CN101492482B - 一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺，属化工产品合成工艺领域。它是以2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，经加成，开环，环合，再分别用TBDPSCl及苯甲酰氯保护羟基制得中间体。中间体经还原，甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护，成盐制得盐酸吉西他滨。其优点在于采用了TBDPSCl来保护其中的一个羟基，提高中间体双苯甲酰基的稳定性，有利于产品的分离提纯。解决了现有已知的盐酸吉西他滨生产工艺中，由于其中间体双苯甲酰基保护物不稳定，在碱性条件下极易脱保护，影响产品质量及收率的问题。该工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺总收率为17.9％，纯度在99.8％以上，特别适用于工业化生产盐酸吉西他滨。
Description
技术领域：
本发明涉及一种已知化合物的合成工艺，特别涉及一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺。
背景技术：
盐酸吉西他滨是已知化合物。其化学名称为2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷盐酸盐，英文名为gemcitabine hydrochloride。盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展；在临床应用时可单独使用，也可合并其他药物治疗使用。目前生产盐酸吉西他滨的主要工艺为：
但上述已知的工艺中，由于其中间体双苯甲酰基保护物不稳定，在碱性条件下极易脱保护，影响产品质量及收率，是上述工艺的重要缺陷。
发明内容：
本发明的目的在于，提供一种能合成一种更稳定的羟基保护物中间体，适用于工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺。
本发明是通过如下技术方案来实现上述目的的。
本发明的设计思路是采用2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，经加成，开环，环合，再分别用TBDPSC1及苯甲酰氯保护羟基制得中间体。中间体经还原，甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护，成盐制得盐酸吉西他滨，其工艺步骤为：
(1)3-(2，2-二乙基-1，3-二氧环戊基)-2，2-二氟-3-羟基-丙酸乙酯(1α/β)的制备：以2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，与活化锌粉及二氟溴乙酸乙酯控温56～58℃反应，生成1α/β。通过层析纯化可得1α。
(2)2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2α)的制备：将1α溶于乙腈中，加入三氟乙酸的条件下，保温反应(60～80℃)可生成2α。
(3)5-硅保护基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(3α)的制备：将2α溶于乙酸乙酯中，加入具有硅基官能团的保护基(如：TBDPSC1、TBDMSC1、TMSC1等)在吡啶及二甲氨基吡啶存在的条件下反应生成3α。
(4)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(4α)的制备：将3α溶于乙酸乙酯中，在吡啶及二甲氨基吡啶存在的条件下，控温0～5℃之间滴加苯加酰氯，可得4α。
(5)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖(5α/β)的制备：将4α溶于MTBE中，在冰浴条件下滴加红铝可得5α/β。
(6)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸酯(6α/β)的制备：5α/β在二氯甲烷及三乙胺环境中，控温-10～-5℃滴加甲磺酰氯可得6α/β。
(7)5′-叔丁基二苯基硅烷-3′-苯甲酰基-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(7α/β)的制备：胞嘧啶、六甲基二硅胺烷及硫酸铵加热反应至清后，减压浓缩析出固体；向固体加入甲苯，三甲硅基三氟甲磺酸酯加热使固体溶解，加入6α/β，控温80～85℃反应。
(8)5′-叔丁基二苯基硅烷-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(8α/β)的制备：7α/β溶于甲醇中，加入碳酸氢钠，再加入三氟乙醇(或其它含氟的醇类)，50～65℃保温反应。
(9)2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷盐酸盐(9β)的制备：将8α/β溶于四氢呋喃，加入四丁基氟化氨、醋酸，室温下搅拌1小时，减压蒸除溶剂，得油状物。向油状物加入1mol/L盐酸，搅拌0.5小时，加入二氯甲烷提取两次，水相过滤，滤液减压浓缩至干，加入异丙醇/水(9∶1)，搅拌析晶，晶体过滤，烘干得9β。
以化学结构式描述发明的生产路线如下：
本发明与现有技术相比的有益效果在于：
该工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺采用2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，经加成，开环，环合，再分别用TBDPSC1及苯甲酰氯保护羟基制得中间体。由于采用了TBDPSC1来保护其中的一个羟基，提高了中间体双苯甲酰基的稳定性，有利于产品的分离提纯。解决了现有的盐酸吉西他滨生产工艺中，由于其中间体双苯甲酰基保护物不稳定，在碱性条件下极易脱保护，影响产品质量及收率的问题。该合成工艺的总收率为17.9％，纯度在99.8％以上，产品质量容易保证，特别适用于工业化生产盐酸吉西他滨。
具体实施方式
该工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺是以2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，经过加成，开环，环合，再分别用TBDPSC1及苯甲酰氯保护羟基制得中间体。中间体经还原，甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护，成盐制得盐酸吉西他滨。
其各步工艺的具体制备步骤如下：
(1)3-(2，2-二乙基-1，3-二氧环戊基)-2，2-二氟-3-羟基-丙酸乙酯(1α/β)的制备：
氮气保护下向反应瓶中投入活化锌粉(126g，1.94mol)，THF(220ml)搅拌10分钟。控温56～58℃滴加2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛(180g，1.13mol)，二氟溴乙酸乙酯(300g，1.48mol)及THF(1000ml)混合均匀的溶液，加毕保温20分钟。降温，当温度低于5℃时，滴入氯化铵的饱和溶液(500ml)，搅拌20分钟抽滤，滤饼用乙酸乙酯(200ml)洗涤。合并洗液与滤液，静置分液。有机相分别用饱和碳酸氢钠(500ml)、饱和盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得油状物1α/β(290g，90％，1α/β＝4)。
柱色谱纯化：200-300目硅胶1600g，洗脱剂：乙酸乙酯-二氯甲烷-正己烷(1.5/9/10)洗脱，将1α组分浓缩干，得油状物1α(220g，95％)。
(2)2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2α)的制备：
将1a(50g，0.177mol)溶于乙腈(200ml)，加入三氟乙酸(4.85g，42.53mmol)，78℃保温反应4小时，常压将乙腈蒸出，再加入200甲苯升温至110℃常压蒸馏至不出馏，再减压蒸除溶剂，得油状物2α(28.9g，97％)。
(3)5-叔丁基二苯基硅烷-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(3α)的制备：
氮气保护将2α(30g，0.178mol)溶于乙酸乙酯(50ml)后，依次加入叔丁基二苯基氯硅烷(53.9g，0.196mol)、4-二甲氨基吡啶(0.22g，1.79mmol)、吡啶(28.25g，0.357mol)，50℃保温反应6小时，加入石油醚150ml，冰水浴降至0℃，过滤，滤液50℃减压浓缩至干，得油状物3α(65.3g，90％)。
(4)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(4α)的制备：
将3α(60g，0.148mol)和乙酸乙酯(300ml)氮气保护下在1000ml烧瓶中混合均匀，加入吡啶(23.3g，0.295mol)、4-二甲氨基吡啶(0.54g，4.42mmol)，冰水浴降温至0℃，缓慢滴加苯甲酰氯(22.79g，0.162mol)，并控制温度在0～5℃之间，滴完后升至室温，2小时后反应结束，加入300ml石油醚，过滤，滤液减压浓缩至干，得到油状物4α(61.8g，82％)。
(5)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖(5α/β)的制备：
氮气保护下将4α(100g，196mmol)、MTBE(350ml)置反应瓶中，冷却至-5℃。控温0～-5℃滴加红铝(60ml，207mmol)，加毕搅拌10分钟。加入三氟乙醇(20ml)，搅拌片刻后加入20％酒石酸钠溶液(350ml)，搅拌、静置后弃去水层。有机层用饱和食盐水(350ml*2)洗涤，有机层浓缩至干，得油状物5α/β(95g，95％)。
(6)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸酯(6α/β)的制备：
氮气保护下将5α/β(80g，156mmol)、二氯甲烷(400ml)和三乙胺(35ml)置于反应瓶中。冷却至-10℃，控温-10～-5℃滴加甲磺酰氯(20ml)，加毕搅拌10分钟。加入饱和食盐水(400ml*2)洗涤，有机层浓缩至干，得油状物6α/β(90g，98％)。
(7)5′-叔丁基二苯基硅烷-3′-苯甲酰基-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(7α/β)的制备：
将胞嘧啶(22.5g，0.174mol)、六甲基二硅胺烷(112ml)和硫酸铵(0.028g)置于反应瓶中，加热回流至反应液澄清后，继续保温反应0.5h。冷却至100℃以下，减压蒸除溶剂，析出固体。向固体加入甲苯(30ml)，三甲硅基三氟甲磺酸酯(5.65g，25.4mmol)加热至80℃使固体溶解。反应液中加入6α/β(15g，25.4mmol)，85℃反应6～12h(反应液HPLC检测10a/10b＝1∶1)，反应结束后，加入200ml乙酸乙酯稀释，再降温至50℃以下，缓慢加入50ml水，搅拌0.5小时，过滤，滤液加水洗两次，每次加水150ml，有机相浓缩至干，得黄色油状物7α/β(12.4g，80.2％)。
(8)5′-叔丁基二苯基硅烷-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(8α/β)的制备：
将7α/β(14g，23.2mmol)溶于甲醇(32ml)中，再加入碳酸钠(4.9g，46mmol)，三氟乙醇(11.6ml，116mmol)，升温至65℃保温反应3小时，过滤，滤液加乙酸乙酸150ml，水150ml搅拌分层，上层再加水洗两次，每次加水150ml。有机相减压浓缩，得黄色油状物8α/β(10.0g，85.7％)。
(9)2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷盐酸盐(9β)的制备：
将8α/β产品(12.83g，25.5mmol)溶于四氢呋喃(64.15ml)，向反应瓶中加入四丁基氟化氨(12.06g，38.28mmol)，醋酸(2.29g，38.17mmol)，室温下搅拌1小时，减压蒸除溶剂，向油状物加入1mol/L盐酸75.7ml，搅拌0.5小时，加入二氯甲烷(120ml×2)提取两次，水相过滤，滤液减压浓缩至干，加入异丙醇/水(9∶1)52ml，搅拌析晶，晶体过滤，滤饼用异丙醇/水洗，滤饼45℃减压烘干，得白色固体2.97g，9α∶9β＝4.9∶95.1。白色固体加21ml水，加热至60℃，固体溶解，缓慢降温至0℃结晶，晶体过滤，并用冰水洗固体，滤饼45℃真空烘干，得白色晶体9β(2.18g，57.2％)HPLC检测纯度99.8％。
(10)5′-叔丁基二苯基硅烷-3′-苯甲酰基-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(7α/β)脱保护的制备：
将7α/β(14g，23.2mmol)溶于甲醇(32ml)中，加入碳酸钠(4.9g，46mmol)，三氟乙醇(11.6ml，116mmol)，升温至65℃保温反应3小时，过滤，滤液加乙酸乙酸150ml，水150ml搅拌分层，上层再加水洗两次，每次加水150ml。有机相减压浓缩，得黄色油状物8α/β(10.0g，85.7％)。
(11)2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷-3′，5′-二苯甲酸酯脱保护的制备：
将2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷-3′，5′-二苯甲酸酯(47g，0.1mol)溶于甲醇(140ml)中，加入碳酸钠(21.2g，0.2mol)，三氟乙醇(58.0ml，580mmol)，升温至65℃保温反应3小时，过滤，滤液加乙酸乙酸600ml，水600ml搅拌分层，上层再加水洗两次，每次加水600ml。有机相减压浓缩，得油状物(21.0g，79.8％)。
Claims (2)
1.一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺，其特征在于：以2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，经加成，开环，环合，再分别用TBDPSCl及苯甲酰氯保护羟基制得中间体；中间体经还原，甲磺酰化后与胞嘧啶缩合后脱保护，成盐制得盐酸吉西他滨；其化学结构描述的工艺路线为：
2.根据权利要求1所述的一种工业化生产盐酸吉西他滨的合成工艺，其特征在于：
(1)3-(2，2-二乙基-1，3-二氧环戊基)-2，2-二氟-3-羟基-丙酸乙酯(1α/β)的制备：
以2，3-氧-异亚戊基-D-甘油醛为原料，THF作溶剂与活化锌粉及二氟溴乙酸乙酯控温56～58℃反应得1α/β，经过柱纯化可得1α；
(2)2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(2α)的制备：
将1α溶于乙腈，在三氟乙酸存在条件下，78℃保温反应4小时，常压将乙腈蒸出，再加入200甲苯升温至110℃常压蒸馏至不出馏，再减压蒸除溶剂，得油状物2α；
(3)5-叔丁基二苯基硅烷-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(3α)的制备：
将2α溶于乙酸乙酯，加入叔丁基二苯基氯硅烷、4-二甲氨基吡啶、吡啶，50℃保温反应6小时，加入石油醚，降温至0℃，过滤，滤液50℃减压浓缩至干，得油状物3α；
(4)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃戊糖-1-酮(4α)的制备：
将3α溶于乙酸乙酯，加入吡啶、4-二甲氨基吡啶，降温至0℃，缓慢滴加苯甲酰氯，并控制温度在0～5℃之间，滴完后升至室温，2小时后反应结束，加入300ml石油醚，过滤，滤液减压浓缩至干，得到油状物4α；
(5)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖(5α/β)的制备：
将4α溶于MTBE中，控温0～-5℃滴加红铝，反应毕加入三氟乙醇搅拌再加入酒石酸钠溶液，搅拌、静置后弃去水层，有机层用饱和食盐水洗涤，有机层浓缩至干，得油状物5α/β；
(6)5-叔丁基二苯基硅烷-3-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖-1-甲磺酸酯(6α/β)的制备：
将5α/β溶于二氯甲烷及三乙胺中，控温-10～-5℃滴加甲磺酰氯反应，加毕搅拌10分钟，加入饱和食盐水洗涤，有机层浓缩至干，得油状物6α/β；
(7)5′-叔丁基二苯基硅烷-3′-苯甲酰基-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(7α/β)的制备：
将胞嘧啶、六甲基二硅胺烷和硫酸铵置于反应瓶中，加热回流至反应液澄清后，继续保温反应0.5h，冷却至100℃以下，减压蒸除溶剂，析出固体；向固体加入甲苯，三甲硅基三氟甲磺酸酯加热至80℃使固体溶解，反应液中加入6α/β，85℃反应6～12h反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，再降温至50℃以下，缓慢加入水，搅拌0.5小时，过滤，滤液加水洗两次，有机相浓缩至干，得黄色油状物7α/β；
(8)5′-叔丁基二苯基硅烷-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(8α/β)的制备：
将7α/β溶于甲醇，再加入碳酸钠，三氟乙醇，65℃保温反应3小时，过滤，滤液加乙酸乙酸，水搅拌分层，上层再加水洗两次，有机相减压浓缩，得黄色油状物8α/β；
(9)2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷盐酸盐(9β)的制备：
将8α/β溶于四氢呋喃，再加入四丁基氟化氨，醋酸，室温下搅拌1小时，减压蒸除溶剂，向油状物加入1mol/L盐酸，搅拌0.5小时，加入二氯甲烷提取两次，水相过滤，滤液减压浓缩至干，加入异丙醇/水(9∶1)，搅拌析晶，过滤，烘干，得白色固体；白色固体加水，加热至60℃溶解，缓慢降温至0℃结晶，晶体过滤，烘干，即得白色晶体9β。
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HUBEI NENGTE SCIENCE AND TECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: NENGTE MEDICAL CHEMICAL TECHNOLOGY (JINGZHOU) CO., LTD. Effective date: 20101015 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 434000 ORIENTAL AVENUE, HIGH-TECH. DEVELOPMENT AREA, JINGZHOU CITY, HUBEI PROVINCE TO: 434000 ORIENTAL AVENUE, DEVELOPMENT AREA, JINGZHOU CITY, HUBEI PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20101015 Address after: 434000 Dongfang Avenue, Jingzhou Development Zone, Hubei Patentee after: Hubei Nengte Technology Co., Ltd. Address before: 434000 Dongfang Road, hi tech Development Zone, Hubei, Jingzhou Patentee before: Nengte Medical Chemical Technology (Jingzhou) Co., Ltd. |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120903 Address after: 434000 Dongfang Avenue, Jingzhou Development Zone, Hubei Patentee after: Nenter & Co., Inc. Address before: 434000 Dongfang Avenue, Jingzhou Development Zone, Hubei Patentee before: Hubei Nengte Technology Co., Ltd. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 434000 Dongfang Avenue, Jingzhou Development Zone, Hubei Province Patentee after: Nenter AND Co., Inc. Address before: 434000 Dongfang Avenue, Jingzhou Development Zone, Hubei Province Patentee before: Nenter & Co., Inc. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |