CN1704417A - 新化合物莪术醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明主要对莪术醇(即姜黄醇)进行结构修饰，提供具有下列通式(I)、(II)、(III)、(IV)的新化合物和药理上可接受的盐及其制备方法。

Description

新化合物莪术醇衍生物
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症、抗真菌和抗病毒的新化合物—莪术醇(姜黄醇)系列衍生物及其制备方法。
背景技术
莪术为姜科植物蓬莪术、广西莪术或温莪术(温郁金)的根茎。味苦、辛，性温。能行气破血，消积止痛。主治症瘕痞块、淤血经闭、食积胀痛。其挥发性油用于治疗宫颈癌，已经收入1977年中国药典(第463页)。其有效成分为挥发性油，含量为1％-2.5％，油中主要成分为多种倍半萜类：莪术酮、莪术双酮、新郁金二酮、表莪术醇、莪术烯、莪术醇、异莪术醇、原莪术醇、去氢莪术二酮等二十余种化学成分。而莪术醇和莪二酮是治疗癌症主要的有效成分。
莪术醇(Curcumol)，也叫姜黄环氧奥醇、姜黄醇。[CAS]4871-97-0，熔点141-142℃具有以下的结构式：
Figure A20041004433600051
莪术醇75mg/Kg皮下注射对小鼠肉瘤37、宫颈癌、艾氏腹水癌EAC均有较高的抑制率。肿瘤明显减小者，可见瘤组织周围纤维细胞明显增多，内有一层淋巴细胞，吞噬细胞包围肿瘤细胞等免疫反应出现。
莪术醇不但有明显的抗肿瘤作用，而且还有免疫、升白、抗血栓、有抗菌、保肝、防肾衰竭等作用。同时，无明显的毒性，副作用也比较小。
所以，莪术醇是一种十分有用的天然药物，但是也存在着不少的缺陷：
1、水溶性极差，难于制成合适浓度的稳定的药液。
2、瘤体和局部注射时，疼痛较重。推注过快会出现胸闷、面部潮红、呼吸困难等症状。
3、治疗肿瘤的种类有局限性。
4、虽然对早期宫颈癌的治疗总有效率达到70％以上，但是，还存在进一步提高药效的可能。
发明内容
本专利的目的就是在保留莪术醇(姜黄醇)结构的主骨架的前提下，对其基团进行修饰，以便在作为新的抗癌药物和广谱抗菌、抗病毒的有效成分使用时，与姜黄醇相比具有：
(1)更高的稳定性。
(2)更好的溶解性，在脂相和水相中的分配系数更佳。
(3)更好的药效。
(4)比较小的毒副作用。
莪术醇是莪术油中含量比较多的一个组分，对市售的莪术油经过柱子分离后得到纯度比较高(可以达到96％以上)的莪术醇，这种较高纯度的莪术醇用作对其进行结构修饰的反应原料。
一、莪术醇(6C上的羟基)酯化物的制备
莪术醇分子中6C上连有羟基，同时6C又与氧桥的氧原子相连，因此，这羟基比一般的醇羟基具有更大的反应活性，我们发现它很容易发生酯化反应和烷基化反应。
(1)将莪术醇(或其衍生物)溶解于适当的有机溶剂(如异丙醚、氯仿、二氯甲烷等)中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时，过滤除去硫酸镁，再加入少量三乙胺后，在室温下或40℃以下滴加酰氯类(即RCOCl，R如前所定义)，保温反应3-24小时。倾入碎冰中，用冷水洗涤氯仿溶液直到中性，水相弃之。有机相用无水硫酸钠干燥，真空脱除氯仿，产物经过硅胶柱分离后得到母体上的羟基被酯化了的系列衍生物。即通式(I)、(II)、(III)、(IV)中的R1为RCO-，R如前所定义。
(2)将莪术醇(或其衍生物)溶解于适当的有机溶剂(如异丙醚、氯仿、二氯甲烷等)中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时，过滤除去硫酸镁，加入适量的DMAP与DPC，再加入1.2倍摩尔的R1COOH在70℃反应100小时，然后将反应物倾入冰水中，用乙醚或乙酸乙酯等溶剂多提取此倾析物中的目标产物，弃水相，合并有机相，并无硫酸钠干燥后除去有机溶剂，得到的粗品用硅胶柱分离，得到纯度较高的莪术醇酯。即得到通式(I)、(II)、(III)、(Ⅳ)中的R1为RCO-莪术醇酯系列化合物(其中R如前所定义)。
(3)莪术醇与酸酐反应可以得到相应的莪术醇酯化物。
以上是将莪术醇与有机酸的酰氯化合物或羧酸反应得到相应的莪术醇酯化合物。也可以用莪术醇其它的衍生物如式(I)、(II)、(III)、(IV)中，只要存在羟基都能够利用上述的制备方法来得到相应的酯化物。
二、莪术醇(6C上的羟基)烷基化物的制备
将莪术醇(或其衍生物)溶解于适当的有机溶剂(如异丙醚、氯仿、丙酮、二氯甲烷等)中，加入0.65倍摩尔的硫酸二甲基，滴加1.3倍摩尔的氢氧化钠，常温下反应12小时以上，一般为48小时，然后水析，用有机溶剂提取，弃水相，有机相水洗到中性，用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，经过柱子分离，得到通式(I)、(II)、(III)、(IV)中的R1为CH3的衍生物。相似的，莪术醇与硫酸二乙脂反应可以得到通式(I)、(II)、(III)、(IV)中的R1为CH3CH2的衍生物。
同样地，将莪术醇与烷基碘(RI)用上述相似的方法可以制备得到通式(I)、(II)、(III)、(IV)中的R1为R的衍生物。
相似地，以莪术醇的衍生物如式(I)、(II)、(III)、(IV)中，只要存在羟基都能够利用上述的制备方法来得到相应的烷基化合物。即通式(I)、(II)、(III)、(IV)中的R1为R的衍生物。
在莪术醇中8C与12C之间存在着双键，它和其它的烯烃化合物一样具有加成和被氧化的性质。它极易与卤素、卤化氢起加成反应，也能与氢、氢化锂铝等加成，同时也能够被烷基环氧化合物所加成。
三、莪术醇与卤素加成物的制备
将莪术醇溶解于适当的有机溶剂(如甲醇等)中，加入少量的无水硫酸镁干燥后过滤除去硫酸镁，保持反应物料在低温和较好的搅拌下缓慢地向莪术醇的甲醇溶液中导入干燥的卤素(以液溴为佳，氯气也可)，加入卤素的摩尔数为莪术醇摩尔数1-1.2倍。加完卤素后继续搅拌反应5-30分钟，直到溶液基本退色，真空除去甲醇后，得到粗的莪术醇卤化物，将此粗品经过硅胶柱的分离得到比较纯的目标产物，即得到通式(I)中R2、R3都为卤原子：Cl、Br的莪术醇的双卤化物(即每个双键被两个卤原子所加成)。此时，8C与12C之间代表共价键的虚线键不再存在，8C与12C之间以单键相连。
相似地，以莪术醇的衍生物，如通式(I)、(IV)中，只要存在着双键，就都能够利用上述的方法来制备得到相应莪术醇衍生物的卤化物。即通式(I)、(IV)中R2、R3都为卤原子的衍生物。
将双卤化物的一种(经过硅胶柱提纯的或未提纯的)溶解于无水甲醇中，加入少量的无水硫酸镁搅拌干燥过滤除去硫酸镁后，加入干燥过的与莪术醇等摩尔的氢氧化钠甲醇溶液。在室温下放置反应12小时以上，将深色的反应物倾入水中，用乙醚分多次提取，用水洗涤乙醚，无水硫酸钠干燥后，真空除去溶剂，得到颜色较深的粘稠物，经过硅胶柱分离，可以得到：8与12位碳碳原子间脱除了一个卤化氢分子而形成了双键的莪术醇衍生物。此时，R3就不存在了，而R2为卤原子(如Cl、Br等)。此时，8C与12C之间恢复了原有的双键。得到了莪术醇的单卤代衍生物。
相似地，莪术醇的衍生物如通式(I)、(IV)中R1为R时，R2、R3都为卤原子的衍生物都可以发生上述反应，得到8与12位碳碳原子间恢复了双键的莪术醇的衍生物。
四、莪术醇与氢卤酸加成物的制备
将莪术醇溶解于适当的有机溶剂(如甲醇等)中，加入少量的无水硫酸镁搅干燥后过滤除去硫酸镁，保持反应物料在低温和较好的搅拌下缓慢地向莪术醇的甲醇溶液中导入干燥的氢卤酸(以氢溴酸为佳，氯化氢也可)，加入氢卤酸的摩尔数为莪术醇的1-1.2倍，加完后继续搅拌反应物一定的时间，得到粗的莪术醇的卤化物，将此粗品经过硅胶柱的分离得到比较纯的目标产物，即得到通式(I)中R3为卤原子：Cl、Br的莪术醇单卤化物。此时，8C与12C之间以单键相连。
相似地，莪术醇的衍生物如通式(I)、(IV)中R1为R、RCO时，都可以发生上述反应，得到相应的莪术醇的衍生物。
将上述制备得到的溴化物或氯化物溶解在无水甲醇中，加入氟化物(例如NH4F、NaF)室温下反应，就可以得到相应的莪术醇的氟取代物。
五、莪术醇的加氢物的制备
将莪术醇溶解于适当的有机溶剂(如甲醇等)中，加入少量的无水硫酸镁搅拌干燥后过滤除去硫酸镁，加入少量的加氢催化剂(钯碳等)，在室温常压强烈搅拌下通入氢气。就可以得到莪术醇8-12位碳碳双键被氢加成了的化合物，即分别得到通式(I)中R2、R3都为H的莪术醇衍生物。此时，8C与12C之间以单键相连。也可以用氢化铝锂来还原。
六、莪术醇卤化物中卤原子置换产物的制备
将上述制备得到的莪术醇卤化物(单卤化物或双卤化物)中的一种(主要为溴化物)溶解于乙腈中，加入少量的无水硫酸镁搅拌干燥后过滤除去硫酸镁，加入干燥过的RNH2(R为如上所定义)乙腈溶液，在室温下放置3小时以上，室温真空除去溶剂。此化合物经过硅胶柱分离得到相应的莪术醇胺类化合物，即分别得到通式(I)中R3为RNH的系列衍生物(其中R的限定如上所定义，或为如上所定义的杂原子环基团)。以单卤化物为原料时，R2为氢，以双卤化物为原料时，我们得到了R2为卤原子或相应的胺、R3为胺，以及为卤原子，R2为相应的胺三种不同的化合物。此化合物有较好的水溶性，极易溶解于酸性水溶液，在微酸性或中性的水溶液中稳定性极佳。它完全克服了在制剂应用中莪术醇水溶性极差的问题。
将上述制备得到的莪术醇卤化物中的一种(主要为溴化物)溶解于甲醇水溶液(50％-95％的)中，分批加入适量的30％左右的氢氧化钠溶液，在室温下反应24小时以上，调节溶液的PH到中性，加入等量的水，用乙醚多次提取，合并乙醚后，真空除去溶剂，经过硅胶柱的分离，得到莪术醇的羟基系列衍生物，即得到通式(I)中以单卤化物为原料得到R3为OH、R2为氢的衍生物；以双卤化物为原料时，得到了R3、R2为OH的化合物。
将上述制备得到的莪术醇的卤化物(主要为溴化物)溶解于甲醇水溶液(50％-95％的)中，向此溶液中滴加适量的硝酸银溶液，就可以制备得到莪术醇的硝酸酯衍生物，即分别得到通式(I)卤原子被NO3置换了的系列衍生物。
相似地，以莪术醇的衍生物如通式(I)、(IV)中R1为R时，R2、R3都为卤原子的衍生物都可以发生上述反应，得到相应的莪术醇硝酸酯衍生物。
七、莪术醇中双键被氧化的衍生物的制备
将莪术醇溶解乙腈中，用等摩尔的高锰酸钾的水溶液，在常温下放置一段时间后，我们发现：溶液的紫红色比较快地褪去了，经过常温真空除去乙腈，用1∶1的乙酸乙酯一水提取，经过硅胶柱分离，经分析得到的是莪术醇中的双键被氧化了的衍生物。即得到通式(II)中R5、R6都为HO的莪术醇衍生物，此类化合物在水中溶解度较大。
将莪术醇溶解乙腈中，加入过量的高锰酸钾的水溶液，在常温下放置一段时间后，真空除去有机溶剂后，用乙酸乙酯提取，并用水洗涤多次后，有机相用无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离得到莪术醇酮衍生物。即通式(III)中Z为O的化合物。而此化合物经过用氢化锂铝还原很容易得到通式(III)中Z为OH的化合物。而这还原后的产物，经过酯化(或烷基化)反应(采用方法一莪术醇6C上的羟基酯化、方法二的烷基化反应)即可以得到通式(III)中Z为OR1的化合物(其中R1的限定如上所定义)。
八、莪术醇环氧衍生物的制备
将莪术醇溶解于适当的有机溶剂(氯仿、二氯甲烷等)中，在室温下加入间氯过氧苯甲酸反应，然后用5％的氢氧化钠溶液洗涤几次，用无水硫酸钠干燥，真空脱除有机溶剂。再经过硅胶柱分离，得到通式(III)中Z为
Figure A20041004433600101
的化合物。此化合物在微酸性溶液中打开氧环，从而得到通式(II)中R5为OH、R6为H的化合物。而开环后的化合物，经过酯化(或烷基化)反应(采用方法一莪术醇6C上的羟基酯化、方法二的烷基化反应)即可以得到通式(II)中R6为H，R5为OR1的化合物(其中R1的限定如上所定义)。
九、莪术醇与环氧化合物的衍生物的制备
经过反应，我们发现莪术醇上的羟基能够象苯酚一样与环氧化合物在微酸性催化下反应从而得到醚醇化合物。而这里可以采用的环氧主要是三员环氧 即得到通式(IV)的化合物。
莪术醇先经过与环氧化合物反应，再经过上述一、二、三、四、五、六种反应得到通式(IV)的系列衍生物。
具体实施方式
以不同的莪术醇衍生物为反应原料时，反应的原料比例应根据具体情况来调整。
以下的实施例仅仅为了进一步说明本发明，而不是限制本发明。
实施例一  莪术醇(6C上的羟基)乙酸酯的制备
(1)2.4克(0.01摩尔)莪术醇溶解于50毫升氯仿中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时，过滤除去硫酸镁，再加入少量三乙胺后，在室温下滴加乙酰氯1.06克(98％，0.11摩尔)放置反应24小时。然后倾入碎冰中，用冷水洗涤氯仿溶液直到中性，水相弃之。有机相用无水硫酸钠干燥，真空脱除氯仿。得到淡黄色的产物
以95∶5的60-90℃石油谜∶乙酸乙酯以及200-300目的硅胶柱子分离后得到母体上的羟基被酯化的乙酸酯莪术醇。即通式(I)、中的R1为CH3COO的衍生物1.55克淡色的油状物。收率：58％，HPLC：98.5％。
采用美国ThermoFinnigam公司FlashEA1112型元素分析仪分析发现：C 73.554％，H9.308％；
分子式(C17H26O3)计算：C 73.344％，H 9.414％。
Finnigan MAT8430质谱仪分析得出产物的分子量为278。
采用BrukerACF-300型核磁共振仪，以CDCl3为溶剂检测，图谱显示有17个碳信号，26个质子信号。
这说明得到的产物就是我们的目标物，即莪术醇的乙酸酯。
(2)将2.4克(0.01摩尔)莪术醇溶解于50毫升氯仿中，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时，过滤除去硫酸镁，加入适量的DMAP与DPC，再加入1.2倍摩尔的CH3COOH在70℃反应100小时，然后将反应物倾入冰水中，用乙醚或乙酸乙酯等溶剂多提取此倾析物中的目标产物，弃水相，合并有机相，并无硫酸钠干燥后除去有机溶剂，得到的粗品用硅胶柱分离，得到纯度较高莪术醇乙酸酯淡黄色油状物2.15克。收率82.1％。HPLC：98.8％。
相似地，以莪术醇的衍生物为原料(完成了至少一步其它任何反应得到的衍生物为原料)，采用实施例一的方法可以制备得到相应的莪术醇系列衍生物。或者以R1COCl、R1COOH、(RCO)2O为酰化剂可以得到如式(I)、(II)、(III)、(IV)的系列衍生物。
实施例二  莪术醇(6C上的羟基)烷基化物的制备
在一个带有搅拌、0-50℃温度计和25毫升恒压滴液漏斗的100毫升三口烧瓶中，加入莪术醇2.45克(0.01摩尔，96％)，异丙醚60毫升，二氯甲烷5毫升，搅拌完全溶解后，加入少量的无水硫酸镁搅拌3小时，过滤除去硫酸镁。取1.55克硫酸二甲酯(0.012摩尔)溶解于加有10毫升干燥过的异丙醚的恒压滴液漏斗中，开启搅拌，控制溶液温度在35℃时缓慢地滴加硫酸二甲酯溶液。滴加完成后，继续搅拌反应2小时以上。然后将反应物倾入60克、水中，用乙醚70毫升分三次提取(30、30、10毫升)，合并乙醚溶液。用水洗涤乙醚，直至中性，再用无水硫酸钠干燥乙醚溶液，过滤除去硫酸钠，室温真空脱除乙醚得到深褐色的固体，用1∶50-100倍200-300目的硅胶，以石油醚∶乙酸乙酯＝95∶5为洗脱液，得到含量：98.2％(HPLC)的6C上的羟基被甲氧基化了的莪术醇衍生物(即通式I中R1为CH3-的衍生物)1.9克(收率：76％)，MP：71-73℃。
元素分析发现：        C 76.935％，H 10.296％。
分子式(C16H26O2)计算：C 76.752％，H 10.467％。
以CDCl3为溶剂，磁共振仪检测，图谱显示有16个碳信号，26个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为250。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物，即6C转化为甲氧基的莪术醇衍生物。相似地，以莪术醇至少完成了一步其它任何反应得到的衍生物为原料与各种如前所定义的硫酸二酯或烷基碘采用上述方法发生烷氧基化反应，可以制备得到相应的母体上羟基转化为烷氧基的系列衍生物。即通式(I)、(II)、(III)、(IV)中的R1为R的系列衍生物。
实施例三  莪术醇与卤素加成物的制备
(1)、将莪术醇2.45克(0.01摩尔，96％)溶解于45毫升甲醇中，加入少量的无水硫酸镁干燥后，过滤除去硫酸镁。保持反应物料在5-10℃和较好的搅拌下缓慢地向莪术醇的甲醇溶液中滴加干燥的液溴0.61毫升(3.15克/毫升，0.012摩尔)。加完溴素后继续搅拌反应5-30分钟，直到溶液基本退色，真空除去甲醇后，得到粗的莪术醇溴化物，将此淡黄色的粗品经过硅胶柱的分离得到比较纯的目标产物，接近无色的很稠的油状物2.81克。收率71％，HPLC：99.2％。即得到通式(I)中R2、R3都为溴原子的莪术醇的双卤化物(即每个双键被两个卤原子所加成)。此时，8C与12C之间代表共价键的虚线键不再存在，8C与12C之间以单键相连。
元素分析发现：           C 45.630％，H 6.028％，Br 40.549％。
分子式(C15H24O2Br2)计算：C 45.477％，H 6.107％，Br 40.339％。
以CDCl3为溶剂，磁共振仪检测，图谱显示有15个碳信号，24个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为396。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物。
相似地，以莪术醇的衍生物如式(I)、(IV)中，只要8C与12C之间存在着双键，都能够利用上述方法，以溴或氯为卤化剂来制备得到相应的卤化物。即通式(I)、(IV)中R2、R3都为卤原子的衍生物。
(2)、将上述双溴化物2克(0.005摩尔)溶解于40毫升无水甲醇中，加入少量的无水硫酸镁搅拌干燥过滤除去硫酸镁后，加入干燥过的含氢氧化钠0.21克(95％，0.005摩尔)的甲醇溶液。在室温下放置反应12小时以上，然后将深色的反应物到入水中，用乙醚分多次提取，用水洗涤乙醚，直到洗液PH值为7左右，无水硫酸钠干燥乙醚后，真空除去溶剂，得到颜色较深的粘稠物，经过硅胶柱分离，可以得到8与12位碳碳原子间脱除了一个溴化氢而形成了双键的莪术醇衍生物。此时，带括号的R3就不存在了，而R2为溴原子。此时，8C与12C之间恢复了原有的双键。得到了莪术醇的单溴代衍生物0.83克，收率53％，HPLC：98.2％，淡黄色油状物。
元素分析发现：          C 57.214％，H 7.650％，Br 25.443％。
分子式(C15H24O2Br)计算：C 56.967％，H 7.649％，Br 25.265％。
以CDCl3为溶剂，磁共振仪检测，图谱显示有15个碳信号，24个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为316。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物。
相似地，莪术醇的衍生物如通式(I)、(IV)中R1为R、RCO时，R2、R3都为卤原子的衍生物都可以发生上述反应，得到8与12位碳碳原子间恢复了双键的莪术醇的单卤代衍生物。
实施例四  莪术醇与氢卤酸加成物的制备
将莪术醇2.45克(0.01摩尔，96％)溶解于45毫升甲醇中，加入少量的无水硫酸镁搅干燥后，过滤除去硫酸镁，保持反应物料在5-10℃和较好的搅拌下缓慢地向莪术醇的甲醇溶液中导入干燥的过量的溴化氢(加入溴化氢的摩尔数为莪术醇的1.2倍左右)，加完后继续搅拌反应物一定1小时左右，得到粗的莪术醇深褐色的一溴化物，将此粗品经过硅胶柱的分离得到比较纯的目标产物莪术醇单溴化物，即得到通式(I)中R3为溴原子的莪术醇单卤化物。此时，8C与12C之间以单键相连。
元素分析发现：          C 57.965％，H 7.582％，Br 25.512％。
分子式(C15H25O2Br)计算：C 56.786％，H 7.943％，Br 25.185％。
以CDCl3为溶剂，磁共振仪检测，图谱显示有15个碳信号，25个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为317。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物。
相似地，莪术醇的衍生物如通式(I)、(IV)中R1为R时，都可以发生上述反应，得到相应的莪术醇的衍生物。
将上述制备得到的溴化物或氯化物溶解在无水甲醇中，加入氟化物(例如NH4F、NaF)室温下反应，就可以得到相应的莪术醇的氟取代物。
实施例五、莪术醇加氢物的制备
(1)、将莪术醇2.45克(0.01摩尔，96％)溶解于45毫升甲醇中，加入少量的无水硫酸镁搅拌干燥后过滤除去硫酸镁，加入少量的加氢催化剂(钯碳等)，在室温常压强烈搅拌下通入氢气。通氢反应维持24小时以上，结束加氢反应后，过滤回收钯碳。将滤液室温下真空除去溶剂甲醇，得到淡黄色的油状物，经过硅胶柱分离，即可以得到莪术醇8-12位碳碳双键被氢加成了的接近无色粉末化合物(莪术醇的二氢化合物)，1.9克，HPLC：98.1％，熔点：75-77℃，即得到通式(I)中R2、R3都为H的莪术醇衍生物。此时，8C与12C之间以单键相连。
元素分析发现：C 75.832％，H 10.856％。
分子式(C15H26O2)计算：C 75.581％，H 10.994％。
以CDCl3为溶剂，磁共振仪检测，图谱显示有15个碳信号，26个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为238。这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物。
以莪术醇的衍生物如式(I)、(IV)中存在着双键，都能够利用上述方法，在钯碳等催化剂存在下来加氢制备得到相应二氢化合物，即通式(I)、(IV)中R2、R3都为氢原子的衍生物。
(2)、莪术醇1克(96％，0.004摩尔)溶解于50毫升的无水乙醚中，在常温下，向反应液中滴加氢化铝锂(约0.005摩尔)，加完后继续搅拌3小时，真空除去乙醚，得到淡黄色的粉末，柱子分离，得到白色粉末0.58克，收率61％，HPLC：98％、熔点：78-80℃。即得到通式(I)中R2、R3都为H的莪术醇衍生物。此时，8C与12C之间以单键相连。
元素分析发现：        C 75.832％，H 10.856％。
分子式(C15H26O2)计算：C 75.581％，H 10.994％。
以CDCl3为溶剂，磁共振仪检测，图谱显示有15个碳信号，26个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为238。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物。
以莪术醇的衍生物如式(I)、(IV)中，只要8C与12C之间存在着双键，都能够利用上述方法，采用氢化铝锂还原得到相应二氢化合物，即通式(I)、(IV)中R2、R3都为氢原子的衍生物。
实施例六  莪术醇卤化物中卤原子置换产物的制备
(1)、将实施例五制备得到的莪术醇双溴化物化物4.0克(99.2％，0.01摩尔)溶解于40毫升乙腈中，加入少量的无水硫酸镁搅拌干燥三小时后，过滤除去硫酸镁，加入干燥过的正丁胺0.85克(98％，0.011摩尔)在室温下放置24小时以上，室温真空除去溶剂。将此浅黄色的混合物用50毫升水和60毫升乙醚溶解置于梨形分液漏斗中，用氨水等碱液调节溶液的PH值大于9，充分摇动，水层再用10毫升乙醚提一次。合并乙醚，用水洗(20毫升*4)，加水40毫升，用盐酸调节溶液的PH值小于7，充分摇动，最佳为3，弃乙醚。酸性的水溶液用20毫升的乙醚分两次洗涤，弃乙醚。新的乙醚60毫升与水相混合，调节PH值大于9，充分摇动，水层再用10毫升乙醚提一次。乙醚合并后用水洗(20毫升*4)，然后用无水硫酸钠干燥，常温下真空除去乙醚，得到淡色的晶体3.2克。经过硅胶柱分离得到相应的莪术醇正丁胺化合物，或者用丙酮重结晶得到无色颗粒晶体2.8克。收率71％，HPLC：98.8％。熔点：99--101℃。即分别得到通式(I)中R3为CH3CH2CH2CH2NH的系列衍生物(其中R的限定如上所定义，或为如上所定义的杂原子环基团)。
元素分析发现：           C 58.998％，H 8.763％，N 3.568％，Br 20.680％。
分子式(C19H34O2BrN)计算：C 58.757％，H 8.824％，N 3.606％，Br 20.573％。
以CDCl3为溶剂，磁共振仪检测，图谱显示有19个碳信号，34个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为388。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物。
相似地，采用上述方法，用乙胺与莪术醇的双卤化物反应，得到米色的粉末晶体，熔点：92--94℃。收率：76％。
相似地，用其它的胺类RNH2与通式(I)、(IV)的莪术醇衍生物的卤化物反应，同样可以得到相应的系列衍生物。双卤化物如果用过量的胺可以得到相应的双胺化合物。
(2)将实施例五制备得到的莪术醇双溴化物2.0克(99.2％，0.005摩尔)溶解于40毫升的甲醇水溶液(甲醇∶水＝90∶10)中。在室温下，10小时内滴加30％的氢氧化钠溶液1.5克，再放置反应24小时以上，调节溶液的PH到中性，加入40毫升水，用50毫升乙醚多次提取，合并乙醚用水洗涤多次。然后用少量的无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到深褐色的粘稠的油状物1.4克，经过硅胶柱的分离，得到莪术醇的二羟基衍生物，浅色晶体0.87克，收率：65％，熔点：163-165℃，HPLC：98.3％。即得到通式(I)中R3、R2为OH的化合物(莪术醇双羟基化合物)。
元素分析发现：         C 66.873％，H 9.458％。
分子式(C15H26O4))计算：C 66.636％，H 9.693％。
以CDCl3为溶剂，磁共振仪检测，图谱显示有15个碳信号，26个质子信号。质谱仪分析得出产物的分子量为270。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物。
相似地，以莪术醇的衍生物如通式(I)、(IV)中R1为R时，R3、R2至少有一个是卤原子时采用上述方法反应。以单卤化物为原料时，就可以得到相应的通式(I)、(IV)中，R2为氢，R3为OH的系列衍生物；以双卤化物为原料时，得到了R3、R2为OH的的系列衍生物。
(3)将实施例五制备得到的莪术醇双溴化物2.0克(99.2％，0.005摩尔)溶解于60毫升甲醇中，向此溶液中滴加含有1.8克(99％，约0.1摩尔)硝酸银10毫升的水溶液，常温下放置过夜，就有大量的类白色絮状沉淀析出，加60毫升水和乙醚，分两次提取，水相回收溴化银，乙醚相用40毫升分两次洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，就可以得到莪术醇的双硝酸酯衍生物，即分别得到通式(I)R3、R2被NO3置换了的系列衍生物。
相似地，以莪术醇的衍生物如通式(I)、(Ⅳ)中R1为R，RCO时，R2、R3都为卤原子的衍生物都可以发生上述反应，得到相应的莪术醇硝酸酯衍生物。实施例七莪术醇中双键被氧化的衍生物的制备
(1)、将莪术醇2.45克(0.01摩尔，96％)溶解于40毫升乙腈中，用等溶解了1.6克高锰酸钾(98％，0.01摩尔0的水溶液，在常温下放置，直到溶液的紫红色完全褪去，然后真空用除去乙腈，用1∶1的乙酸乙酯一水100毫升提取，弃水相，乙酸乙酯用水洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得到深色的固体，经过硅胶柱分离得到白色晶体2.1克，收率，77.7％，熔点：163-165℃，HPLC：98.8％。即得到通式(II)中R3、R2为OH的化合物(莪术醇双羟基化合物)，此类化合物在水中溶解度较大。
元素分析发现：        C 66.873％，H 9.458％。
分子式(C15H26O4)计算：C 66.636％，H 9.693％。
以CDCl3为溶剂，磁共振仪检测，图谱显示有15个碳信号，26个质子信号。质谱仪分析得出产物的分子量为270。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物。
得到的莪术醇双羟基衍生物经过烷基化、或酯化得到通式(II)中R5、R6都为R1O的莪术醇衍生物，R1的限定如上所定义。
(2)、将莪术醇2.45克(0.01摩尔，96％)溶解40毫升乙腈中，加入溶有4克的高锰酸钾的水溶液，在常温下放置2小时后，真空除去有机溶剂后，用100毫升的50％的乙酸乙酯和水提取，乙酸乙酯用水洗涤多次后，用无水硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到深色的固体，硅胶柱分离得到白色的莪术醇酮衍生物1.45克，收率：61％，HPLC：98％，熔点：138-140℃。即通式(III)中Z为O的化合物。
元素分析发现：        C 70.865％，H 9.102％。
分子式(C14H22O3)计算：C 70.560％，H 9.305％。
以CDCl3为溶剂，磁共振仪检测，图谱显示有14个碳信号，22个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为238。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物。
而此化合物经过用氢化锂铝还原很容易得到通式(III)中Z为OH的化合物。而这还原后的产物，经过酯化(或烷基化)反应(采用方法一莪术醇6C上的羟基酯化、方法二的烷基化反应)即可以得到通式(III)中Z为OR1的化合物(其中R1的限定如上所定义)。
实施例  八莪术醇环氧衍生物的制备
将莪术醇1克(96％，0.004摩尔)溶解于100毫升氯仿中，在室温下加入间氯过氧苯甲酸2克(98％，0.011摩尔)，15-20℃反应8小时，然后用5％的氢氧化钠溶液洗涤几次，再用水洗涤到中性，用无水硫酸钠干燥，真空脱除溶剂。再经过硅胶柱分离，得到通式(III)中Z为 的化合物。得到白色粉末1.0克，收率：50％，HPLC：98.5％。熔点：130-132℃。
元素分析发现：        C 70.865％，H 9.102％。
分子式(C15H24O3)计算：C 71.035％，H 9.046％。
以CDCl3为溶剂，磁共振仪检测，图谱显示有15个碳信号，24个质子信号。质谱仪分析得出产物的分子量为252。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物。
此化合物在微酸性溶液中打开氧环，从而得到通式(II)中R5为OH、R6为H的化合物。而开环后的化合物，经过酯化(或烷基化)反应(采用方法一莪术醇6C上的羟基酯化、方法二的烷基化反应)即可以得到通式(II)中R6为H，R5为OR1的化合物(其中R1的限定如上所定义)。
实施例九  莪术醇与环氧化合物的衍生物的制备
将莪术醇2.45克(0.01摩尔，96％)溶解40毫升异丙醚中，加入高压反应釜中，用氮气反复置换釜中空间，开启搅拌导入少量的氯化氢气体，并加热到70℃左右，停热，缓缓地向釜内导入环氧乙烷0.51克(0.011摩尔)，保温搅拌反应1小时。冷却降温到30℃以下，真空除去溶剂得到棕色的固体产物，经过硅胶柱分离，得到白色的晶体2.0克，收率73％，HPLC：98.0％，熔点：143-145℃。即得到通式(IV)中其中R为H，R1、R2、R3的限定如上所定义系列衍生物。
元素分析发现：        C 72.956％，H 9.899％。
分子式(C17H28O3)计算：C 72.817％，H 10.065％。
以CDCl3为溶剂，磁共振仪检测，图谱显示有17个碳信号，28个质子信号。
质谱仪分析得出产物的分子量为280。
这说明得到的反应产物就是我们需要的目标物。
实施例十  莪术醇硫酸酯的制备
将1克莪术醇溶解于30毫升的DMF中，再取2毫升氯化亚砜溶解于10毫升DMF中。将氯化亚砜滴加到莪术醇溶液中，控制反应液温度在25-30℃，保持反应3小时。然后将反应物倾入100毫升冷水中，再于50℃水解2小时，用60毫升乙醚提取，得到油状的莪术醇硫酸酯，再经过硅胶柱分离得到0.87克产物，HPLC：98.5％。将其溶解于5毫升丙酮，用1N的氢氧化钠溶液调节使PH为8。蒸干，残余物用1∶1的乙酸乙酯丙酮处理。得到棕黄色粉末。

Claims (6)

1、莪术醇(姜黄醇)的系列衍生物，即具有通式I的化合物及其药理上可接受的盐：
Figure A2004100443360002C1
其中R1为H、R、RCO、HO3S。
R为1-10个碳的饱和的或不饱和的直链烃基、或为3-10个碳的饱和的或不饱和的带支链的烃基，或为饱和的或不饱和的环烃基或芳烃基，以及可以带有杂原子的取代基，如硝基、磺酸基、卤原子等。例如：
直链饱和的烷烃CH3-、CH3(CH2)N-，其中N为1-9，
直链不饱和的烷烃有CH2＝CHCH2CH2-、CH2＝CHCH＝CHCH2-等至少含有一个双键的烯烃；
带有支链的饱和的、不饱和的烃类或醚等有(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH2＝CHCH(CH3)CH2-、CH3CH2YCH2CH2-等。其中Y＝S，O，NH。
环状的烃类有饱和的不饱和的至少一个三员以上的环
Figure A2004100443360002C3
等，其中P＝S，O，N；Z＝H、1-6个碳的饱和的或不饱和的直链烃基、3-10个碳的饱和的或不饱和的带支链的烃基等。ArCH2CH2-、CH3ArCH2CH2-、Ar为苯基或带有F、Cl、Br、I等取代基的苯基。
R2为：F、Cl、Br、H，或为OH、HSO3、NO3、RNH，其中R的限定如上所定义，或为杂原子环基团，如
Figure A2004100443360002C4
等。
R3为：F、Cl、Br、I、H，或为OH、HSO3、NO3、RNH，其中R的限定如上所定义，或为杂原子环基团，如 等。
R2、R3同时为相同的取代基，也可以R2为H，R3为为上述所限定的取代基。
C8与C12存在双键时，R3不再存在，R2的限定如上所定义。
R3与C8、C12之间的双键不能同时存在。
2、莪术醇(姜黄醇)的系列衍生物，即具有通式II的化合物及其药理上可接受的盐：
其中R1的限定如上所定义；
R5、R6为HO、R1O。
3、莪术醇(姜黄醇)的系列衍生物，即具有通式III的化合物及其药理上可接受的盐：
Figure A2004100443360003C3
其中R1的限定如上所定义。
Z为O，
Figure A2004100443360003C4
为
Figure A2004100443360003C5
-OH、-OR1。
4、莪术醇(姜黄醇)的系列衍生物，即具有通式IV的化合物及其药理上可接受的盐：
其中R、R1、R2、R3的限定如上所定义。
5、根据权利1至4中通式(I)、(II)、(III)、(IV)所限定的化合物(或药理上可接受的盐)，选用其中至少一种，采用通常的方法制成内服的片剂、胶囊、口服液等或注射用的液剂、粉剂等或外用的膏剂、药液。用于治疗癌症、抗菌和抗病毒药物。
6、根据权利1至4中通式(I)、(II)、(III)、(IV)所限定的化合物(或药理上可接受的盐)，选用其中至少一种，应用于其它制药，如肠、胃、肾、肝等类物药。
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