CN105693797A - 抗癌药吉西他滨中间体的制备方法 - Google Patents

抗癌药吉西他滨中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗癌药吉西他滨中间体的制备方法，以胞嘧啶为原料与六甲基二硅胺烷生成经硅醚保护基后再与2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯对接经盐酸后处理后得最终产品。该方法工艺简单，操作条件更加方便，生成所需异构体比例高，溶剂绿色，无须苛刻反应条件，适合工业化生产。

Description

抗癌药吉西他滨中间体的制备方法
分案申请，原申请号2014103946439，申请日2014.08.13，名称一种盐酸吉西他滨中间体的制备方法。
技术领域
本发明属于药学领域，具体涉及一种盐酸吉西他滨中间体的制备方法。
背景技术
吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟代核苷类抗癌药，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下可以阻止G1期向S期的进展，其化学名称为2’-脱氧-2’,2’-二氟代胞苷，化学结构式如下：
迄今为止报道的盐酸吉西他滨的合成方法有很多，大多数的合成路线经过一个重要中间体β-1-（2’-脱氧-2’,2’-二氟-3’，5’-二-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖基）-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐，结构式如式（I）它经过脱保护和成盐，以盐酸盐的形式为最终产品。
印度达布尔医药公司中国专利200580049120.X中公开了以取代胞嘧啶为原料与六甲基二硅胺烷生成胞嘧啶保护基后在三甲基硅基三氟甲磺酸酯催化作用下与糖基对接生成盐酸吉西他滨中间体（I）的类似物。中国专利201210040408.2也采用了胞嘧啶为原料与六甲基二硅胺烷生成胞嘧啶保护基后在三甲基硅基三氟甲磺酸酯催化作用下与糖基对接生成盐酸吉西他滨中间体（I）此工艺，并且三氟甲磺酸三甲基硅脂的用量与胞嘧啶等当量，为糖基化合物的三倍量。而且反应后生成的副产物三氟甲磺酸是有机酸最强的酸，酸性超过100%的硫酸，属于超强酸。不仅操作起来存在一定的安全隐患，而且对设备存在严重的腐蚀性。中国专利201110334019.6虽然使用了四氢吡喃环来保护吉西他滨中间体糖基上的两个羟基，但是糖基与胞嘧啶对接反应时采用了对甲苯磺酸为催化剂，对甲苯磺酸残留可导致与后面醇类试剂反应生成甲苯磺酸酯，对甲苯磺酸酯为基因毒性杂质，对DNA有潜在的破坏性，所以工艺中尽量避免使用此类物质。
因此寻找一种安全性高、环境友好的工艺来制备盐酸吉西他滨式（I）中间体具有重要意义。
发明内容
本发明旨在提供一条安全性高、环境友好的工艺来制备盐酸吉西他滨式（I）中间体。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种式（I）化合物的制备方法，包括以下步骤：
a）以胞嘧啶为原料与六甲基二硅胺烷在硫酸铵的催化作用下回流反应待溶液溶清后蒸出过量六甲基二硅胺烷得胞嘧啶保护基，然后加入溶剂升温至70-80℃得胞嘧啶硅醚保护基的溶液；
b）2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶于溶剂中搅拌，然后加入催化剂加热至溶剂沸点以下10℃至5℃得2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液；
还包括以下步骤c)
将a)中的硅醚保护基溶液滴入步骤b)的2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液，2-3小时滴加完毕，然后继续保温反应2-2.5小时后降至40-50℃经硅藻土抽滤，向滤液中滴加盐酸后析出固体烘干得式（I）化合物。
反应方程式如下：
所述步骤a）、步骤b)溶剂为异戊醇或正戊醇。
所述的式（I）化合物的制备方法，步骤b)中所述催化剂为磷钨酸或磷钼酸。
所述的式（I）化合物的制备方法，步骤a）的硅醚保护基溶液滴入步骤b)的2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液的滴加过程中保持步骤b）溶液温度在沸点至沸点以下5℃。
本发明中采用磷钨酸或磷钼酸替代毒性大的三氟甲磺酸三甲基硅脂或对甲苯磺酸，避免了三氟甲磺酸的生成，环境更加友好；而且固体酸（磷钨酸或磷钼酸）替代液态三氟甲磺酸三甲基硅脂避免了在操作过程中由于液态酸遇空气中水分而发生分解产生烟雾的情形，在加料过程中更加方便。
采用低毒的异戊醇或正戊醇，使工艺更加绿色安全，胞嘧啶与糖基化合物对接属于SN2反应，试验证明在高温条件下滴加胞嘧啶保护基溶液到糖基化合物溶液中有利于中间体（I）构型的选择。
本发明制备工艺具有如下优点：
1.采用固体酸磷钨酸或磷钼酸替代三氟甲磺酸三甲基硅脂或对甲苯磺酸使操作更加方便，工艺更加安全绿色；并且避免了磺酸酯类或盐类副产物生成。
2.采用低毒溶剂异戊醇或正戊醇，使工艺更加符合绿色化学理念。
3.采用高温条件下滴加胞嘧啶保护基溶液到糖基化合物溶液中保证了中间体（I）式构型的选择。
本发明中糖基化合物是指2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。
以下实施例中所用原料2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯百分含量在95%以上。
实施例1
将胞嘧啶(22.2g，0.2mol)、六甲基二硅胺烷（84mL，0.4mol）、0.10g硫酸铵置于500mL三口烧瓶中搅拌，加热回流至胞嘧啶完全溶解澄清后，继续保温反应0.5-1h后至无氨气放出。然后降温至100℃减压浓缩出剩余六甲基二硅胺烷得胞嘧啶硅醚保护基白色固体。向500mL反应瓶中加入100mL异戊醇搅拌，加热至70-80℃使白色固体溶解后转移至保温滴液漏斗中。
向1L三口烧瓶中加入2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯（45g，0.1mol）、0.5g磷钨酸、100mL异戊醇搅拌加热至128-132℃，然后滴加胞嘧啶硅醚保护基，2.5h滴加完毕后升温至回流保温反应2h，TLC检测待2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯原料点消失后停止反应，降温至40-50℃经硅藻土抽滤，向滤液中滴加盐酸溶液（200mL，6M）搅拌析晶2h，产生大量白色固体，过滤滤饼烘干后得45.6g白色固体，收率90%。
实施例2
将胞嘧啶(22.2g，0.2mol)、六甲基二硅胺烷（84mL，0.4mol）、0.10g硫酸铵置于500mL三口烧瓶中搅拌，加热回流至胞嘧啶完全溶解澄清后，继续保温反应0.5-1h后至无氨气放出。降温至100℃减压浓缩出剩余六甲基二硅胺烷得胞嘧啶硅醚保护基白色固体。向500mL反应瓶中加入100mL异戊醇搅拌，加热至70-80℃使白色固体溶解后转移至保温滴液漏斗中。
向1L三口烧瓶中加入2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯（45g，0.1mol）、0.8g磷钼酸、100mL异戊醇搅拌加热至128-132℃，然后滴加胞嘧啶硅醚保护基，3h滴加完毕后升温至回流保温反应2h，TLC检测待2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯原料点消失后停止反应，降温至40-50℃经硅藻土抽滤，向滤液中滴加盐酸溶液（200mL，6M）搅拌析晶2.5h，产生大量白色固体，过滤滤饼烘干后得47.0g白色固体，收率93%。
实施例3
将胞嘧啶(22.2g，0.2mol)、六甲基二硅胺烷（84mL，0.4mol）、0.10g硫酸铵置于500mL三口烧瓶中搅拌，加热回流至胞嘧啶完全溶解澄清后，继续保温反应0.5-1h后至无氨气放出。然后降温至100℃减压浓缩出剩余六甲基二硅胺烷得胞嘧啶硅醚保护基白色固体。向500mL反应瓶中加入100mL正戊醇搅拌，加热至70-80℃使白色固体溶解后转移至保温滴液漏斗中。
向1L三口烧瓶中加入2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯（45g，0.1mol）、1.0g磷钼酸、100mL正戊醇搅拌加热至128-137℃，然后滴加胞嘧啶硅醚保护基，2h滴加完毕后升温至回流保温反应3h，TLC检测待2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯原料点消失后停止反应，降温至40-50℃经硅藻土抽滤，向滤液中滴加盐酸溶液（200mL，6M）搅拌析晶2.5h，产生大量白色固体，过滤滤饼烘干后得48.2g白色固体，收率95%。
实施例4
将胞嘧啶(22.2g，0.2mol)、六甲基二硅胺烷（84mL，0.4mol）、0.10g硫酸铵置于500mL三口烧瓶中搅拌，加热回流至胞嘧啶完全溶解澄清后，继续保温反应0.5-1h后至无氨气放出。然后降温至100℃减压浓缩出剩余六甲基二硅胺烷得胞嘧啶硅醚保护基白色固体。向500mL反应瓶中加入100mL戊醇搅拌，加热至70-80℃使白色固体溶解后转移至保温滴液漏斗中。
向1L三口烧瓶中加入2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯（45g，0.1mol）、1.2g磷钨酸、100mL戊醇搅拌加热至132-137℃，然后滴加胞嘧啶硅醚保护基，3h滴加完毕后升温至回流保温反应2.5h，TLC检测待2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯原料点消失后停止反应，降温至40-50℃经硅藻土抽滤，向滤液中滴加盐酸溶液（200mL，6M）搅拌析晶2.5h，产生大量白色固体，过滤滤饼烘干后得47.5g白色固体，收率94%。
参考欧洲药典8.0第2230-2231页盐酸吉西他滨成品检测方法，采用HPLC检测实施例1-4中样品进行检测。结果见下表：
备注：以上数据采用面积百分比法计算所得，最大单杂为胞嘧啶。
HPLC结果统计表明，采用本发明工艺制备盐酸吉西他滨中间体纯度较高，达到99%以上，最大单杂胞嘧啶0.15%以下，在后期脱保护成盐后即可除去。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (4)

1.抗癌药吉西他滨中间体式（I）化合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）以胞嘧啶为原料与六甲基二硅胺烷在硫酸铵的催化作用下回流反应至溶液溶清后蒸出过量六甲基二硅胺烷得胞嘧啶保护基，然后加入溶剂升温至70-80℃得胞嘧啶硅醚保护基的溶液；
（2）2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶于溶剂中搅拌，然后加入催化剂加热至溶剂沸点至沸点以下10℃得2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液；
其特征在于：还包括以下步骤c)
将a)中的硅醚保护基溶液滴入步骤b)的2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液中，2-3小时滴加完毕，升温至回流反应2-2.5小时后降至40-50℃经硅藻土抽滤，向滤液中滴加盐酸搅拌后析出固体烘干得式（I）化合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）和步骤（2）所述溶剂为异戊醇或正戊醇。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述催化剂为磷钨酸或磷钼酸。
4.根据权利要求1所述的式（I）化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）的硅醚保护基溶液滴入步骤b)的2-脱氧-2,2-二氟-D-赤式-五呋喃糖-3,5-二苯甲酯-1-甲磺酸酯溶液的滴加过程中保持步骤（2）溶液温度在沸点至沸点以下5℃。
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