CN110172036B - 一种溴芬酸钠中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种溴芬酸钠及其中间体的制备方法。该方法采用新的溶剂体系来制备中间体，避免了砖红色副产物的产生，大大降低了中间体中的杂质含量，提高了中间体的纯度和收率。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种溴芬酸钠及其中间体的制备方法。该方法采用新的溶剂体系制备中间体II，大大降低了砖红色副产物和杂质X的产生，提高了产品纯度和收率。
背景技术
溴芬酸钠是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物之一，化学名称为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠，其具有如式I所示的化学结构，能抑制环氧合酶介导的前列腺素类炎症介质的合成，是有效的环氧合酶抑制剂，具有强力消炎镇痛作用。
美国专利US4126635和US4182774采用2-氨基-4-溴二苯甲酮和2-甲硫基乙酸乙酯为原料，以三氯化铝为催化剂，通过F-C酰化反应，然后经过雷尼镍还原，最后碱解得到溴芬酸钠。该方法采用的起始原材料无大量供应，原材料合成工艺较复杂，环合反应需要超低温条件，还原步骤用到活性较高的雷尼镍，易燃易爆，给生产带来不便。
专利EP221753、文献JMC(1984，11(27)及中国药科大学学报[2003，34(5)：405～406.]采用对溴苯甲腈和吲哚林为原材料，采用三氯化硼和三氯化铝为催化剂，进行F-C酰化反应，然后经过活性二氧化锰氧化、经过NBS或NCS取代，磷酸水解，氢氧化钠碱解得到溴芬酸钠产品。该方法进行溴芬酸钠的合成时，条件比较温和，原材料有大量供应，比较适合工业化生产。但是其在制备式II所示的中间体时，一般采用乙二醇单甲醚和磷酸体系进行水解，反应过程中会产生大量砖红色副产物，影响收率和后处理，而且所得中间体II含有较大含量的杂质X。发明人通过反复试验意外发现采用醋酸代替乙二醇单甲醚反应，可以避免或有效抑制砖红色副产物和杂质X的产生，收率和纯度大幅较高，更利于工业化生产。本发明正是基于上述发现而完成。
发明内容
本发明第一方面提供一种制备中间体II的方法，该方法包括以下步骤：将中间体III加入到醋酸与磷酸的混合溶剂中，在80℃～160℃下搅拌反应2～8h，将反应液倒入水中，抽滤，洗涤，干燥，得到中间体II；
其中，醋酸与磷酸的体积比为1:1～8，优选1：2～6，更优选1:3～5,或者1:4；
中间体III与混合溶剂的质量体积比为1:10～30，优选1:15～25，更优选1:20～25，单位：g/ml；
搅拌反应的温度优选90℃～120℃，更优选90℃～110℃；
搅拌反应时间优选2～6h，更优选2～4h；
优选地，混合溶剂与水的体积为1：0.5～1.5，优选1：0.8～1.2，更优选1：1；
优选地，所述磷酸包括但不限于质量分数为85％的磷酸；
在本发明的一个优选技术方案中，中间体III先加入到醋酸中，然后再加入磷酸；
在本发明的另一个优选技术方案中，中间体III先加入到醋酸中，加热到80℃～100℃，然后再加入磷酸。
进一步地，上述发明还可以包括以下纯化步骤：将上述步骤得到的中间体II加入乙酸乙酯搅拌0.5～3h后，抽滤，干燥，得到中间体II产品；
其中，所述所述乙酸乙酯搅拌在20℃以下或15℃以下温度进行，更优选10℃以下或5℃以下。
在本发明的一个实施例中，中间体II可以通过以下方法制备得到：将中间体III加入到冰醋酸中，加热至90～95℃，然后加入磷酸，120～125℃下反应6h，降温至80～85℃，反应液加入1700mL的纯化水中析晶，抽滤，洗涤，干燥，得到中间体II粗品；加入0～5℃乙酸乙酯搅拌1～2h后，抽滤，在60～70℃下干燥2h，得到中间体II。
本发明第二方面提供一种中间体II的一种晶型A，其特征在于,使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.1°±0.2°，12.1°±0.2°，15.9°±0.2°，16.9°±0.2°，20.7°±0.2°，21.7°±0.2°，24.0°±0.2°，25.9°±0.2°，26.4±0.2°，27.0±0.2°，29.8±0.2°处有特征峰；优选地，所述晶型A，其特征在于,使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在6.1°±0.2°，12.1°±0.2°，13.8±0.2°，15.9°±0.2°，16.9°±0.2°，18.4±0.2°，20.3±0.2°，20.7°±0.2°，21.7°±0.2°，24.0°±0.2°，25.9°±0.2°，26.4±0.2°，27.0±0.2°，29.8±0.2°处有特征峰；更优选地，本发明第二方面所述的晶型A具有如图1所示的X-RPD图谱。
有益技术效果：本发明第一方面提供的新的中间体的制备方法，采用了新的溶剂体系，避免或大大降低了砖红色副产物和杂质X的产生，不仅有效提高中间体的纯度，减少了副产品的排放，简化了生产程序，缩短了生产周期，提高了生产收率，降低了生产成本，为制备高纯度的产品奠定了良好的质量基础。本发明第二方面提供的中间体晶型II的晶型通过试验表明，其具有更好的晶型稳定性和化学稳定性，在室温及通常的保存条件下既不容易发生晶型转换，也不容易分解，且在溶解度和生物利用度方面获得明显的改进。
需要指出的是，在本发明中，所述中间体II是指7-对溴苯甲酰基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮，其具有式II所示的化学结构，所述中间体III是指3-溴-7-对溴苯甲酰基吲哚，其具有式III所示的化学结构。如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本发明使用的试剂均为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到。如7-(4-溴苯甲酰基)吲哚可以从苏州盖德精细材料有限公司购买得到。
附图说明
图1实施例1所得中间体II晶型A的X-RPD图谱；
图2实施例1所得中间体II粗品的HPLC图谱；
图3实施例1所得中间体II产品的HPLC图谱；
图4对比例1所得中间体II的HPLC图谱。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指20～35℃，优选20～30℃；所用磷酸为质量分数为80％～85％的市售磷酸，优选质量分数为85％的磷酸
制备例1 3-溴-7-对溴苯甲酰基吲哚(中间体III)的制备：
将7-(4-溴苯甲酰基)吲哚90g加入到4500mL二氯甲烷中，降温至-10℃～-5℃，将55.8g的NBS溶解在2000mL的二氯甲烷溶液中，然后在-10～-5℃下滴加至上述溶液中，滴加完毕后，保持-5～0℃继续反应2h，反应完毕后，加入冷水淬灭反应，纯化水洗涤有机层，收集有机层，加入无水硫酸干燥2～3h，过滤，除去干燥剂，浓缩二氯甲烷后得到固体，加入冷乙酸乙酯200mL打浆，然后抽滤，40～50℃下干燥2h后得到中间体III，收率91.29％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.377(s，1H)，7.890～7.870(m,1H)，7.680～7.603(m，5H)，7.403～7.397(m,1H)，7.263～7.224(m,1H)；MS(m/z):[M-H]-377.9。
实施例1 7-对溴苯甲酰基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(中间体II)的制备
将100g中间体III加入到450mL的冰醋酸中，加热至90～95℃，然后加入1800mL磷酸，在120～125℃下反应6h，降温至80～85℃，反应液加入1700mL的纯化水中降温析晶，过滤，洗涤，干燥，得到中间体II粗品，其HPLC如图2所示；所得中间体II粗品加入250mL乙酸乙酯搅拌0.5～2h，过滤，干燥，得到75.2g中间体II产品，总收率90.2％。经检测，所得中间体II产品的X-RPD图谱如图1所示，其HPLC图谱如图3所示，HPLC纯度99.2％，未检测到杂质X。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.520(s，1H)，7.660～7.586(m,4H)，7.501～7.426(m,1H)，7.267(s，1H)，7.059～7.021(m,1H)，3.570(s,2H)；
MS(m/z):[M+H]+316.04。
实施例2 7-对溴苯甲酰基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(中间体II)的制备
将100g中间体III加入到450mL的冰醋酸和1800mL磷酸组成的混合溶剂中，在120～125℃下反应5h，降温至80～85℃，反应液加入1600mL的纯化水中降温析晶，过滤，洗涤，干燥，加入250mL乙酸乙酯搅拌0.5～2h，过滤，干燥，得到70.43g中间体II，收率84.51％；所得中间体II的X-RPD图谱如图1所示，其HPLC图谱如图3所示，HPLC纯度99.3％，未检测到杂质X。
实施例3 7-对溴苯甲酰基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(中间体II)的制备
将100g中间体III加入到450mL的冰醋酸中，加热至90～95℃，然后加入1800mL磷酸，在120～125℃下反应6h，降温至85℃以下，反应液加入1700mL的纯化水中降温析晶，过滤，洗涤，干燥，得到72.41g中间体II，收率86.89％；所得中间体II的X-RPD图谱如图1所示，其HPLC图谱如图3所示，HPLC纯度99.5％，未检测到杂质X。
实施例4 7-对溴苯甲酰基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(中间体II)的制备
将100g中间体III加入到480mL的冰醋酸中，加热至90～95℃，然后加入1800mL磷酸，在120～125℃下反应4h，降温至室温，反应液加入1700mL的纯化水中降温析晶，过滤，洗涤，干燥，得到70.43g中间体II，收率89.40％，所得中间体II产品的X-RPD图谱与图1基本一致，其HPLC图谱与图3基本一致，HPLC纯度99.2％，未检测到杂质X。
实施例5 7-对溴苯甲酰基-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(中间体II)的制备：
将100g中间体III加入到500mL的冰醋酸中，加热至95～100℃，然后加入1800mL磷酸，继续升温，在120～125℃下反应8h，降温至80～85℃，反应液加入1700mL的纯化水中析晶，温度降至40℃以下，抽滤，洗涤，抽干，加入250mL冷乙酸乙酯浆洗，抽滤，在60～70℃下干燥2h，得到74.23g中间体II，收率89.07％；其X-RPD图谱与图1基本一直，其HPLC图谱与图3基本一致，HPLC纯度99.6％，未检测到杂质X。
制备例2溴芬酸钠粗品的制备：
将70g溴芬酸钠中间体II加入到700mL甲苯和700mL的95％的乙醇中，80～85℃搅拌溶解，溶清后，一次加入35g浓度为50％的氢氧化钠水溶液，保持85～90℃下反应6h±10min，反应完毕后，降温至65～75℃，向反应液中滴加4000mL异丙醚/乙二醇单甲醚(50:1,V/V)的混合液，滴毕，降温析晶，-5～0℃下保温析晶2h±10min，抽滤后，异丙醚洗涤滤饼，抽干后固体在70～80℃下烘干3～4h，得到溴芬酸钠粗品70.6g，收率82.69％。
制备例3溴芬酸钠产品的制备
将70g溴芬酸钠粗品加入到700mL的80％异丙醇水溶液中，加热至80～90℃下全溶，然后加入14g活性炭脱色0.5h，热过滤，滤液搅拌析晶2h，抽滤后在40～50℃下干燥3h，得到产品61g，收率87.25％
对比例1参照文献中国药科大学学报[2003，34(5)：405～406.]方法制备中间体II
将90g中间体III加入到1600mL的乙二醇单甲醚中，加热至90～100℃，然后滴加2250mL质量分数为85％的磷酸，在120～130℃下反应8～10h，有大量砖红色物质生成，降温至80～85℃，反应液加入13.5L的纯化水中降温析晶，过滤，洗涤，干燥，得到59.0g中间体II，收率69.38％；其HPLC图谱如图4所示，HPLC纯度84.7％，杂质X含量12.8％。
稳定性试验
取实施例1得到的中间体II产品的样品1份放置在35℃的条件下，考察在10d、20d、30d、60d的化学稳定性和晶型稳定性。具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIXC的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录VD的方法；晶型检测使用X-RPD法。试验结果表明，该晶型中间体II具有更好的晶型稳定性和化学稳定性，在室温及通常的保存条件下既不容易发生晶型转换，也不容易分解，更适合产品的存储和运输。
Claims (17)
1.一种制备中间体II的方法，该方法包括以下步骤：将中间体III加入到醋酸与磷酸的混合溶剂中，在80℃～160℃下搅拌反应2～8h，将反应液倒入水中，抽滤，洗涤，干燥，得到中间体II；
其中，醋酸与磷酸的体积比为1:1～8；中间体III与混合溶剂的质量体积比为1:10～30，单位：g/ml；搅拌反应的温度为90℃～120℃；搅拌反应时间2～6h；混合溶剂与水的体积为1：0.5～1.5。
2.一种制备中间体II的方法，该方法包括以下步骤：将中间体III加入到醋酸中，然后再加入磷酸，在80℃～160℃下搅拌反应2～8h，将反应液倒入水中，抽滤，洗涤，干燥，得到中间体II；
其中，醋酸与磷酸的体积比为1:1～8；中间体III与醋酸磷酸混合溶剂的质量体积比为1:10～30，单位：g/ml；搅拌反应的温度为90℃～120℃；搅拌反应时间2～6h；混合溶剂与水的体积为1：0.5～1.5。
3.一种制备中间体II的方法，该方法包括以下步骤：将中间体III先加入到醋酸中，加热到80℃～100℃，然后再加入磷酸，在80℃～160℃下搅拌反应2～8h，将反应液倒入水中，抽滤，洗涤，干燥，得到中间体II；
其中，醋酸与磷酸的体积比为1:1～8；中间体III与醋酸磷酸混合溶剂的质量体积比为1:10～30，单位：g/ml；搅拌反应的温度为90℃～120℃；搅拌反应时间2～6h；混合溶剂与水的体积为1：0.5～1.5。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，醋酸与磷酸的体积比为1：2～6。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，醋酸与磷酸的体积比为1:3～5。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，醋酸与磷酸的体积比为1:4。
7.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，中间体III与混合溶剂的质量体积比为1:15～25，单位：g/ml。
8.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，中间体III与混合溶剂的质量体积比为1:20～25，单位：g/ml。
9.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，搅拌反应的温度为90℃～110℃。
10.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，搅拌反应时间为2～4h。
11.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，混合溶剂与水的体积为1：0.8～1.2。
12.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，混合溶剂与水的体积为1：1。
13.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述磷酸是质量分数为85%的磷酸。
14.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下纯化步骤：将上述步骤得到的中间体II加入乙酸乙酯搅拌0.5～3h后，抽滤，干燥，得到中间体II产品。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述乙酸乙酯搅拌在20℃以下或15℃以下进行。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述乙酸乙酯搅拌在10℃以下或5℃以下温度进行。
17.一种制备中间体II的方法，该方法包括以下步骤：
将中间体III加入到冰醋酸中，加热至90～95℃，然后加入磷酸，120～125℃下反应6h，降温至80～85℃，反应液加入1700mL的纯化水中析晶，抽滤，洗涤，干燥，得到中间体II粗品；加入0～5℃乙酸乙酯搅拌1～2h后，抽滤，在60～70℃下干燥2h，得到中间体II。
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