,3H),1.79–1.70(m,3H),1.57–1.52(m,1H),1.45–1.38(m,1H),1.35–1.19(m,2H),1.02–0.93(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C23H32FNaNO3[(M+Na)+]412.2264,found 412.2265.
实施例5:化合物S5的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的3-甲基苯甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到18mg白色固体S5,收率为40%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.67–7.51(m,2H),7.37–7.30(m,2H),6.70–6.61(6.51–6.42)(m,1H),4.12–3.96(3.80–3.56)(m,2H),2.79(s,1H),2.40(s,3H),2.29–2.13(m,3H),1.99–1.83(m,3H),1.75–1.72(m,1H),1.59–1.46(m,2H),1.44–1.38(m,1H),1.34–1.27(m,2H),1.01–0.89(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.forC23H32FNaNO3[(M+Na)+]412.2264,found 412.2265.
实施例6:化合物S6的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的4-甲氧基苯甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到26mg白色固体S6,收率为54%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.80(7.75)(d,J=8.4Hz,2H),7.00–6.84(m,2H),6.67–6.58(6.49–6.35)(m,1H),4.13–3.95(3.77–3.57)(m,2H),3.85(s,3H),2.80(s,1H),2.33–2.08(m,3H),2.01–1.83(m,3H),1.58–1.46(m,2H),1.44–1.36(m,1H),1.35–1.17(m,3H),1.06–0.88(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.forC23H32FNaNO4[(M+Na)+]428.2213,found 428.2214.
实施例7:化合物S7的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的4-叔丁基苯甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到22mg白色固体S7,收率为43%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.77(7.72)(d,J=8.3Hz,2H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),6.77–6.65(6.54–6.42)(m,1H),4.19–3.94(3.82–3.56)(m,2H),2.31–2.11(m,3H),1.99–1.84(m,3H),1.78–1.65(m,3H),1.56–1.44(m,2H),1.33(s,9H),1.29–1.25(m,1H),1.03–0.90(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.forC26H38FNaNO3[(M+Na)+]454.2733,found 454.2728.
实施例8:化合物S8的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的4-氟苯甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到26mg淡黄色油状液体S8,收率为55%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.91–7.83(7.82–7.75)(m,2H),7.18–7.03(m,2H),6.76–6.62(6.48–6.38)(m,1H),4.16–3.93(3.81–3.55)(m,2H),2.72(s,1H),2.31–2.08(m,3H),2.01–1.82(m,3H),1.76–1.69(m,2H),1.56–1.35(m,3H),1.31–1.24(m,1H),1.02–0.89(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.forC22H29F2NaNO3[(M+Na)+]416.2013,found 416.2014.
实施例9:化合物S9的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的4-氯苯甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到32mg白色固体S9,收率为66%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.78(7.73)(d,J=8.4Hz,2H),7.49–7.33(m,2H),6.86–6.75(6.61–6.42)(m,1H),4.18–3.91(3.84–3.49)(m,2H),2.92(s,1H),2.35–2.07(m,3H),1.96–1.83(m,3H),1.76–1.66(m,3H),1.51–1.40(m,2H),1.32–1.24(m,1H),1.01–0.91(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C22H29ClFNaNO3[(M+Na)+]432.1718,found 432.1719.
实施例10:化合物S10的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的4-溴苯甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到13mg黄色油状液体S10,收率为24%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.71(7.66)(d,J=8.4Hz,2H),7.62–7.49(m,2H),6.78–6.71(6.59–6.36)(m,1H),4.17–3.94(3.83–3.51)(m,2H),2.75(s,1H),2.35–2.03(m,3H),1.98–1.82(m,2H),1.79–1.70(m,2H),1.55–1.48(m,1H),1.45–1.37(m,1H),1.33–1.24(m,3H),1.06–0.82(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C22H29BrFNaNO3[(M+Na)+]476.1213,found 476.1216.
实施例11:化合物S11的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的4-(氯羰基)苯甲酸甲酯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到30mg白色固体S11,收率为58%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.11(d,J=8.3Hz,2H),7.90(7.84)(d,J=8.3Hz,2H),6.87–6.78(6.62–6.50)(m,1H),4.13–3.99(3.81–3.59)(m,2H),3.94(s,3H),2.75(s,1H),2.33–2.09(m,3H),2.02–1.82(m,3H),1.76–1.69(m,2H),1.58–1.36(m,3H),1.33–1.26(m,1H),1.02–0.88(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C24H32FNaNO5[(M+Na)+]456.2162,found 456.2161.
实施例12:化合物S12的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的4-氰基甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到21mg白色固体S12,收率为43%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.01–7.94(7.92–7.86)(m,2H),7.81–7.66(m,2H),6.68–6.53(6.47–6.36)(m,1H),4.15–3.92(3.82–3.55)(m,2H),2.88(2.83)(s,1H),2.36–2.07(m,3H),2.04–1.80(m,4H),1.78–1.71(m,1H),1.61–1.35(m,3H),1.33–1.28(m,1H),1.04–0.87(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.forC23H29FNaN2O3[(M+Na)+]423.2060,found 423.2061.
实施例13:化合物S13的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的2-苯基乙酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到5mg无色液体S13,收率为10%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.42–7.26(m,5H),5.77–5.70(5.65–5.55)(m,1H),3.61(s,2H),3.51–3.26(m,2H),2.59(s,1H),2.16–1.98(m,2H),1.90–1.75(m,3H),1.71–1.58(m,4H),1.49–1.32(m,3H),1.07–0.77(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C23H32FNaNO3[(M+Na)+]412.2264,found 412.2263.
实施例14:化合物S14的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的肉桂酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到21mg白色固体S14,收率为44%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.56(d,J=15.6Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.41–7.32(m,3H),6.46(dd,J=15.6Hz,9.8Hz,1H),6.30–6.22(6.11–6.01)(m,1H),4.06–3.86(3.75–3.50)(m,2H),2.95–2.75(m,1H),2.27–2.10(m,2H),1.99–1.81(m,3H),1.76–1.68(m,2H),1.56–1.48(m,1H),1.45–1.37(m,1H),1.33–1.24(m,2H),1.03–0.87(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C24H32FNaNO3[(M+Na)+]424.2264,found424.2258.
实施例15:化合物S15的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的3,5-二甲基苯甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到29mg白色固体S15,收率为60%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.41(7.38)(s,2H),7.15(s,1H),6.63–6.54(6.51–6.37)(m,1H),4.16–3.91(3.83–3.53)(m,2H),2.70(s,1H),2.36(s,6H),2.28–2.16(m,2H),2.01–1.83(m,3H),1.76–1.65(m,3H),1.57–1.26(m,4H),1.03–0.88(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C24H34FNaNO3[(M+Na)+]426.2420,found 412.2419.
实施例16:化合物S16的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的3,4-二甲氧基苯甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到21mg白色固体S16,收率为40%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.46–7.38(m,1H),7.33–7.26(m,1H),6.95–6.83(m,1H),6.73–6.65(6.48–6.38)(m,1H),4.15–4.02(3.79–3.56)(m,2H),4.01–3.85(m,6H),2.74(s,1H),2.78–2.13(m,2H),1.99–1.853(m,2H),1.77–1.67(m,3H),1.56–1.34(m,3H),1.32–1.24(m,2H),1.05–0.83(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C24H35FNO5[(M+H)+]436.2499,found 436.2450.
实施例17:化合物S17的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的2-萘甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到33mg棕色固体S17,收率为65%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.37(8.31)(s,1H),8.00–7.81(m,4H),7.61–7.48(m,2H),6.88–6.78(6.70–6.57)(m,1H),4.20–4.00(3.88–3.62)(m,2H),2.66(s,1H),2.29–2.17(m,2H),2.04–1.85(m,3H),1.78–1.71(m,2H),1.62–1.50(m,2H),1.46–1.21(m,3H),1.04–0.89(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C26H32FNaNO3[(M+Na)+]448.2264,found 448.2265.
实施例18:化合物S18的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的2-呋喃甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到28mg白色固体S18,收率为65%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.50–7.41(m,1H),7.16–7.09(m,1H),6.80–6.73(6.72–6.62)(m,1H),6.54–6.47(m,1H),4.02–3.83(3.74–3.52)(m,2H),2.84(s,1H),2.27–2.16(m,2H),1.97–1.85(m,2H),1.80–1.69(m,5H),1.53–1.47(m,1H),1.43–1.35(m,1H),1.32–1.28(m,1H),1.01–0.89(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C20H28FNaNO4[(M+Na)+]388.1900,found 388.1899.
实施例19:化合物S19的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的5-氯-2-噻吩甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到22mg白色固体S19,收率为44%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.39(7.29)(d,J=3.9Hz,1H),6.91(d,J=3.8Hz,1H),6.67–6.61(6.32–6.22)(m,1H),4.09–3.90(3.76–3.5)(m,2H),2.73(s,1H),2.31–2.05(m,3H),1.97–1.81(m,3H),1.76–1.69(m,2H),1.54–1.48(m,1H),1.44–1.37(m,1H),1.29–1.25(m,2H),1.01–0.89(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C20H27FClNaNO3S[(M+Na)+]438.1282,found 438.1281.
实施例20:化合物S20的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的4-溴-2-吡啶甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到15mg白色固体S20,收率为27%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=8.48(8.39)(d,J=5.2Hz,1H),8.35(8.19)(dd,J=6.2Hz,1.9Hz,1H),8.33–8.26(m,1H),7.62(7.45)(dd,J=5.2Hz,1.8Hz,1H),3.97–3.80(3.78–3.57)(m,2H),2.63(s,1H),2.28–2.10(m,2H),2.03–1.80(m,3H),1.78–1.67(m,2H),1.57–1.35(m,3H),1.32–1.23(m,2H),1.04–0.87(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C21H28BrFNaN2O3[(M+Na)+]477.1165,found 477.1168.
实施例21:化合物S21的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的吡嗪甲酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到15mg淡黄色固体S21,收率为34%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.40(9.39)(s,1H),8.77(d,J=2.4Hz,1H),8.59–8.50(m,1H),8.20–8.08(m,1H),4.02–3.84(3.82–3.60)(m,2H),2.76(s,1H),2.28–2.16(m,2H),2.02–1.82(m,3H),1.76–1.70(m,2H),1.55–1.48(m,1H),1.45–1.37(m,1H),1.34–1.27(m,3H),1.01–0.86(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.forC20H28FNaN3O3[(M+Na)+]400.2012,found 400.2012.
实施例22:化合物S22的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的4-甲基苯磺酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到9mg白色固体S22,收率为18%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),5.37–5.31(4.68–4.58)(m,1H),3.16–2.99(2.99–2.82)(m,2H),2.56(s,1H),2.44(s,3H),2.27–2.02(m,3H),1.94–1.71(m,6H),1.50–1.38(m,3H),1.00–0.83(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C22H32FNaNO4S[(M+Na)+]448.1934,found448.1935.
实施例23:化合物S23的合成
将实施例2中的苯甲酰氯替换为相同当量比下的4-溴苯磺酰氯,其余试剂、操作同S2的合成一样,得到14mg白色固体S23,收率为24%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.78–7.59(m,4H),5.26–5.19(4.82–4.74)(m,1H),4.49–4.31(m,1H),4.16–4.03(m,1H),3.19–3.04(2.99–2.88)(m,2H),2.66(s,1H),2.18–2.08(m,2H),2.06–2.03(m,1H),1.90–1.79(m,5H),1.46–1.40(m,2H),0.96–0.87(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C21H29BrFNaNO4S[(M+Na)+]512.0882,found 512.0889.
实施例24:化合物S24的合成
称取化合物S1(0.1mmol,27mg)加入盛有洁净搅拌子的10ml反应瓶中,加入4mL甲苯溶液,随后加入对甲苯异氰酸酯(0.1mmol,13μL),加热回流8小时。反应结束后,以20mL饱和食盐水及乙酸乙酯(20mL×3)萃取,合并有机相,加入无水硫酸钠干燥,过滤后旋蒸得粗产物,通过制备型硅胶板纯化(DCM:MeOH=30:1),得到14mg白色固体S24,收率为36%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.24–7.18(m,2H),7.10–7.06(m,2H),5.59–5.57(5.38–5.35)(m,1H),3.49–3.23(m,3H),2.29(2.28)(s,3H),2.24–2.05(m,3H),1.91–1.78(m,3H),1.72–1.69(m,2H),1.50–1.21(m,5H),1.02–0.87(m,9H);HRMS(ESI)Calcd.for C23H33FNaN2O3[(M+Na)+]427.2373,found 427.2374.
性能测试
本发明合成的胺氟化莪术醇衍生物具有抗肿瘤活性,运用CCK-8法开展相应的细胞增殖抑制活性分析,具体操作如下:
1.样品配制:用DMSO(Merck)溶解成后,加入PBS(-)配成0.6mM的溶液,然后用含DMSO的PBS(-)稀释至30μM或10μM溶液。
2.肿瘤细胞株
Jurkat、Raji、K562、MDA-MB-231、HCT116、Capan-1、Hela、U251、A549、Huh7。
3.培养液
RPMI 1640+10%FBS+双抗
4.其他材料
全波长多功能酶标仪:Varioskan Flash型号,Thermo scientific生产厂商,进口96孔板等
5.实验方法:本实验采用的是CCK-8法。向96孔板每个孔加入57μL(59μL)浓度为2×105个/mL的细胞悬液,置37℃,5%CO2培养箱内。48小时后,依次向每个孔中加入样品液3μL(1μL),并设三复孔,使得化合物浓度为30μM(10μM)。37℃,5%CO2条件下,温育48小时。然后每个孔加入CCK-8溶液5μL,置培养箱内作用2-4小时。然后用全波长多功能酶标仪测450nm OD值。
其中,a)实验组给药浓度为10μM。
体外非实体瘤细胞抑制活性结果见表2:
表2体外非实体瘤细胞抑制活性
体外实体瘤细胞抑制活性结果见表3;其中,a)实验组给药浓度为30μM。
表3体外实体瘤细胞抑制活性
以上所述仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
2.如权利要求1所述的胺氟化莪术醇衍生化合物,其特征在于,所述芳甲酰基为苯甲酰基、取代苯甲酰基、萘甲酰基、取代萘甲酰基;所述取代苯甲酰基中的取代基选自烷基、卤素、酯基、氰基、烷氧基。
3.如权利要求1所述的胺氟化莪术醇衍生化合物,其特征在于,所述杂芳基甲酰基选自吡啶甲酰基、取代吡啶甲酰基、噻吩甲酰基、取代噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、取代呋喃甲酰基、吡嗪甲酰基、取代吡嗪甲酰基、吡咯甲酰基、取代吡咯甲酰基、喹啉甲酰基、取代喹啉甲酰基、异喹啉甲酰基、取代异喹啉甲酰基、苯并噻唑甲酰基、取代苯并噻唑甲酰基、吲哚甲酰基、取代吲哚甲酰基、苯并咪唑甲酰基、取代咪唑甲酰基、苯并恶唑甲酰基、取代苯并恶唑甲酰基、咪唑甲酰基、取代咪唑甲酰基、恶唑甲酰基、取代恶唑甲酰基、噻唑甲酰基、取代噻唑甲酰基。
4.如权利要求1所述的胺氟化莪术醇衍生化合物,其特征在于,所述芳磺酰基选自苯磺酰基或取代苯磺酰基;所述取代苯磺酰基中的取代基选自烷基、卤素。
5.如权利要求1所述的胺氟化莪术醇衍生化合物,其特征在于,所述芳乙酰基选自苯乙酰基或取代苯基乙酰基。
6.如权利要求1所述的胺氟化莪术醇衍生化合物,其特征在于,所述芳丙烯酰基选自苯丙烯酰基或取代苯丙烯酰基。
7.如权利要求1所述的胺氟化莪术醇衍生化合物,其特征在于,所述烷酰基中的烷基选自C1-C6烷基或氘代烷基;所述氨甲酰基选自N-苯基氨甲酰基或N-取代苯基氨甲酰基。
9.一种如权利要求1-8任一项所述的胺氟化莪术醇衍生化合物的应用,其特征在于,应用于治疗肿瘤相关疾病。
11.如权利要求10所述的胺氟化莪术醇衍生化合物的制备方法,其特征在于,步骤还包括(3):将化合物S1与类酰氯类或磺酰氯类或异氰酸酯类发生亲核加成反应,得到胺氟化莪术醇衍生化合物。
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