CN106146433A - 一种索非布韦的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的方法提供了一种D-呋喃核糖内酯(结构式1)的3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟代-2-C-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，所述化合物是丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶抑制剂索非布韦的重要中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种索非布韦的中间体3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟代-2-C-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
全球丙型肝炎病毒(HCV)的感染率高，且缺少有效的治疗药物。2013年12月6日，美国食品药物监督管理局(FDA)批准新分子实体药物索非布韦(sofosbuvir)片剂上市，即(S)-2-{[(2R，3R，4R，5R)-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1-基)-3-羟基-4-氟代-4-甲基四氢呋喃-2-基甲氧基](苯氧基)磷酰基氨基}-丙酸异丙酯，其具有如下所示的通式，商品名Sovaldi，用于慢性丙型肝炎的治疗。索非布韦是一种HCV聚合酶抑制剂，作用于病毒RNA复制的核苷酸类似物NS5B聚合酶位点，能中止病毒复制，是以NS5B聚合酶为靶点的唯一上市品种。
已有许多出版物和专利公开了制备索非布韦的方法，例如J.Med.Chem.2005，48，5504-5508、J.Org.Chem.2011，76，8311-8319、世界专利WO2012012465A1以及中国专利CN201180023066.7。综合已有文献，索非布韦的合成主要是关键中间体核苷类似物和磷酸酯试剂的合成，以及二者的连接。其中核苷类似物的合成报道较少。
本发明为核苷类似物的合成提供了一种关键起始物D-呋喃核糖内酯(3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟代-2-C-甲基-D-核糖-γ-内酯)，其经过还原、氨基取代、水解、脱羟基保护得到呋喃核糖基嘧啶核苷(结构式见呋喃核糖基嘧啶核苷)，从而缩短了核苷类似物的合成路线，并且降低了生产成本。
发明内容
本发明开发一种制备抗丙肝药物索非布韦的重要中间体D-呋喃核糖内酯(1；3，5-二-O- 苯甲酰基-2-脱氧-2-氟代-2-C-甲基-D-核糖-γ-内酯)的方法，该方法操作简单，设备要求低，成本低，产品质量好，适用于工业化生产，且为索非布韦的合成提供重要的原料，便于索非布韦大规模的工业化生产。
3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟代-2-C-甲基-D-核糖-γ-内酯具体的合成路线如下：
1)20～25℃下，向(乙氧甲酰基亚乙基)三苯基膦的二氯甲烷溶液中滴加2，3-O-异亚丙基-D-甘油醛2的二氯甲烷溶液，保温搅拌15h，浓缩至糊状，加入石油醚20～25℃搅拌1小时，过滤，然后浓缩滤液至干，加入正己烷-乙酸乙酯溶液(V∶V＝3∶1)升温至回流搅拌1小时，然后降温至0～5℃搅拌析晶2h，得到化合物3。
2)将含化合物3、乙二醇、碳酸氢钠固体、丙酮的悬浮液降温至-20～0℃，然后维持此温度缓慢加入36％的高锰酸钠水溶液，滴加结束保温反应约1.5小时。反应结束后，缓慢滴加约0℃25％亚硫酸氢钠水溶液，滴加过程体系温度＜5℃，搅拌30分钟后加入CELITE的丙酮溶液，搅拌1小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，合并滤液，减压浓缩除去丙酮后，加乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，常压蒸馏并用甲苯置换乙酸乙酯，浓缩至糊状后加入庚烷并降温至25～30℃搅拌2小时，然后降至约-10℃搅拌5小时，过滤，并用10％甲苯的庚烷溶液洗涤滤饼，真空50℃干燥，得到白色结晶性固体4。
3)反应瓶中加入化合物4、乙酸异丙酯、乙腈和三乙胺，降温至5～10℃后，缓慢加入亚硫酰氯，保温搅拌1小时，加入水搅拌30分钟，静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后向有机相中乙腈和碳酸氢钠固体，降至5～10℃，加入氧化剂，同时维持体系温度20～25℃搅拌2小时，反应结束降温至10℃加入15％亚硫酸钠水溶液搅拌30分钟，过滤， 静置分层滤液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在有机相中加入三烷基胺后通过CELITE过滤，45～50℃减压浓缩至无馏分流出，得到油状物5。
4)向油状物5中加入三乙胺和三乙胺-三氢氟化物，加热至82～85℃搅拌2小时，然后加入浓盐酸加热至90～92℃搅拌30分钟，加入饱和氯化钡水溶液，保温搅拌4小时，加入正丙醇减压共沸干燥至无馏分流出，得到油状物6。
5)向油状物6中加入乙腈，搅拌降温至8～10℃加入酰基化试剂、DMAP，三乙胺，15～20℃搅拌2小时，加入乙酸乙酯搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤滤液，然后减压浓缩有机相。向残留液中加入异丙醇，在3小时内缓慢降温至0～5℃搅拌4小时，过滤，滤饼用病的异丙醇洗涤，60～65℃减压干燥，得到目标化合物1。
其中步骤2)中不对称羟基化的反应温度为-20～0℃，最优选-15～10℃。
步骤3)中氧化剂最优选为次氯酸钠水溶液、次氯酸钙；较合适的三烷基胺为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺。
步骤5)中酰基化试剂为苯甲酰氯、苯甲酸酐。
本发明制备索非布韦重要中间体3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟代-2-C-甲基-D-核糖-γ-内酯的方法，具有以下优点：1)该合成方法操作简单，反应条件温和，不用毒性较大的溶剂，所用溶剂都为低碳链的烃及其衍生物；2)本发明方法使用的均为廉价易得的原料，制备的中间体D-呋喃核糖内酯成本低，为生产价格低廉的国产索非布韦提供了可能，适于工业化生产。具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例一
22～25℃下，向50g(乙氧甲酰基亚乙基)三苯基膦的100ml二氯甲烷溶液中滴加20g2，3-O-异亚丙基-D-甘油醛2的65ml二氯甲烷溶液，保温搅拌15h，浓缩至糊状，加入500ml石油醚20～25℃搅拌1小时，过滤，然后浓缩滤液至干，加入正己烷-乙酸乙酯溶液(V∶V＝3∶1)300ml升温至回流搅拌1小时，然后降温至-1～4℃搅拌析晶2h，得到27.8g化合物3，收率94.9％，纯度98.9％。
将含20g化合物3、23.4g乙二醇、23.8碳酸氢钠固体、300ml丙酮的悬浮液降温至-20～-15℃，然后维持此温度缓慢加入36％的高锰酸钠水溶液40g，滴加结束保温反应1.5小时。反应结束后，1小时内滴加冰的25％亚硫酸氢钠水溶液30ml，滴加过程体系温度0～5℃，搅拌30分钟后加入5g CELITE的10ml丙酮溶液，搅拌1小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，合并滤液，减压浓缩除去丙酮后，加乙酸乙酯(100ml*3)萃取，用100ml水洗涤有机相，常压蒸 馏并用甲苯置换乙酸乙酯，浓缩至糊状后加入100ml庚烷并降温至25～30℃搅拌2小时，然后降至-10～-6℃搅拌5小时，过滤，并用10％甲苯的庚烷溶液洗涤滤饼，真空50℃干燥，得到14.5g白色结晶性固体4，收率62.4％，纯度99.4％。
反应瓶中加入12g化合物4、60g乙酸异丙酯、20mi乙腈和25ml三乙胺，降温至5～10℃后，缓慢加入8.5g亚硫酰氯，保温搅拌1小时，加入15ml水搅拌30分钟，静置分层，有机相用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后向有机相中加入10ml乙腈和8g碳酸氢钠固体，降至5～10℃，加入10％次氯酸钠水溶液120g，同时维持体系温度22～25℃搅拌2小时，降温至10℃加入15％亚硫酸钠水溶液50g搅拌30分钟，过滤，静置分层滤液，有机相用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在有机相中加入N，N-二异丙基乙胺500ml后通过CELITE过滤，45～50℃减压浓缩至无馏分流出，得到26g油状物5。
向油状物5中加入25ml三乙胺和三乙胺-三氢氟化物12g，加热至82～85℃搅拌2小时，然后加入10mi浓盐酸加热至90～92℃搅拌30分钟，加入37.6g饱和氯化钡水溶液，保温搅拌4小时，加入200ml正丙醇减压共沸干燥至无馏分流出，得到油状物6。
向油状物6中加入100mi乙腈，搅拌降温至5～8℃加入18.6g苯甲酰氯、0.55gDMAP，20ml三乙胺，15～20℃搅拌2小时，加入100mi乙酸乙酯搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，依次用80ml水、100ml饱和碳酸氢钠溶液、100ml饱和盐水洗涤滤液，然后减压浓缩有机相。向残留液中加入150ml异丙醇，在3小时内缓慢降温至-1～3℃搅拌4小时，过滤，滤饼用病的异丙醇洗涤，62～65℃减压干燥，得到15.8g目标化合物1，收率84.2％，纯度98.8％。
实施例二
20～23℃下，向100g(乙氧甲酰基亚乙基)三苯基膦的200ml二氯甲烷溶液中滴加40g2，3-O-异亚丙基-D-甘油醛2的130ml二氯甲烷溶液，保温搅拌15h，浓缩至糊状，加入1000ml石油醚21～24℃搅拌1小时，过滤，然后浓缩滤液至干，加入正己烷-乙酸乙酯溶液(V∶V＝3∶1)600ml升温至回流搅拌1小时，然后降温至-2～3℃搅拌析晶2h，得到52.9g化合物3，收率90.3％，纯度99.2％。
将含50g化合物3、58.5g乙二醇、59.5碳酸氢钠固体、750ml丙酮的悬浮液降温至-15～10℃，然后维持此温度缓慢加入36％的高锰酸钠水溶液100g，滴加结束保温反应1.5小时。反应结束后，缓慢滴加0℃25％亚硫酸氢钠水溶液75ml，滴加过程体系温度0～5℃，搅拌30分钟后加入12.5g CELITE的25ml丙酮溶液，搅拌1小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，合并滤液，减压浓缩除去丙酮后，加乙酸乙酯(250m1*3)萃取，用250ml水洗涤有机相，常压蒸馏并用甲苯置换乙酸乙酯，浓缩至糊状后加入250ml庚烷并降温至25～28℃搅拌2小时，然后 降至-10～-5℃搅拌5小时，过滤，并用10％甲苯的庚烷溶液洗涤滤饼，真空48～50℃干燥，得到37.2g白色结晶性固体4，收率64.1％，纯度98.9％。
反应瓶中加入30g化合物4、150g乙酸异丙酯、50ml乙腈和62.5ml三乙胺，降温至6～9℃后，1小时内加入21.3g亚硫酰氯，保温搅拌1小时，加入37.5ml水搅拌30分钟，静置分层，有机相用125ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后向有机相中加入25ml乙腈和20g碳酸氢钠固体，降至5～8℃，加入次氯酸钙162g，同时维持体系温度20～24℃搅拌2小时，反应结束降温至8～10℃加入15％亚硫酸钠水溶液125g搅拌30分钟，过滤，静置分层滤液，有机相用125ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在有机相中加入N，N-二异丙基乙胺1250ml后通过CELITE过滤，45～50℃减压浓缩至无馏分流出，得到68.2g油状物5。
向油状物5中加入62.5ml三乙胺和三乙胺-三氢氟化物30g，加热至83～85℃搅拌2小时，然后加入25ml浓盐酸加热至92℃搅拌30分钟，加入94g饱和氯化钡水溶液，保温搅拌4小时，加入500ml正丙醇减压共沸干燥至无馏分流出，得到油状物6。
向油状物6中加入250ml乙腈，搅拌降温至8～10℃加入50.2g苯甲酸酐、1.5gDMAP，60ml三乙胺，15～20℃搅拌2小时，加入250ml乙酸乙酯搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，依次用200ml水、250ml饱和碳酸氢钠溶液、250ml饱和盐水洗涤滤液，然后减压浓缩有机相。向残留液中加入375ml异丙醇，在3小时内缓慢降温至0～4℃搅拌4小时，过滤，滤饼用病的异丙醇洗涤，62～65℃减压干燥，得到38.8g目标化合物1，收率82.7％，纯度99.2％。
Claims (6)
1.抗丙肝药物索非布韦的中间体3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，包括以下步骤：
1)20～25℃下，向(乙氧甲酰基亚乙基)三苯基膦的二氯甲烷溶液中滴加2，3-O-异亚丙基-D-甘油醛2的二氯甲烷溶液，保温搅拌15h，浓缩至糊状，加入石油醚20～25℃搅拌1小时，过滤，然后浓缩滤液至干，加入正己烷-乙酸乙酯溶液(V∶V＝3∶1)升温至回流搅拌1小时，然后降温至0～5℃搅拌析晶2h，得到化合物3。
2)将含化合物3、乙二醇、碳酸氢钠固体、丙酮的悬浮液降温至-20～0℃，然后维持此温度缓慢加入36％的高锰酸钠水溶液，滴加结束保温反应约1.5小时。反应结束后，缓慢滴加约0℃25％亚硫酸氢钠水溶液，滴加过程体系温度＜5℃，搅拌30分钟后加入CELITE的丙酮溶液，搅拌1小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，合并滤液，减压浓缩除去丙酮后，加乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，常压蒸馏并用甲苯置换乙酸乙酯，浓缩至糊状后加入庚烷并降温至25～30℃搅拌2小时，然后降至约-10℃搅拌5小时，过滤，并用10％甲苯的庚烷溶液洗涤滤饼，真空50℃干燥，得到白色结晶性固体4。
3)反应瓶中加入化合物4、乙酸异丙酯、乙腈和三乙胺，降温至5～10℃后，缓慢加入亚硫酰氯，保温搅拌1小时，加入水搅拌30分钟，静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后向有机相中乙腈和碳酸氢钠固体，降至5～10℃，加入氧化剂，同时维持体系温度20～25℃搅拌2小时，反应结束降温至10℃加入15％亚硫酸钠水溶液搅拌30分钟，过滤，静置分层滤液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在有机相中加入三烷基胺后通过CELITE过滤，45～50℃减压浓缩至无馏分流出，得到油状物5。
4)向油状物5中加入三乙胺和三乙胺-三氢氟化物，加热至82～85℃搅拌2小时，然后加入浓盐酸加热至90～92℃搅拌30分钟，加入饱和氯化钡水溶液，保温搅拌4小时，加入正丙醇减压共沸干燥至无馏分流出，得到油状物6。
5)向油状物6中加入乙腈，搅拌降温至8～10℃加入酰基化试剂、DMAP，三乙胺，15～20℃搅拌2小时，加入乙酸乙酯搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤滤液，然后减压浓缩有机相。向残留液中加入异丙醇，在3小时内缓慢降温至0～5℃搅拌4小时，过滤，滤饼用病的异丙醇洗涤，60～65℃减压干燥，得到目标化合物1。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中不对称羟基化的反应温度为-20～0℃。
3.根据权利要求2所述，步骤2)中不对称羟基化的最优反应温度为-15～10℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中氧化剂最优选为次氯酸钠水溶液、次氯酸钙。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中较合适的三烷基胺为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中酰基化试剂为苯甲酰氯、苯甲酸酐。
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of intermediate of sofibovir Effective date of registration: 20201223 Granted publication date: 20190426 Pledgee: NANTONG CHANGYOU PHARMACEUTICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. Pledgor: CHANGZHOU PHARMACEUTICAL FACTORY Registration number: Y2020980009788 |