CN116178376A - 一种Pevonedistat中间体的合成方法 - Google Patents

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CN116178376A CN202310210913.5A CN202310210913A CN116178376A CN 116178376 A CN116178376 A CN 116178376A CN 202310210913 A CN202310210913 A CN 202310210913A CN 116178376 A CN116178376 A CN 116178376A
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Abstract

本发明公开了一种Pevonedistat中间体的合成方法，包括如下步骤：将化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂加入反应容器中，反应生成化合物Ⅱ；经结晶操作，过滤反应液得到化合物Ⅱ粗品；将化合物Ⅱ粗品与(S)‑(+)‑1‑氨基茚加入溶剂中，反应生成化合物Ⅲ；向反应液中加入亲核物质，回流反应，化合物Ⅲ发生Dimroth重排生成化合物Ⅳ粗品；重结晶化合物Ⅳ粗品得到精制化合物Ⅳ。本发明所提供的Pevonedistat中间体的合成方法，以化合物Ⅰ作为原料分两步骤生成作为Pevonedistat中间体的N6‑茚基‑7‑脱氮腺嘌呤；该合成方法缩短了生产周期，且合成条件温和、原料价格低，有利于工业生产。

Description

一种Pevonedistat中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物合成技术领域，尤其是涉及一种Pevonedistat中间体的合成方法。
背景技术
Pevonedistat，化学名：氨基磺酸[(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基]-2-羟基环戊基]甲基酯，CAS：905579-51-3，是由武田制药(Takeda)研制的用于治疗高风险骨髓增生异常综合征(HR-MDS)的NEDD8激活酶(NAE)抑制剂。经临床前研究证明，Pevonedistat对NAE的抑制会阻断特定蛋白的修饰，从而扰乱细胞周期进程和细胞存活，导致癌细胞死亡。
Figure BDA0004112661550000011
其中，Pevonedistat的结构可以按照如下方式划分A片段、B片段以及C片段。
Figure BDA0004112661550000012
目前，相关文献中公开了如下两种Pevonedistat的合成路径：
一、Org.ProcessRes.Dev.2015,19,1299-1307公开了一种Pevonedistat的合成路径：
Figure BDA0004112661550000021
二、专利文件US2012/330013报道了另外一种Pevonedistat的合成路径：
Figure BDA0004112661550000022
上述合成路径一首先合成了含有C片段结构的物质，并将含有C片段结构的物质作为后续一系列反应的反应基础；该路径中，含有C片段结构的物质与含有B片段结构的物质反应制得B-C片段联合结构，B-C片段联合结构继续与含有A片段结构的物质反应制得Pevonedistat。C片段的手性结构复杂、合成困难并且价格高昂，因而将含有C片段结构的物质作为合成Pevonedistat的结构基础会大大增加生产成本。相较于合成路径一，上述合成路径二中引入N6-茚基-7-脱氮腺嘌呤与含有C片段结构的物质进行反应，N6-茚基-7-脱氮腺嘌呤是A-B片段联合结构，因此避免了将含有C片段结构的物质作为反应基础生成B-C片段联合结构这一过程，能够减少含有C片段结构的物质的消耗，降低生产成本。
Figure BDA0004112661550000031
由此可见，N6-茚基-7-脱氮腺嘌呤，别名：N-[(1S)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，CAS：905580-86-1，是Pevonedistat合成的重要中间体；然而，目前国内对于该Pevonedistat中间体的合成路径研究甚少，现有的合成方法存在原料昂贵、反应条件苛刻等缺陷；故而本申请提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其对Pevonedistat的整体合成以及Pevonedistat的性质研究具有重要意义。
发明内容
为了改善背景技术中的问题，本发明提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，包括如下步骤：
1)将化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂加入反应容器中，反应生成化合物Ⅱ；经结晶操作，过滤反应液得到化合物Ⅱ粗品；
2)将化合物Ⅱ粗品与(S)-(+)-1-氨基茚加入溶剂中，反应生成化合物Ⅲ；向反应液中加入亲核物质，回流反应，化合物Ⅲ发生Dimroth重排生成化合物Ⅳ；经结晶操作，过滤反应液得到化合物Ⅳ粗品；重结晶化合物Ⅳ粗品得到精制化合物Ⅳ；
反应路径如下：
Figure BDA0004112661550000041
其中，Nu为亲核物质。化合物Ⅰ的化学名为：2-氨基-1H-吡咯-3-甲腈。
优选的，所述步骤1)中，化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂的反应以原甲酸三乙酯为溶剂；化合物Ⅰ与原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:6.0。
优选的，所述步骤1)中，化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂的反应在四氢呋喃中进行；化合物Ⅰ与原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:1.0～2.0。
优选的，所述步骤1)中，化合物Ⅰ与原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:1.5。
优选的，所述步骤1)中，催化剂选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、醋酸、中的一种或几种。
优选的，所述步骤2)中，化合物Ⅰ与(S)-(+)-1-氨基茚的摩尔比为1.0:1.0～1.6。
优选的，所述步骤2)中，化合物Ⅰ与(S)-(+)-1-氨基茚的摩尔比为1.0:1.3。
优选的，所述步骤2)中，溶剂选自DMF、乙醇、1，4-二氧六环中的一种或几种。
优选的，所述步骤2)中，亲核物质选自水或乙醇钠。
优选的，在所述步骤2)中，重结晶所用的溶剂为乙酸乙酯；乙酸乙酯中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml。
综上所述，本发明具有如下有益效果：
本发明所提供的Pevonedistat中间体的合成方法，以化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及(S)-(+)-1-氨基茚作为原料分两步骤反应生成所需的Pevonedistat中间体N6-茚基-7-脱氮腺嘌呤。使用该路径合成上述Pevonedistat中间体能够缩短生产周期，同时该合成路径的条件温和、原料价格低，有利于工业生产，具有良好的工业前景。
具体实施方式
下面结合实施例详述本发明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入44.4g(0.3mol)原甲酸三乙酯，3.44g(0.02mol)对甲苯磺酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(固体)40.4g，收率124.5％，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200mlDMF中，搅拌下加入34.58g(0.26mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应45min；向反应液中缓慢滴加300mL水，滴毕继续回流至化合物Ⅱ反应完全，反应时间约为8hrs，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶完全后过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ共36.2g，两步合计收率71.5％，HPLC纯度：99.882％。
实施例2
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入29.6g(0.2mol)原甲酸三乙酯，3.44g(0.02mol)对甲苯磺酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(固体)35.68g，收率110.0％，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200mlDMF中，搅拌下加入34.58g(0.26mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应45min；向反应液中缓慢滴加300mL水，滴毕继续回流至化合物Ⅱ反应完全，反应时间约为8hrs，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶完全后过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ共30.0g，两步合计收率59.3％，HPLC纯度：99.662％。
实施例3
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入59.2g(0.4mol)原甲酸三乙酯，3.44g(0.02mol)对甲苯磺酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(固体)46.7g，收率143.9％，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200mlDMF中，搅拌下加入34.58g(0.26mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应45min；向反应液中缓慢滴加300mL水，滴毕继续回流至化合物Ⅱ反应完全，反应时间约为8hrs，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶完全后过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ共35.6g，两步合计收率70.3％，HPLC纯度：99.641％。
实施例4
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入44.4g(0.3mol)原甲酸三乙酯，3.44g(0.02mol)对甲苯磺酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(固体)41.0g，收率126.3％，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200mlDMF中，搅拌下加入26.6g(0.20mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应45min；向反应液中缓慢滴加300mL水，滴毕继续回流反应，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；本实施例中，化合物Ⅱ反应不完全，8hrs后补加10％的(S)-(+)-1-氨基茚，效果不明显；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶完全后过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ31.9g，两步合计收率63.1％，HPLC纯度：99.679％。
实施例5
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入44.4g(0.3mol)原甲酸三乙酯，3.44g(0.02mol)对甲苯磺酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(固体)40.1g，收率123.5％，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200mlDMF中，搅拌下加入42.56g(0.32mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应45min；向反应液中缓慢滴加300mL水，滴毕继续回流至化合物Ⅱ反应完全，反应时间约为8hrs，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶完全后过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ35.5g，两步合计收率70.2％，HPLC纯度：99.815％。
实施例6
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入44.4g(0.3mol)原甲酸三乙酯，2.28g(0.02mol)三氟乙酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(固体)38.6g，收率118.9％，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200mlDMF中，搅拌下加入34.58g(0.26mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应45min；向反应液中缓慢滴加300mL水，滴毕继续回流至化合物Ⅱ反应完全，反应时间约为6hrs，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶完全后过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ31.7g，两步合计收率63.3％，HPLC纯度：99.695％。
实施例7
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入44.4g(0.3mol)原甲酸三乙酯，1.92g(0.02mol)甲磺酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(固体)39.8g，收率122.6％，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200mlDMF中，搅拌下加入34.58g(0.26mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应45min；向反应液中缓慢滴加300ml水，滴毕继续回流至化合物Ⅱ反应完全，反应时间约为8hrs，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶完全后过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ33.7g，两步合计收率66.8％，HPLC纯度：99.722％。
实施例8
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入44.4g(0.3mol)原甲酸三乙酯，1.2g(0.02mol)醋酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(固体)29.9g，收率92.2％，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200mlDMF中，搅拌下加入34.58g(0.26mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应45min；向反应液中缓慢滴加300ml水，滴毕继续回流至化合物Ⅱ反应完全，反应时间约为10hrs，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶完全后过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ27.5g，两步合计收率54.5％，HPLC纯度：99.607％。
实施例9
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，依次加入133.2g(1.2mol)原甲酸三乙酯，3.44g(0.02mol)对甲苯磺酸；加热至内温为100℃，反应同时蒸出生成的乙醇，TLC过程监控至原料反应完全(EA:PE＝1:4)；反应结束后，降至室温，加入石油醚(60～90℃)400ml进一步降温至内温为0℃，搅拌析晶4hrs，过滤得化合物Ⅱ粗品(固体)29.32g，收率89.9％，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200mlDMF中，搅拌下加入34.58g(0.26mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应45min；向反应液中缓慢滴加300ml水，滴毕继续回流至化合物Ⅱ反应完全，反应时间约为8hrs，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶完全后过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ共28.6g，两步合计收率56.5％，HPLC纯度：99.404％。
实施例10
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入44.4g(0.3mol)原甲酸三乙酯，3.44g(0.02mol)对甲苯磺酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(固体)，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200ml乙醇中，搅拌下加入34.58g(0.26mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应3hrs；降至室温析晶1hrs，过滤，滤饼加入200ml的乙醇钠的乙醇溶液，乙醇钠的乙醇溶液浓度为20％；继续加热升温，保持回流反应至完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，减压蒸除溶剂，加入300ml水搅拌析晶2hrs，过滤得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ共31.7g，两步合计收率63.3％，HPLC纯度：99.592％。
实施例11
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入44.4g(0.3mol)原甲酸三乙酯，3.44g(0.02mol)对甲苯磺酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(固体)，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200ml1,4-二氧六环中，搅拌下加入34.58g(0.26mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应45min；向反应液中缓慢滴加300ml水，滴毕继续回流至化合物Ⅱ反应完全，反应时间约为8hrs，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶完全后过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ共30.2g，两步合计收率59.6％，HPLC纯度：99.186％。
实施例12
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)向50L玻璃反应釜中加入15L四氢呋喃，搅拌，加入2.14kg(20.0mol)化合物Ⅰ。搅拌溶解后，依次加入4.44kg(30.0mol)原甲酸三乙酯，344.0g(2.0mol)对甲苯磺酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，蒸除溶剂和反应生成的乙醇，得化合物Ⅱ粗品(固体)，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品加入18LDMF，搅拌，加入3.46kg(26.0mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应1hrs；向反应液中匀速滴加入27L水，滴毕，继续回流至化合物Ⅱ反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶1hr，再进一步降温至内温为0～5℃，搅拌析晶1hr。出料，离心甩干，得到化合物Ⅳ粗品。
于30.0L玻璃反应釜中加入20.0L乙酸乙酯，搅拌下加入化合物Ⅳ粗品，搅拌，加入2kg活性炭，加热回流，维持回流1hr；热过滤，滤液先自然降至室温，再开冷却降温至内温为0～5℃，搅拌析晶2hrs；出料，离心甩干；在60℃的温度下，鼓风干燥得精制化合物Ⅳ3.71kg，两步合计收率73.2％，HPLC纯度：99.775％。
实施例13
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取10.7g(0.1mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入75ml四氢呋喃，搅拌使溶清；依次加入22.2g(0.15mol)原甲酸三乙酯，1.72g(0.01mol)对甲苯磺酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)，反应时间约0.5hr；反应结束后，将反应液置入旋转蒸发仪蒸干溶剂，得化合物Ⅱ粗品20.0g，收率123.3％，不用纯化直接用于下一步；
2)将步骤1)中未经纯化的化合物Ⅱ粗品溶于100mlDMF中，搅拌下加入17.3g(0.13mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热回流反应45min；后向反应液中缓慢滴加150mL去离子水，滴毕继续回流至化合物Ⅱ反应完全，反应时间约为7～8hrs，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，降温结晶，过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ14.2g，收率69.5％，HPLC纯度：99.816％。
对比例1
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入44.4g(0.3mol)原甲酸三乙酯，2.67g(0.02mol)无水三氯化铝；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(固体)43.78g，收率135.0％，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200mlDMF中，搅拌下加入34.58g(0.26mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应45min；向反应液中缓慢滴加300ml水，滴毕继续回流至化合物Ⅱ反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶完全后过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ18.4g，两步合计收率36.5％，HPLC纯度：95.585％。
对比例2
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入44.4g(0.3mol)原甲酸三乙酯，1.96g(0.02mol)浓硫酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(固体)34.38g，收率106.0％，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200mlDMF中，搅拌下加入34.58g(0.26mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应45min；向反应液中缓慢滴加300ml水，滴毕继续回流至化合物Ⅱ反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶完全后过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ15.4g，两步合计收率30.5％，HPLC纯度：83.799％。
对比例3
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入44.4g(0.3mol)原甲酸三乙酯，2.09g(0.02mol)浓盐酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(粘稠物)37.28g，收率115.0％，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于200mlDMF(200ml)中，搅拌下加入34.58g(0.26mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应45min；向反应液中缓慢滴加300ml水，滴毕继续回流至化合物Ⅱ反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，自然降至室温，搅拌结晶完全后过滤，得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml，重结晶得精制化合物Ⅳ共20.1g，两步合计收率39.7％，HPLC纯度：96.015％。
对比例4
本实施例提供了一种Pevonedistat中间体的合成方法，其由如下步骤合成：
1)称取21.4g(0.2mol)化合物Ⅰ置于反应瓶内，加入150ml四氢呋喃搅拌溶清；依次加入44.4g(0.3mol)原甲酸三乙酯，3.44g(0.02mol)对甲苯磺酸；加热，控制回流反应至原料反应完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:4)；反应结束后，减压浓缩至近干，得化合物Ⅱ粗品(固体)，不用纯化直接用于下一步反应；
2)将步骤1)中化合物Ⅱ粗品溶于乙醇(200ml)中，搅拌下加入34.58g(0.26mol)(S)-(+)-1-氨基茚；加热，控制回流反应3hrs；降至室温析晶1hrs，过滤，滤饼加入400ml的乙醇中；搅拌下加入冰醋酸30.0g(0.5mol)继续加热升温，保持回流反应至完全，TLC过程监控(EA:PE＝1:2)；反应结束后，减压蒸除溶剂，后加入300ml水搅拌析晶2hrs，后过滤得到化合物Ⅳ粗品。将化合物Ⅳ粗品用乙酸乙酯重结晶，过程中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml；重结晶得精制化合物Ⅳ共22.36g，两步合计收率44.7％，HPLC纯度：98.819％。
以上均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂加入反应容器中，反应生成化合物Ⅱ；经结晶操作，过滤反应液得到化合物Ⅱ粗品；
2)将化合物Ⅱ粗品与(S)-(+)-1-氨基茚加入溶剂中，反应生成化合物Ⅲ；向反应液中加入亲核物质，回流反应，化合物Ⅲ发生Dimroth重排生成化合物Ⅳ；经结晶操作，过滤反应液得到化合物Ⅳ粗品；重结晶化合物Ⅳ粗品得到精制化合物Ⅳ；
反应路径如下：
Figure FDA0004112661540000011
其中，Nu为亲核物质。
2.根据权利要求1所述的一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂的反应以原甲酸三乙酯为溶剂；化合物Ⅰ与原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:6.0。
3.根据权利要求1所述的一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，化合物Ⅰ、原甲酸三乙酯以及催化剂的反应在四氢呋喃中进行；化合物Ⅰ与原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:1.0～2.0。
4.根据权利要求3所述的一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，化合物Ⅰ与原甲酸三乙酯的摩尔比为1.0:1.5。
5.根据权利要求1所述的一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，催化剂选自对甲苯磺酸、三氟乙酸、醋酸中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中，化合物Ⅰ与(S)-(+)-1-氨基茚的摩尔比为1.0:1.0～1.6。
7.根据权利要求6所述的一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中，化合物Ⅰ与(S)-(+)-1-氨基茚的摩尔比为1.0:1.3。
8.根据权利要求1所述的一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中，溶剂选自DMF、乙醇、1，4-二氧六环中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中，亲核物质选自水或乙醇钠。
10.根据权利要求1所述的一种Pevonedistat中间体的合成方法，其特征在于：在所述步骤2)中，重结晶所用的溶剂为乙酸乙酯；乙酸乙酯中加入活性炭作为杂质吸附剂和脱色剂，活性炭与乙酸乙酯的比重为0.1g/ml。
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