CN115611908B - 一种普拉洛芬的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于普拉洛芬制备技术领域，具体涉及一种普拉洛芬的制备方法。本发明提供的制备方法，包括如下步骤：将甲醇、金属钠混合后，加入式A所示化合物，搅拌反应，得到式B所示化合物；将式B所示化合物、二氯甲烷混合后冷却，然后加入三乙胺和三甲基苄基氯化铵，再滴加磺酰氯溶液进行反应，除去溶剂，加入冰乙酸和浓盐酸继续反应，将反应液加入冰水中，调节溶液pH值，洗涤，收集水层，调节水层pH值，得到普拉洛芬粗品；将其和乙醇水溶液混合，将溶解后溶液分为两部分，将第一溶液加热，第二溶液冷却，同时进行超声处理，将第二溶液加入到第一溶液中进行降温析晶，得到所述普拉洛芬；本发明提供的方法可有效提升普拉洛芬的收率和纯度。
Description
技术领域
本发明属于普拉洛芬制备技术领域，具体涉及一种普拉洛芬的制备方法。
背景技术
普拉洛芬，化学名为2 5H[1]苯并吡喃[2,3b]吡啶7基丙酸，具有显著的镇痛、消炎、解热和抗风湿作用，其结构式如下所示：
现有技术中金荣庆等发表了《普拉洛芬的合成研究改进》公开了一种普拉洛芬的合成方法。该方法使用2-氯丙酰氯发生傅克反应，然后使用甲醇钠的甲醇溶液水解，使用磺酰氯酰化再重排得到普拉洛芬粗品，再经乙醇纯化结晶，得到精制的普拉洛芬然，然而上述技术获得的普拉洛芬收率较低，且经乙醇纯化结晶后纯度不高，影响后续制剂及原料药本身的使用。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服上述现有技术中采用磺酰氯酰化再重排后得到普拉洛芬粗品，然后经乙醇纯化结晶后获得的普拉洛芬收率较低，且纯度不高的缺陷，从而提供一种普拉洛芬的制备方法。
为了解决上述问题，本发明方案如下：
一种普拉洛芬的制备方法，包括如下步骤：
1)将甲醇、金属钠混合后，加入式A所示化合物，搅拌反应，反应结束后将反应液浓缩，得到的固体置于水中搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到式B所示化合物；
2)将式B所示化合物、二氯甲烷混合后冷却，然后加入三乙胺和三甲基苄基氯化铵，再滴加磺酰氯溶液，滴加完毕后进行反应，反应结束后除去反应液中的溶剂，然后加入冰乙酸和浓盐酸，继续反应，继续反应结束后将反应液加入冰水中，然后调节溶液pH值为11-12，再用二氯甲烷洗涤溶液，收集水层，将水层pH值调节至4-5，过滤，得到普拉洛芬粗品；
3)将步骤2)获得的普拉洛芬粗品和乙醇水溶液混合，加热搅拌使其溶解，然后将溶解后获得的溶液分为两部分，分别记为第一溶液和第二溶液，第一溶液和第二溶液的体积比为(18-23):1，将第一溶液加热使其回流，第二溶液冷却至25-30℃，并在冷却的同时对所述第二溶液进行超声处理，待第二溶液冷却至25-30℃后，将其加入到第一溶液中，然后将第一溶液进行降温析晶，过滤，洗涤，干燥，得到所述普拉洛芬；
其中式A所示化合物的结构如下所示：
式B所示化合物的结构如下所示：
本发明采用的式A所示化合物原料为现有化合物，可通过市售或现有方法制备得到。
优选的，步骤1)中甲醇、金属钠和式A所示化合物的质量比为(20-25):1:(3-4)。
优选的，步骤1)中所述搅拌反应温度为55-60℃，搅拌反应时间为2-3h。
优选的，步骤1)中将得到的固体置于水中搅拌10-40min，过滤，滤饼采用水洗涤，干燥，得到式B所示化合物。
优选的，步骤2)中式B所示化合物、二氯甲烷、三乙胺、三甲基苄基氯化铵和磺酰氯溶液的质量比为1:(10-12):(1-1.2):(0.5-0.6):(9-10)。
优选的，步骤2)中所述式B所示化合物、冰乙酸和浓盐酸的质量比为1:(3-4):(1-1.2)。
优选的，所述磺酰氯溶液中溶剂为二氯甲烷，磺酰氯的质量分数为10-15％；
所述浓盐酸的质量浓度为36-38％。
优选的，步骤2)中冷却温度至0℃～-5℃；滴加完毕后进行反应的温度为室温，反应时间为15-20h；继续反应温度为55-60℃，继续反应时间为1-5h。
优选的，步骤3)中所述普拉洛芬粗品和乙醇水溶液的质量比为1:(5-8)，乙醇水溶液的质量浓度为40-50％；
步骤3)中加热搅拌温度为60-65℃；
步骤3)中超声功率为100-200W；在降温析晶步骤中，将第一溶液冷却至15-20℃，析晶时间为3-6h；在洗涤步骤中采用水进行洗涤。
优选的，所述干燥为真空干燥，真空干燥温度为80-100℃，真空干燥时间为1-5h。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明提供的普拉洛芬的制备方法，在合成普拉洛芬粗品过程中通过加入三甲基苄基氯化铵，一方面利用其相转移作用，增加反应物之间的接触几率，另一方面利用三甲基苄基(相较于烷基氯化铵)的大位阻可以更好的调控磺酰氯酰化再重排过程；此外，在普拉洛芬粗品纯化过程中选择将溶解后的溶液分为两部分，并将少量的第二溶液在超声的同时首先进行冷却，利用超声作用使第二溶液中形成极其微小的晶核颗粒，然后将其加入到第一溶液中，再进行降温析晶，得到所述普拉洛芬，通过上述方法可有效提升普拉洛芬的收率和纯度，同时还可有效降低产品的最大单杂含量，有利于后续制剂及原料药的使用。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
以下实施例和对比例中普拉洛芬纯度以及杂志含量测定采用高效液相色谱法进行，其中色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(5μm，4.6mm×150mm)，以乙腈-醋酸铵溶液(取醋酸铵7.8g溶解于1000mL水中，并用醋酸调pH为4.5)(32:68)为流动相，检测波长为275nm，流速1.2mL/min，柱温为25℃。理论塔板数以普拉洛芬峰计算应不低于2000。
实施例1
本实施例提供一种普拉洛芬的制备方法，包括如下步骤：
1)在反应瓶中加入150g甲醇、6g金属钠，搅拌使其溶解，然后加入23g化合物A，在60℃下搅拌反应2.5h，搅拌转速为500rpm，反应结束后将反应液减压蒸干溶剂，得到的固体置于1L水中搅拌20min，过滤，滤饼用水洗涤，80℃真空干燥2h，得到淡黄色固体(式B所示化合物)，收率为96.0％；
2)在反应瓶中加入10g式B所示化合物以及100g二氯甲烷，冷却至0℃，然后加入10g三乙胺和5g三甲基苄基氯化铵，再向反应瓶中滴加90g磺酰氯溶液(溶剂为二氯甲烷，磺酰氯的质量分数为10％)，滴加完毕后室温下反应15h，旋干溶剂，然后加入30g冰乙酸和12g浓盐酸(质量浓度为38％)，在60℃下反应2h，反应结束后将反应液加入100ml冰水中，然后用质量分数为8％的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11，反应体系用二氯甲烷洗涤，收集水层，水层用冰乙酸调pH值至5，有大量固体析出，过滤，得到普拉洛芬粗品；
3)将步骤2)获得的普拉洛芬粗品和乙醇水溶液混合(普拉洛芬粗品和乙醇水溶液的质量比为1:6，乙醇水溶液的质量浓度为45％)，60℃下加热搅拌使其溶解，将溶解后获得的溶液分为两部分(分别记为第一溶液和第二溶液，第一溶液和第二溶液的体积比为20:1)，将第一溶液加热使其回流，第二溶液置于超声装置中在室温下冷却至30℃，并在冷却的同时对该部分溶液进行超声处理，超声功率为100W，待该部分溶液冷却至30℃后，将其加入到第一溶液中，然后将第一溶液进行降温析晶，冷却至20℃，析晶时间为4h，过滤，滤饼用水洗涤，80℃真空干燥3h，得到所述普拉洛芬(即式C化合物)，收率为52.7％，HPLC纯度为99.86％，最大单杂为0.06％。
实施例2
本实施例提供一种普拉洛芬的制备方法，包括如下步骤：
1)在反应瓶中加入150g甲醇、7g金属钠，搅拌使其溶解，然后加入23g化合物A，在60℃下搅拌反应3h，搅拌转速为600rpm，反应结束后将反应液减压蒸干溶剂，得到的固体置于1L水中搅拌30min，过滤，滤饼用水洗涤，80℃真空干燥2h，得到淡黄色固体(式B所示化合物)，收率为96.3％；
2)在反应瓶中加入10g式B所示化合物以及110g二氯甲烷，冷却至0℃，然后加入12g三乙胺和6g三甲基苄基氯化铵，再向反应瓶中滴加90g磺酰氯溶液(溶剂为二氯甲烷，磺酰氯的质量分数为10％)，滴加完毕后室温下反应18h，旋干溶剂，然后加入30g冰乙酸和12g浓盐酸(质量浓度为38％)，在60℃下反应3h，反应结束后将反应液加入100ml冰水中，然后用质量分数为8％的氢氧化钠溶液调节溶液pH值为11，反应体系用二氯甲烷洗涤，收集水层，水层用冰乙酸调pH值至5，有大量固体析出，过滤，得到普拉洛芬粗品；
3)将步骤2)获得的普拉洛芬粗品和乙醇水溶液混合(普拉洛芬粗品和乙醇水溶液的质量比为1:7，乙醇水溶液的质量浓度为45％)，60℃下加热搅拌使其溶解，将溶解后获得的溶液分为两部分(分别记为第一溶液和第二溶液，第一溶液和第二溶液的体积比为20:1)，将第一溶液加热使其回流，第二溶液置于超声装置中在室温下冷却至30℃，并在冷却的同时对该部分溶液进行超声处理，超声功率为150W，待该部分溶液冷却至30℃后，将其加入到第一溶液中，然后将第一溶液进行降温析晶，冷却至20℃，析晶时间为5h，过滤，滤饼用水洗涤，80℃真空干燥3h，得到所述普拉洛芬(即式C化合物)，收率为53.0％，HPLC纯度为99.88％，最大单杂为0.05％。
对比例1
本对比例提供一种普拉洛芬的制备方法，其与实施例1相比区别在于步骤2)中不加入三甲基苄基氯化铵。最终步骤3)获得的普拉洛芬收率为48.5％，HPLC纯度为99.75％，最大单杂为0.09％。
对比例2
本对比例提供一种普拉洛芬的制备方法，其与实施例1相比区别在于步骤3)中：将步骤2)获得的普拉洛芬粗品和乙醇水溶液混合(普拉洛芬粗品和乙醇水溶液的质量比为1:6，乙醇水溶液的质量浓度为45％)，60℃下加热搅拌使其溶解，将溶解后获得的溶液加热使其回流，然后进行降温析晶，冷却至20℃，析晶时间为4h，过滤，滤饼用水洗涤，80℃真空干燥3h，得到所述普拉洛芬，收率为51.3％，HPLC纯度为99.62％，最大单杂为0.14％。
对比例3
本对比例提供一种普拉洛芬的制备方法，其与实施例1相比区别在于步骤3)中：将步骤2)获得的普拉洛芬粗品和乙醇水溶液混合(普拉洛芬粗品和乙醇水溶液的质量比为1:6，乙醇水溶液的质量浓度为45％)，60℃下加热搅拌使其溶解，将溶解后获得的溶液分为两部分(分别记为第一溶液和第二溶液，第一溶液和第二溶液的体积比为20:1)，将第一溶液加热使其回流，第二溶液在室温下冷却至30℃，将其加入到第一溶液中，然后将第一溶液进行降温析晶，冷却至20℃，析晶时间为4h，过滤，滤饼用水洗涤，80℃真空干燥3h，得到所述普拉洛芬，收率为51.8％，HPLC纯度为99.79％，最大单杂为0.08％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (9)
1.一种普拉洛芬的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将甲醇、金属钠混合后，加入式A所示化合物，搅拌反应，反应结束后将反应液浓缩，得到的固体置于水中搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到式B所示化合物；
2)将式B所示化合物、二氯甲烷混合后冷却，然后加入三乙胺和三甲基苄基氯化铵，再滴加磺酰氯溶液，滴加完毕后进行反应，反应结束后除去反应液中的溶剂，然后加入冰乙酸和浓盐酸，继续反应，继续反应结束后将反应液加入冰水中，然后调节溶液pH值为11-12，再用二氯甲烷洗涤溶液，收集水层，将水层pH值调节至4-5，过滤，得到普拉洛芬粗品；
3)将步骤2)获得的普拉洛芬粗品和乙醇水溶液混合，加热搅拌使其溶解，然后将溶解后获得的溶液分为两部分，分别记为第一溶液和第二溶液，第一溶液和第二溶液的体积比为(18-23):1，将第一溶液加热使其回流，第二溶液冷却至25-30℃，并在冷却的同时对所述第二溶液进行超声处理，待第二溶液冷却至25-30℃后，将其加入到第一溶液中，然后将第一溶液进行降温析晶，过滤，洗涤，干燥，得到所述普拉洛芬；
其中式A所示化合物的结构如下所示：
式B所示化合物的结构如下所示：
步骤2)中式B所示化合物、二氯甲烷、三乙胺、三甲基苄基氯化铵和磺酰氯溶液的质量比为1:(10-12):(1-1.2):(0.5-0.6):(9-10)；
步骤3)中超声功率为100-200W。
2.根据权利要求1所述的普拉洛芬的制备方法，其特征在于，步骤1)中甲醇、金属钠和式A所示化合物的质量比为(20-25):1:(3-4)。
3.根据权利要求1或2所述的普拉洛芬的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述搅拌反应温度为55-60℃，搅拌反应时间为2-3h。
4.根据权利要求1或2所述的普拉洛芬的制备方法，其特征在于，步骤1)中将得到的固体置于水中搅拌10-40min，过滤，滤饼采用水洗涤，干燥，得到式B所示化合物。
5.根据权利要求1所述的普拉洛芬的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述式B所示化合物、冰乙酸和浓盐酸的质量比为1:(3-4):(1-1.2)。
6.根据权利要求1所述的普拉洛芬的制备方法，其特征在于，所述磺酰氯溶液中溶剂为二氯甲烷，磺酰氯的质量分数为10-15％；
所述浓盐酸的质量浓度为36-38％。
7.根据权利要求5所述的普拉洛芬的制备方法，其特征在于，步骤2)中冷却温度至0℃～-5℃；滴加完毕后进行反应的温度为室温，反应时间为15-20h；继续反应温度为55-60℃，继续反应时间为1-5h。
8.根据权利要求1所述的普拉洛芬的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述普拉洛芬粗品和乙醇水溶液的质量比为1:(5-8)，乙醇水溶液的质量浓度为40-50％；
步骤3)中加热搅拌温度为60-65℃；
在降温析晶步骤中，将第一溶液冷却至15-20℃，析晶时间为3-6h；在洗涤步骤中采用水进行洗涤。
9.根据权利要求1所述的普拉洛芬的制备方法，其特征在于，所述干燥为真空干燥，真空干燥温度为80-100℃，真空干燥时间为1-5h。
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| 普拉洛芬的合成研究改进;金荣庆等;精细化工中间体;第39卷(第3期);第37-39, 42页 * |
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