CN108569975B - 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：式3化合物与氢氧化钠水溶液发生水解反应，在反应完毕后，反应液直接抽滤，收集滤液，向滤液中加入氯化钠或碳酸氢钠；加入氯化钠或碳酸氢钠后析出的固体经饱和食盐水和丙酮洗涤后，使用混合溶剂进行重结晶，所述混合溶剂为水/丙酮、水/乙二醇二甲醚、或水/乙二醇；重结晶所得固体用丙酮洗涤，得到溴芬酸钠倍半水合物即式4化合物。本发明的制备方法操作简单，工艺稳定，制备得到的溴芬酸钠倍半水合物产品为黄色固体，纯度极高。
Description
技术领域
本发明属于药学领域，具体涉及一种溴芬酸钠倍半水合物即2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠倍半水合物的制备方法。
背景技术
溴芬酸钠滴眼液为2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物之一，是由美国Wyeth-Ayerst公司与日本Senju公司共同研发的一类新型的非甾体抗炎药(NSAIDS)，具有强力消炎、镇痛作用，适用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗。其作用机制在于抑制创伤发生时产生的环氧合酶，阻止具有强力致炎作用的前列腺素的生物合成及释放，从而阻止对眼部的刺激与损害。与同类药物相比，溴芬酸钠滴眼液的消炎镇痛作用强度是其他NSAIDS的10倍，是最有效的环氧合酶抑制剂。临床研究表明，溴芬酸钠滴眼液具有良好的耐受性，对眼内压无影响，能够有效降低眼部副作用的发生几率，其给药方式也更简单便捷，患者接受度高，具有广阔的市场前景。
溴芬酸钠的常规合成方式是以吲哚啉为原料，经过酰化、氧化、氯代、酸水解、碱水解后得到目标化合物。溴芬酸钠的制备过程需要使用关键中间体即式1化合物(结构式如下)，经氯代、酸水解、碱水解后，可稳定制备溴芬酸钠倍半水合物原料药，工艺简单稳定，质量可控，所得原料药纯度极高，适合工业化生产。
发明内容
本发明开发了一种工艺过程操作简单、产品质量稳定可控、适于工业化生产的溴芬酸钠倍半水合物制备方法，制备所得原料药纯度极高。
本发明的目的是提供一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法。
在本发明的实施方案中，提供了一种溴芬酸钠即2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠的倍半水合物，即式4化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
式3化合物与氢氧化钠水溶液发生水解反应，在反应完毕后，反应液直接抽滤，收集滤液，向滤液中加入氯化钠或碳酸氢钠；加入氯化钠或碳酸氢钠后析出的固体经饱和食盐水和丙酮洗涤后，使用混合溶剂进行重结晶，所述混合溶剂为水/丙酮、水/乙二醇二甲醚、或水/乙二醇；重结晶所得固体用丙酮洗涤，得到溴芬酸钠倍半水合物即式4化合物；
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中，式3化合物与氯化钠或碳酸氢钠的摩尔比为1：1至1：5，优选地式3化合物与氯化钠或碳酸氢钠的摩尔比为1：2。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中，所述混合溶剂为水/丙酮，水与丙酮的体积比为1：1至1：20，优选地水与丙酮的体积比为1：10。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中，所述水解反应的反应温度为20℃至100℃，优选地，反应温度为100℃；式3化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1至1：15，优选地，式3化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：10；反应时间为0.5h至24h，优选地为1h。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式1化合物与氯代试剂发生氯代反应，得到式2化合物
(2)式化合物2经磷酸水解，得到式3化合物
(3)式3化合物与氢氧化钠水溶液发生水解反应，在反应完毕后，反应液直接抽滤，收集滤液，向滤液中加入氯化钠或碳酸氢钠；加入氯化钠或碳酸氢钠后析出的固体经饱和食盐水和丙酮洗涤后，使用混合溶剂进行重结晶，所述混合溶剂为水/丙酮、水/乙二醇二甲醚、或水/乙二醇；重结晶所得固体用丙酮洗涤，得到溴芬酸钠倍半水合物即式4化合物；
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中步骤(1)为：式1化合物在加热条件下与氯代试剂发生氯代反应，所述氯代试剂为N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，所述氯代反应在非质子溶剂中进行，优选地，所述非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中，所述步骤(1)中的氯代反应在特定温度下进行，式1化合物与氯代试剂的摩尔比为1：0.8至1：2.2，特定温度为20℃至50℃，反应时间为0.5h至48h。更优选地，式1化合物与氯代试剂的摩尔比为1：1.0，特定温度为30±10℃，反应时间为1h。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中，所述步骤(1)中所述的氯代反应完毕后，在特定温度下加入纯化水析出，经抽滤后得到式2化合物，此处的特定温度指30±10℃。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中，步骤(2)的水解反应采用的试剂为磷酸水溶液，重量百分比浓度为40％至80％，式2化合物与磷酸的摩尔比为1：8.2至1：29.1，反应温度为90℃至125℃，反应时间为24h至72h。优选地，所述水解反应使用重量百分比浓度为60％的磷酸水溶液，式2化合物与磷酸的摩尔比为1：18，反应温度为120℃，反应时间为48h。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中，所述步骤(2)在反应完毕后，降温至特定温度后，加入纯化水析出，冷却至室温后抽滤得到式3化合物粗品；此处的特定温度为25℃至110℃，优选地，此处的特定温度为100±5℃。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中，得到的式3化合物粗品经纯化水洗涤，无水乙醇洗涤后，经打浆后得到式3化合物；打浆选用溶剂为乙酸乙酯、乙酸乙酯/无水乙醇、或乙酸乙酯/甲醇，优选地，打浆溶剂采用乙酸乙酯/无水乙醇。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中，所述步骤(3)的反应温度为20℃至100℃；式3化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1至1：15，优选地，式3化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：10。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其中，步骤(3)反应完毕后，反应液直接抽滤，收集滤液，向滤液中加入氯化钠，式3化合物与氯化钠的摩尔比为1：1至1：5，优选地式3化合物与氯化钠的摩尔比为1：2。加入氯化钠后析出的固体经饱和食盐水和丙酮洗涤后，使用混合溶剂进行重结晶，所用混合溶剂为水/丙酮、水/乙二醇二甲醚、或水/乙二醇等，优选地选择水/丙酮混合溶剂进行重结晶。其中，水与丙酮的体积比为1：1至1：20，优选地水与丙酮的体积比为1：10。重结晶所得固体用丙酮洗涤，得到式4化合物。
相比于现有技术，本发明具有以下优点：本发明使用7-(4-溴苯甲酰基)吲哚为原料制备溴芬酸钠倍半水合物，步骤简单，可重复性好。式3化合物经碱水解后，使用盐析方式析出式4化合物粗品，操作简单便捷，效率高。同时，式4化合物粗品的纯化通过使用水/丙酮混合体系重结晶来实现，能够得到纯度高于99.8％的式4化合物精品，质量稳定可控。
具体实施方式
下面通过实例进一步描述本发明的技术方案，这些实施例为示例性的，不构成对本发明保护范围的限定。本领域的技术人员，在本发明的教导下，根据现有技术而对其中技术特征进行等同替换仍属于本发明的保护范围内。
以下实施例中的式1化合物购自上海思言生物科技有限公司，其他原料和试剂，如无特殊说明，均为普通市售产品。
本发明实施例中的英文缩写的含义：
NCS试剂：N-氯代丁二酰亚胺，国药集团化学试剂有限公司，工业级。
实施例1
式2化合物的制备
将式1化合物100.2g加入装有500mL N,N-二甲基甲酰胺的2L三口反应瓶中，升温至30℃，加入NCS 44.5g，搅拌反应1h，缓慢加入纯化水1L，淬灭反应。滴毕，停止加热，待体系降至室温后抽滤，所得固体用纯化水300mL洗涤，得到白色固体式2化合物190g，纯度93％，收率99％。
式3化合物的制备
将式2化合物181.0g加入到装有1L乙二醇单甲醚的三口反应瓶中，搅拌并加热至120℃，缓慢滴加重量百分比浓度为60％的磷酸水溶液880g，滴加完毕后，保温搅拌48h。反应完毕后，停止加热，待体系降温至100℃后，加入1L纯化水。待体系降至室温后，继续搅拌30min，抽滤。所得固体用300mL纯化水和300mL无水乙醇洗涤后，加入装有500mL乙酸乙酯和500mL无水乙醇的三口反应瓶中，加热至回流，保温搅拌1h，随后停止加热，冷却至室温，抽滤，所得固体用300mL乙酸乙酯与无水乙醇的混合溶剂(其中乙酸乙酯与无水乙醇的体积比为1:1)洗涤，60℃鼓风干燥，得棕色固体64g，纯度98％，收率68％。
式4化合物的制备
将63g式3化合物和2001g氢氧化钠水溶液(浓度为：4.0％氢氧化钠水溶液，配置方法：将81g氢氧化钠缓慢加入1920ml纯化水中溶解搅匀)，加入装有1920mL的三口反应瓶中，搅拌加热至100℃，反应1h。反应完毕后，体系降至室温，抽滤，收集滤液。将滤液加入三口反应瓶中，搅拌，加入氯化钠124g。加毕，析出大量固体，继续搅拌1h，抽滤，所得固体用214g饱和食盐水和300mL丙酮洗涤后，转入三口反应瓶中，加入纯化水63mL，加热至81℃，滴加丙酮630mL。滴毕，体系降温至室温，抽滤，固体先用200mL纯化水：丙酮1:10洗涤，随后用300mL丙酮洗涤。将所得固体加入三口反应瓶中，加入60mL纯化水，搅拌并加热至70℃，待体系溶清后，加入丙酮120mL，过滤，将所得滤液转入三口反应瓶中，搅拌状态下加入丙酮480mL，抽滤，固体用300mL丙酮洗涤，得黄色固体63.3g，纯度为99.95％，除相对保留时间2.16的杂质为：0.05％，其他杂质均未检出，收率为83％。
Claims (18)
1.一种溴芬酸钠即2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠的倍半水合物，即式4化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
式3化合物与氢氧化钠水溶液发生水解反应，在反应完毕后，反应液直接抽滤，收集滤液，向滤液中加入氯化钠或碳酸氢钠；加入氯化钠或碳酸氢钠后析出的固体经饱和食盐水和丙酮洗涤后，使用混合溶剂进行重结晶，所述混合溶剂为水/丙酮；重结晶所得固体用丙酮洗涤，得到溴芬酸钠倍半水合物即式4化合物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其中，式3化合物与氯化钠或碳酸氢钠的摩尔比为1：1至1：5。
3.如权利要求2所述的制备方法，其中，式3化合物与氯化钠或碳酸氢钠的摩尔比为1：2。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述混合溶剂为水/丙酮，水与丙酮的体积比为1：1至1：20。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中，水与丙酮的体积比为1：10。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中，所述水解反应的反应温度为20℃至100℃；式3化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：1至1：15；反应时间为0.5h至24h。
7.如权利要求6所述的制备方法，其中，所述水解反应的反应温度为100℃。
8.如权利要求6所述的制备方法，其中，式3化合物与氢氧化钠的摩尔比为1：10。
9.如权利要求6所述的制备方法，其中，反应时间为1h。
10.如权利要求1至9中任一项所述的制备方法，其中，式3化合物通过如下步骤制备：
(1)式1化合物与氯代试剂发生氯代反应，得到式2化合物
(2)式化合物2经磷酸水解，得到式3化合物
11.如权利要求10所述的制备方法，其中，所述步骤(1)为：式1化合物在加热条件下与氯代试剂发生氯代反应，所述氯代试剂为N-氯代丁二酰亚胺，所述氯代反应在非质子溶剂中进行。
12.如权利要求11所述的制备方法，其中步骤(1)中所述非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
13.如权利要求10所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中的氯代反应在特定温度下进行，式1化合物与氯代试剂的摩尔比为1：0.8至1：2.2，特定温度为20℃至50℃，反应时间为0.5h至48h。
14.如权利要求13所述的制备方法，其中，所述步骤(1)中式1化合物与氯代试剂的摩尔比为1：1.0，特定温度为30±10℃，反应时间为1h。
15.如权利要求10所述的制备方法，其中，所述步骤(2)的水解反应采用的试剂为磷酸水溶液，重量百分比浓度为40％至80％，式2化合物与磷酸的摩尔比为1：8.2至1：29.1，反应温度为90℃至125℃，反应时间为24h至72h；
所述步骤(2)在反应完毕后，降温至特定温度后，加入纯化水析出，冷却至室温后抽滤得到式3化合物粗品；所述特定温度为25℃至110℃。
16.如权利要求15所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述水解反应使用重量百分比浓度为60％的磷酸水溶液，式2化合物与磷酸的摩尔比为1：18，反应温度为120℃，反应时间为48h；
所述步骤(2)在反应完毕后，降温至特定温度后，加入纯化水析出，冷却至室温后抽滤得到式3化合物粗品；所述特定温度为100±5℃。
17.如权利要求15所述的制备方法，其中，所述式3化合物粗品经纯化水洗涤，无水乙醇洗涤后，经打浆后得到式3化合物；打浆选用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸乙酯/无水乙醇、或乙酸乙酯/甲醇。
18.如权利要求17所述的制备方法，其中，所述打浆选用的溶剂采用乙酸乙酯/无水乙醇。
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