CN102050857B - 一种5-甲基尿苷的合成方法 - Google Patents
一种5-甲基尿苷的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102050857B CN102050857B CN2010105787778A CN201010578777A CN102050857B CN 102050857 B CN102050857 B CN 102050857B CN 2010105787778 A CN2010105787778 A CN 2010105787778A CN 201010578777 A CN201010578777 A CN 201010578777A CN 102050857 B CN102050857 B CN 102050857B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyluridine
- compound method
- stirring
- obtains
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明提供了一种5-甲基尿苷的合成方法，属于精细化工合成技术领域。它以D-核糖、胸腺嘧啶为原料，杂多酸为催化剂按一定比例投入到缩合釜中，加入适量缩合反应溶剂，搅拌升温至36～80℃，再保温4～12小时后，冷却至室温。过滤得杂多酸粗品（回收套用），对过滤液进行减压蒸馏至不出液为止。加入溶剂搅拌溶清，冷却至0～5℃离心，烘干即得成品。该方法一步合成5-甲基尿苷，并且利用杂多酸为催化剂取代了常用的路易斯酸四氯化锡，收率可达92%以上，该工艺简单合理，反应完全，成品质量高，催化剂经过处理后可以反复回收套用，后处理简单，对环境友好，生产成本低，操作方便，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于精细化工合成技术领域，具体涉及一种5-甲基尿苷的合成方法。
背景技术
5-甲基尿苷是核苷与脱氧核苷药物的重要中间体。核苷和脱氧核苷是由核苷碱基分别和核苷或脱氧核苷以苷键的形式而构成的，他们是组成核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）的基本元件，是遗传基因的基础。核苷和脱氧核苷系列衍生物具有多种生物活性物质，可以直接或间接地作为药物使用，在治疗多种重大疾病方面起着重要作用。5-甲基尿苷是合成抗艾滋病药物齐多夫定（AZT）和司他夫定（D4T），氟铁龙（5-脱氧氟尿苷）一系列基因治疗法药物的重要中间体。
目前全球艾滋病患者日趋增多，因此大力发展5-甲基尿苷药物中间体有较好的市场前景。
根据以往的文献报道，能够合成5-甲基尿苷的工艺有很多，但都存在着很多不足与缺陷。例如来自Publication number：WO2010055369报道的Biocatalytic Preparation Of Nucleosides.其采用生物糖基转化法将鸟苷转化为5-甲基尿苷。鸟苷、胸腺嘧啶、磷酸缓冲液加入反应器，加热至60℃，搅拌数分钟，加入来自Bacillus halodurans（204U）的嘌呤核苷磷酸化酶（PNPase）和来自Escherichia coli（199U）的嘧啶核苷磷酸化酶（PyNPase），转化24h，得到5-甲基尿苷。此方法可操作性强但产量小、质量不稳定。
Publication number：JP1083072中提到以5-卤代嘧啶类化合物为原料，在金属络合物催化剂作用下与烷基卤化镁反应得到5-甲基尿苷。此方法合成路线简单；但收率低而且选择的催化剂消耗量大，不可回收，会造成废渣污染。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于设计提供一种合成工艺简单合理、转化率高、后处理方便、生产成本低对环境污染小的5-甲基尿苷的合成方法的技术方案。
所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于有以下步骤组成：
1）所述的胸腺嘧啶和所述的D-核糖如式（I）、（II）所示：
（I） （II）；
2）将原料如（I）所示的胸腺嘧啶、如（II）所示的D-核糖及催化剂加入到缩合釜中，加入适量缩合反应溶剂，搅拌升温至40～80℃，保温4～12小时，检测跟踪反应进程，无原料时反应结束，得到的反应液再冷却至室温，所述的催化剂为磷钼酸、磷钨酸、固载磷钨酸、固载磷钼酸中的一种或者几种的混合物；
3）将步骤2）中得到的的反应液进行过滤，得到的滤饼回收，滤液进行减压蒸馏至不出液，再加入溶剂进行搅拌溶解，得到的混合液冷却至0～5℃后离心；
4）将步骤3）中得到的混合液过滤，滤饼进行烘干干燥，得到如式（III）所示的产品
（III）。
所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤2）所述的胸腺嘧啶与D-核糖以物质的量比为1:1.02的比例加入到缩合釜中进行缩合反应。
所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤2）所述的催化剂用量与原料胸腺嘧啶的质量比为0.1～1:1。
所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤2）所述的缩合反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或一种以上的混合物，用量为胸腺嘧啶质量的3～8倍。
所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤2）所述的搅拌升温至反应温度36～80℃，保温4～10小时。
所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤2）所述的搅拌升温至反应温度36～50℃，保温5～8小时。
所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤3）所述的溶剂为水、乙醇、甲醇、乙腈、甲苯中的一种或者几种的混合物，用量为胸腺嘧啶质量的2～6倍。
所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤3）所述的冷却至0～3℃离心。
所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤3）所述的回收滤饼为催化剂，可重复套用。
本发明采用的合成线路为：
本发明利用简单易得的D-核糖和胸腺嘧啶为原料，在催化剂的作用下缩合反应制得5-甲基尿苷。本发明与现有技术相比，主要优点体现在：
（1）该合成工艺简单合理，稳定性好，生产过程安全，操作方便；
（2）所用的缩合反应专用催化剂经过处理后可以反复回收套用数次，后处理简单，对环境友好，生产成本低，工艺稳定；
（3）收率高达92%以上， HPLC＞99.5%，生产成本低。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：取63g胸腺嘧啶，76.2gD-核糖，63g磷钼酸催化剂溶于234ml二氯甲烷，搅拌升温至36℃左右，保温5小时左右，冷却至室温，过滤，得到的磷钼酸回收套用，对滤液进行减压蒸馏至不出液为止，加入234ml甲醇，搅拌回流1小时，冷却至0～5℃后离心结晶3小时，抽滤、干燥得白色晶体粉末即5-甲基尿苷125.5g，收率为91%，HPLC99.61%。
实施例2：
取63g胸腺嘧啶，76.2gD-核糖，63g磷钨酸催化剂溶于234ml二氯甲烷，搅拌升温至36℃左右，保温5小时左右，冷却至室温，过滤，得到的磷钨酸回收套用，对滤液进行减压蒸馏至不出液为止，加入234ml甲醇，搅拌回流1小时，冷却至0～5℃后离心结晶3小时。抽滤、干燥得白色晶体粉末即5-甲基尿苷127g。收率为92.0%，HPLC 99.65%。
实施例3：
取63g胸腺嘧啶，76.2gD-核糖，63g固载磷钨酸催化剂溶于234ml二氯甲烷搅拌升温至36℃左右，保温5小时左右，冷却至室温，过滤，得到的固载磷钨酸回收套用，对滤液进行减压蒸馏至不出液为止，加入234ml甲醇，搅拌回流1小时，冷却至0～5℃后离心结晶3小时。抽滤、干燥得白色晶体粉末即5-甲基尿苷127.2g。收率为92.2%，HPLC 99.63%。
实施例4：
取63g胸腺嘧啶，76.2gD-核糖，63g1:1的磷钼酸和磷钨酸的混合催化剂溶于234ml二氯甲烷，搅拌升温至36℃左右，保温5小时左右，冷却至室温，过滤，得到的磷钨酸回收套用，对滤液进行减压蒸馏至不出液为止，加入234ml甲醇，搅拌回流1小时，冷却至0～5℃后离心结晶3小时。抽滤、干燥得白色晶体粉末即5-甲基尿苷126.3g。收率为91.5%，HPLC 99.55%。
实施例5：
取63g胸腺嘧啶，76.2gD-核糖，21g固载磷钨酸催化剂溶于234ml二氯甲烷，搅拌升温至36℃左右，保温5小时左右，冷却至室温，过滤，得到的固载磷钨酸回收套用，对滤液进行减压蒸馏至不出液为止，加入234ml甲醇，搅拌回流1小时，冷却至0～5℃后离心结晶3小时。抽滤、干燥得白色晶体粉末即5-甲基尿苷127g。收率为92.0%，HPLC 99.65%。
实施例6：
取63g胸腺嘧啶，76.2gD-核糖，21g固载磷钨酸催化剂溶于246ml二氯乙烷，搅拌升温至36℃左右，保温8小时左右，冷却至室温，过滤，得到的固载磷钨酸回收套用，对滤液进行减压蒸馏至不出液为止，加入234ml甲醇，搅拌回流1小时，冷却至0～5℃后离心结晶3小时。抽滤、干燥得白色晶体粉末即5-甲基尿苷127g。收率为92.0%，HPLC 99.60%。
实施例7：
取63g胸腺嘧啶，76.2gD-核糖，21g固载磷钨酸催化剂溶于246ml二氯乙烷，搅拌升温至36℃左右，保温5小时左右，冷却至室温，过滤，得到的固载磷钨酸回收套用，对滤液进行减压蒸馏至不出液为止，加入234ml甲醇，搅拌回流1小时，冷却至0～5℃后离心结晶3小时。抽滤、干燥得白色晶体粉末即5-甲基尿苷127.7g。收率为92.5%，HPLC 99.66%。
实施例8：
取63g胸腺嘧啶，76.2gD-核糖，21g固载磷钨酸催化剂溶于240ml 1:1的二氯乙烷和二氯甲烷的混合液中，搅拌升温至36℃左右，保温5小时左右，冷却至室温，过滤，得到的固载磷钨酸回收套用，对滤液进行减压蒸馏至不出液为止，加入234ml甲醇，搅拌回流1小时，冷却至0～5℃后离心结晶3小时。抽滤、干燥得白色晶体粉末即5-甲基尿苷127.2g。收率为92.2%，HPLC 99.65%。
实施例9：
取63g胸腺嘧啶，76.2gD-核糖，21g固载磷钨酸催化剂溶于246ml二氯乙烷，搅拌升温至50℃左右，保温5小时左右，冷却至室温，过滤，得到的固载磷钨酸回收套用，对滤液进行减压蒸馏至不出液为止，加入234ml甲醇，搅拌回流1小时，冷却至0～5℃后离心结晶3小时。抽滤、干燥得白色晶体粉末即5-甲基尿苷128.4g。收率为93.0%，HPLC 99.77%。
实施例10：
取63g胸腺嘧啶，76.2gD-核糖，21g固载磷钨酸催化剂溶于378ml二氯乙烷，搅拌升温至50℃左右，保温5小时左右，冷却至室温，过滤，得到的固载磷钨酸回收套用，对滤液进行减压蒸馏至不出液为止，加入234ml甲醇，搅拌回流1小时，冷却至0～5℃后离心结晶3小时。抽滤、干燥得白色晶体粉末即5-甲基尿苷128.4g。收率为93.0%，HPLC 99.65%。
实施例11：
取63g胸腺嘧啶，76.2gD-核糖，21g固载磷钨酸催化剂溶于246ml二氯乙烷，搅拌升温至50℃左右，保温5小时左右，冷却至室温，过滤，得到的固载磷钨酸回收套用，对滤液进行减压蒸馏至不出液为止，加入189ml水，搅拌回流1小时，冷却至0～5℃后离心结晶3小时。抽滤、干燥得白色晶体粉末即5-甲基尿苷127.2g。收率为92.2%，HPLC 99.64%。
实施例12：
取63g胸腺嘧啶，76.2gD-核糖，21g固载磷钨酸催化剂溶于246ml二氯乙烷，搅拌升温至50℃左右，保温5小时，冷却至室温，过滤，得到的固载磷钨酸回收套用，对滤液进行减压蒸馏至不出液为止，加入189ml乙醇，搅拌回流1小时，冷却至0～5℃后离心结晶3小时。抽滤、干燥得白色晶体粉末即5-甲基尿苷127.8g。收率为92.6%，HPLC 99.80%。
实施例13：
取63g胸腺嘧啶，76.2gD-核糖，21g固载磷钨酸催化剂溶于246ml二氯乙烷，搅拌升温至50℃左右，保温5小时，冷却至室温，过滤，得到的固载磷钨酸回收套用，对滤液进行减压蒸馏至不出液为止，加入234ml乙醇，搅拌回流1小时，冷却至0～5℃后离心结晶3小时。抽滤、干燥得白色晶体粉末即5-甲基尿苷128.7g。收率为93.2%，HPLC 99.85%。
Claims (9)
1.一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于有以下步骤组成：
1）所述的胸腺嘧啶如式（I）所示，所述的D-核糖如式（II）所示：
（I） （II）；
2）将原料如（I）所示的胸腺嘧啶、如（II）所示的D-核糖及催化剂加入到缩合釜中，加入适量缩合反应溶剂，搅拌升温至40～80℃，保温4～12小时，检测跟踪反应进程，无原料时反应结束，得到的反应液再冷却至室温，所述的催化剂为磷钼酸、磷钨酸、固载磷钨酸、固载磷钼酸中的一种或者几种的混合物；
3）将步骤2）中得到的的反应液进行过滤，得到的滤饼回收，滤液进行减压蒸馏至不出液，再加入溶剂进行搅拌溶解，得到的混合液冷却至0～5℃后离心；
4）将步骤3）中得到的混合液过滤，滤饼进行烘干干燥，得到如式（III）所示的产品
（III）。
2.如权利要求1所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤2）所述的胸腺嘧啶与D-核糖以物质的量比为1:1.02的比例加入到缩合釜中进行缩合反应。
3.如权利要求1所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤2）所述的催化剂用量与原料胸腺嘧啶的质量比为0.1～1:1。
4.如权利要求1所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤2）所述的缩合反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或一种以上的混合物，用量为胸腺嘧啶质量的3～8倍。
5.如权利要求1所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤2）所述的搅拌升温至反应温度36～80℃，保温4～10小时。
6.如权利要求1所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤2）所述的搅拌升温至反应温度36～50℃，保温5～8小时。
7.如权利要求1所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤3）所述的溶剂为水、乙醇、甲醇、乙腈、甲苯中的一种或者几种的混合物，用量为胸腺嘧啶质量的2～6倍。
8.如权利要求1所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤3）所述的冷却至0～3℃离心。
9.如权利要求1所述的一种5-甲基尿苷的合成方法，其特征在于步骤3）所述的回收滤饼为催化剂，可重复套用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105787778A CN102050857B (zh) | 2010-12-08 | 2010-12-08 | 一种5-甲基尿苷的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010105787778A CN102050857B (zh) | 2010-12-08 | 2010-12-08 | 一种5-甲基尿苷的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102050857A CN102050857A (zh) | 2011-05-11 |
| CN102050857B true CN102050857B (zh) | 2012-05-02 |
Family
ID=43955701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010105787778A Active CN102050857B (zh) | 2010-12-08 | 2010-12-08 | 一种5-甲基尿苷的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102050857B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105693797A (zh) * | 2014-08-13 | 2016-06-22 | 陈欣 | 抗癌药吉西他滨中间体的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4914233A (en) * | 1988-03-01 | 1990-04-03 | Ethyl Corporation | Synthesis of beta-thymidine |
| CN1634959A (zh) * | 2004-10-28 | 2005-07-06 | 浙江沙星医药化工有限公司 | β－胸苷的工业制备方法 |
-
2010
- 2010-12-08 CN CN2010105787778A patent/CN102050857B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4914233A (en) * | 1988-03-01 | 1990-04-03 | Ethyl Corporation | Synthesis of beta-thymidine |
| CN1634959A (zh) * | 2004-10-28 | 2005-07-06 | 浙江沙星医药化工有限公司 | β－胸苷的工业制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102050857A (zh) | 2011-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104262324A (zh) | 5-氯-n2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-哌啶-4-基-苯基)-n4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺的结晶形式 | |
| CN107365275B (zh) | 高纯度的赛乐西帕 | |
| CN101235034A (zh) | 恩替卡韦的合成方法 | |
| CN112592356A (zh) | 氯诺昔康的合成方法 | |
| CN102050857B (zh) | 一种5-甲基尿苷的合成方法 | |
| CN101717420B (zh) | 一种合成尿嘧啶核苷的方法 | |
| CN114369124A (zh) | 一种2`-位取代嘧啶类核苷的制备方法 | |
| CN114685485B (zh) | 一种吡啶并咪唑硫代丙酸抗痛风化合物的合成方法 | |
| CN109516960B (zh) | 一种盐酸乌拉地尔的制备方法 | |
| CN1321975C (zh) | 4－[(4－氧代－3－溴)丁基]苯甲酰－l－谷氨酸二乙酯及制备和应用 | |
| CN102532227A (zh) | 一种4-（2,4,6-三甲基苯氧基）-5-氟尿嘧啶衍生物的合成方法 | |
| CN104710424A (zh) | (r)-(+)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤的制备方法 | |
| CN105272921A (zh) | 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物 | |
| CN100457769C (zh) | 化学合成法生产2,6-二氯嘌呤核苷的工艺 | |
| CN103172530A (zh) | 一种托芬那酸的制备方法 | |
| CN113549075A (zh) | 一种枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法 | |
| CN111377927A (zh) | 一种硫代或硒代酰胺类化合物及其制备方法 | |
| CN105481865A (zh) | 一种嘧啶并[1,6-a]吲哚杂环衍生物的制备方法 | |
| CN111892590A (zh) | 一种哌柏西利新中间体及其晶型和制备方法 | |
| CN112694468B (zh) | 一种培唑帕尼有关物质的制备方法 | |
| CN111606929B (zh) | 德高替尼的制备方法 | |
| CN113929685B (zh) | 一种伊布替尼中间体的制备方法 | |
| CN110305134B (zh) | 一种培美曲塞二钠中间体及其制备方法 | |
| CN114057813B (zh) | 一种合成胞二磷胆碱钠的方法 | |
| CN116178376A (zh) | 一种Pevonedistat中间体的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: ZHEJIANG XIANFENG TECHNOLOGIES CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: ZHEJIANG XIANFENG TECHNOLOGY CO., LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 317021, Taizhou City, Zhejiang Province, Yongquan Town, Taizhou City, after the Jing Yan tou Patentee after: ZHEJIANG XIANFENG SCIENCE TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 317021, Taizhou City, Zhejiang Province, Yongquan Town, Taizhou City, after the Jing Yan tou Patentee before: Zhejiang Xianfeng Technology Co., Ltd. |