CN111377989B - 一种地西他滨中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药合成领域，公开了一种地西他滨中间体(Ⅴ)的制备和纯化方法；该制备方法为：2‑脱氧‑D‑核糖衍生物(Ⅲ)、用六甲基二硅氮烷活化的5‑氮杂胞嘧啶(Ⅳ)在催化剂的作用下，发生偶联反应、纯化得到地西他滨中间体(Ⅴ)。该方法操作简便，不需要硅胶柱纯化产品，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种地西他滨中间体的制备方法。
背景技术
地西他滨(Decitabine，又名Dezocitadine)，化学名：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，是2′-脱氧胞苷的类似物，具体结构式为(Ⅰ)：
地西他滨由美国SuperGen公司研制的一种特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，它能被脱氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸盐的形式与DNA掺合。高浓度的地西他滨掺合可抑制DNA合成诱导细胞死亡，发挥其细胞毒作用；低浓度的地西他滨掺合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶失活但不会导致细胞死亡。2004年完成Ⅲ期临床后，SuperGen公司将全球研究、生产销售开发权转让给MGI药品公司。2006年5月在美国被批准用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)，现今，地西他滨开展的临床试验有29个之多，治疗急性髓性白血病的研究已进入Ⅲ期临床。
文献报道了地西他滨的一些合成方法。PISKALA报道的地西他滨的合成路线为：用三甲基硅烷保护的二氢-S-三嗪和氯代脱氧核糖在四氯化锡的催化作用下缩合得到产物。季竞竞等报道了另一条地西他滨的合成路线，他们以2-脱氧-D-核糖为原料，在吡啶作用下与醋酐反应得到1，3，5-三-D-乙酰基-2-脱氧-D-核糖，其与用HMDS活化的5-氮杂胞嘧啶在三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯催化下得到缩合产物，然后氨解脱保护，甲醇重结晶得到地西他滨。这些报道都没有公开最后产物α，β两种异构体(地西他滨是β型)是如何分离的，同时α，β两种异构体分离是较困难的，这使得地西他滨的生产成本很高。
近年来，开发毒性低、抗肿瘤和抗病毒活性高的核苷类似物已成为研究热点，尤其是β构型的单一对映体更受到广泛关注。由于β构型的核苷类似物与天然核苷具有更好的相似性，因而如何以更经济的方法立体选择性合成β构型的核苷类似物，也是一直需要解决和改进的技术难点。
地西他滨是β型异构体，现有的制备技术得到的通常是α，β的混旋体，然后通过重结晶技术获得地西他滨，收率的高低取决于地西他滨偶联反应步骤生成的中间体α，β的含量比例；在WO2009086687A1的制备方法中采用了Fmoc-(芴甲氧羰酰基)作为保护基的合成策略，能够方便的脱去保护基，但该工艺在反应位点上采用了甲氧基取代，在制备α、β混旋的地西他滨前体1-(2-脱氧-3，5-二-O-酰基-D-核糖)-4-氨基-1，3，5-均三嗪-2-酮时，该工艺公开的α∶β＞3：2，合成目标产品β型异构体比例较小，而且收率低，不能满足现代工业化生产的需要。CN102070679A已经明确采用了Fmoc-(芴甲氧羰酰基)作为保护基，反应位点上采用了乙酰氧基取代，在制备α、β混旋的地西他滨时α∶β＝1∶1，合成目标产品β型异构体比例较小。
CN102037003A得到合并的端基异构体，最高可达α∶β＝12∶88。同样路线CN108239128A以1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖为原料进行偶联得关键中间体，经检测：β构型80.8％，α构型12.2％，最大单杂1.5％。CN102209467A以1-氯-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-脱氧-D-呋喃核糖为原料进行耦合得关键中间体，α端基异构体与β端基异构体的比例为15～30％∶40～60％。
CN103739636A一种合成地西他滨的路线，尽管该工艺简单、操作简便，但是该方法还存在选择性差，β-异构体收率低的问题。文献(Journal of Organic Chemistry，51(16)，3211-13；1986)报道了一种地西他滨的合成方法，以2-脱氧-D-核糖为原料，与甲醇反应得到甲苷，3，5-二羟基用9-芴甲氧羰基保护，然后与氯化氢反应得到1-氯芴糖，1-氯芴糖再与硅烷化的5-氮杂胞嘧啶反应，然后脱保护基，精制后得到地西他滨。α∶β＝1:0.9。CN102827224A以2-脱氧-D-核糖为原料，与甲醇反应得到甲苷，3，5-二羟基用9-芴甲氧羰基保护，然后与氯化氢反应得到1-氯芴糖，1-氯芴糖再与硅烷化的5-氮杂胞嘧啶反应，得到产物α、β异构体最高比例α∶β＝1∶1.31。
可见，在地西他滨的制备过程中，对于糖基的制备来说，根据2-脱氧-D-核糖的C-1位离去基团的不同，可分成几条路线，同时也总结出了离去基团的活性：
1)离去基团为乙酰基，优势是活性高，易于离去；
2)离去基团为氯，反应周期长，生产效率低，氯化物不稳定，不易保存；
3)离去基团为烷氧基，如甲氧基，活性不高。
同时，糖环上的保护基对β/α异构体的比例有着决定性的影响，既考虑C-1保护基的活性、稳定性，还要考虑糖环上的3位和5位保护基在空间上要有一定大小。
现有技术中，存在生成的产物中β异构体所占比例偏少的问题。在糖苷键的生成过程中，由于立体效应和电子效应，糖环上的3位和5位取代基对糖环上的C-1产生影响，即会影响β/α异构体的比例；探寻一条以提高β异构体的比例合成路线，是函待解决的问题。
发明内容
本发明提供一种地西他滨中间体的制备方法。通过该方法合成的地西他滨的关键中间体中，β异构体的含量比例有较大提高；很好的解决了现有技术的缺陷。
本发明公开的一种地西他滨中间体的制备方法包括以下两个步骤：
其中，地西他滨中间体(Ⅴ)的结构式为：
2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的结构式为：
步骤d：5-氮杂胞嘧啶的活化；在硫酸铵的催化下，5-氮杂胞嘧啶在六甲基二硅胺(HMDS)中回流溶解，减压蒸除溶剂，得到5-氮杂胞嘧啶活化产物中间体(Ⅳ)，直接用于下一步反应；或者加入步骤e的反应溶剂中制成悬浮液。
步骤e：2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)、六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶中间体(Ⅳ)在催化剂的作用下，发生缩合反应、纯化得到地西他滨中间体(Ⅴ)。
步骤d中，所述的5-氮杂胞嘧啶与HMDS以及硫酸铵的质量之比为1：0.5～10：0.001～0.1，优选1：3～10：0.01～0.1。
在步骤e中，所述2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和5-氮杂胞嘧啶的摩尔投料比为1：1～1.3。
所述反应催化剂为无水四氯化锡或TMSOTf，优选TMSOTf。
所述2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和TMSOTf的摩尔投料比为1：0.9～1.3。
所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1、2-二氯乙烷、乙腈中的一种或几种，优选乙腈。所述反应温度为-10～30℃，优选0～10℃。
在一优选方案中，步骤e后处理时纯化操作：减压蒸除溶剂后，剩余物溶于良性溶剂，然后将该溶液滴加到不良溶剂中，搅拌析晶，过滤，洗涤，减压烘干，得到地西他滨中间体(Ⅴ)。
所述良性溶剂选择为酯类溶剂，本发明选择为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙脂中的一种或两种。
所述不良溶剂选择为石油醚、正己烷、环己烷、庚烷中的一种或两种。
2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和良性溶剂的质量体积比为1：3～8，g/ml。
2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和不良溶剂的质量体积比为1：12～18，g/ml。
另，2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)是可以按以下合成路线制得：
其中，步骤a和步骤b可以运用现有技术公开的方案。
步骤c的反应温度为-20℃～10℃；该步反应溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或其组合，优选氯仿；所述的中间体Ⅱ和甲磺酸酐的投料摩尔比为1：1.1～1：1.6，优选1：1.2～1：1.4；所述中间体Ⅱ和浓硫酸的投料摩尔比为1：0.1～1：0.5，优选1：0.2～1：0.35。
本发明的技术优势在于：
1、提供了一种地西他滨中间体(Ⅴ)的制备方法。通过该方法合成出的地西他滨中间体(Ⅴ)中，α，β构型比例约为α：β＝1：8；收率比现有技术有较大提高，较好的解决了现有技术的缺陷。
2、该制备方法后处理时，采用重结晶方法纯化产品，避免了柱层析纯化，该方法操作简便，降低了生产成本，适合工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
实施例1中间体Ⅲ合成
1.中间体Ⅰ的合成
在5000ml三口瓶中加入268g 2-脱氧-D-核糖，2680ml无水甲醇，室温(25℃)下搅拌至固体完全溶解，体系为微黄色透明溶液；通过恒压漏斗滴加1000ml 1％的HCl-甲醇溶液。滴加完毕后搅拌40分钟。TLC检测，反应完毕后，加入50ml吡啶，继续搅拌40分钟。抽滤，减压蒸除溶剂至干，得油状中间体Ⅰ，HPLC纯度99.7％，收率为99.6％。
2.中间体Ⅱ的合成
在氮气保护下，干燥的5000ml三口瓶中加入中间体Ⅰ285g(1.93mol)，1500ml氯仿，320g(4.05mol)吡啶，控制反应体系内温在-15℃，滴加1048.5g(4.05mol)Fmoc-Cl和2000ml氯仿的混合液，滴加完毕，控温-15℃反应。TLC检测，反应完毕后，快速搅拌下反应液倒入5L左右的冰水中，加入1L质量分数10％的HCl溶液。搅拌均匀后，分液。水层用500mlx2氯仿洗涤，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂至干。得油状液体中间体Ⅱ，HPLC纯度99.6％，收率为98.3％。
3.2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)的合成
将中间体Ⅱ1067.2g(1.8mol)溶于2500ml氯仿中，移入带有机械搅拌的5000ml三口瓶中，加入375g(2.2mol)甲磺酸酐，降温至体系温度为-20℃后，滴加36g(0.36mol)浓硫酸。滴加完毕后，维持体系-20℃反应，TLC监控。反应完成后，快速搅拌下反应液倾入6L冰水中，静置分液；有机相用NaHCO3饱和水溶液中和至溶液pH为7.5，硅藻土过滤后分液，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，剩余物降温到5℃～10℃，快速搅拌下，滴加纯化水9000ml，搅拌析晶6小时，过滤，乙醚洗涤，减压烘干，得类白色固体为2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)，HPLC纯度98.9％，收率为90.6％，EIS-MS,m/z:657.17[M+H]+。
实施例2中间体Ⅴ的合成
氮气保护下，在2000ml三口瓶中，将106g5-氮杂胞嘧啶加入636gHMDS中，加入5.3g硫酸铵作为催化剂，搅拌状态下回流反应，待反应溶液变为澄清后，继续回流3小时，然后减压蒸除HMDS至尽，得淡黄色油状物，加入500ml乙腈，搅拌均匀，得六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液。
氮气保护下，在5000ml三口瓶中加入2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)517.5g及上步反应生成的六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液，再加入1000ml乙腈，搅拌下，反应体系保持5℃滴加201gTMSOTf的溶液，TLC检测反应进程；反应结束后，向反应液中加入1.5L氯仿，用2L水洗涤2次；用碳酸氢钠饱和溶液调pH至7～8，静置、分液；有机相用2L饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥3～4小时；过滤，减压蒸除溶剂，得发泡状固体，HPLC：β：α＝8.28：1；加入乙酸乙酯2588ml溶解；向搅拌下的7762ml正己烷中慢慢加入上述的乙酸乙酯溶液，加入完成后，搅拌析晶2h，抽滤，减压烘干，得到类白色固体，为地西他滨中间体(Ⅴ)(β)；收率89.3％，HPLC纯度为99.73％，最大单杂0.05％。
实施例3中间体Ⅴ的合成
六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)的合成
氮气保护下，在2000ml三口瓶中，将86g5-氮杂胞嘧啶加入258gHMDS中，加入3.44g硫酸铵作为催化剂，搅拌状态下回流反应，待反应溶液变为澄清后，继续回流3小时，然后减压蒸除HMDS至尽，得淡黄色油状物，加入500ml乙腈，搅拌均匀，得六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液。
氮气保护下，在5000ml三口瓶中加入2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)504g及上步反应生成的六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液，再加入1000ml二氯甲烷，搅拌下，反应体系保持-10℃滴加153gTMSOTf的溶液，TLC检测反应进程；反应结束后，向反应液中加入1.5L氯仿，用2L水洗涤2次；用碳酸氢钠饱和溶液调pH至7～8，静置、分液；有机相用2L饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥3～4小时；过滤，减压蒸除溶剂，得发泡状固体，HPLC：β：α＝8.12：1；加入乙酸乙酯1512ml溶解；向搅拌下的6050ml正己烷中慢慢加入上述的乙酸乙酯溶液，加入完成后，搅拌析晶2h，抽滤，减压烘干，得到类白色固体，为地西他滨中间体(Ⅴ)(β)；收率85.3％，HPLC纯度99.68％，最大单杂0.07％。
实施例4中间体Ⅴ的合成
氮气保护下，在2000ml三口瓶中，将96.7g5-氮杂胞嘧啶加入580.2gHMDS中，加入9.67g硫酸铵作为催化剂，搅拌状态下回流反应，待反应溶液变为澄清后，继续回流3小时，然后减压蒸除HMDS至尽，得淡黄色油状物，加入500ml乙腈，搅拌均匀，得六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液。
氮气保护下，在5000ml三口瓶中加入2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)472g及上步反应生成的六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液，再加入1000ml三氯甲烷，搅拌下，反应体系保持5℃滴加143.7gTMSOTf的溶液，TLC检测反应进程；反应结束后，向反应液中加入1.5L氯仿，用2L水洗涤2次；用碳酸氢钠饱和溶液调pH至7～8，静置、分液；有机相用2L饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥3～4小时；过滤，减压蒸除溶剂，得发泡状固体，HPLC：β：α＝8.15：1加入乙酸乙酯3776ml溶解；向搅拌下的8496ml石油醚中慢慢加入上述的乙酸乙酯溶液，加入完成后，搅拌析晶2h，抽滤，减压烘干，得到类白色固体，为地西他滨中间体(Ⅴ)(β)；收率87.4％，HPLC纯度99.71％，最大单杂0.08％。
实施例5中间体Ⅴ的合成
氮气保护下，在2000ml三口瓶中，将101g5-氮杂胞嘧啶加入303gHMDS中，加入1.01g硫酸铵作为催化剂，搅拌状态下回流反应，待反应溶液变为澄清后，继续回流3小时，然后减压蒸除HMDS至尽，得淡黄色油状物，加入500ml乙腈，搅拌均匀，得六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液。
氮气保护下，在5000ml三口瓶中加入2-脱氧-D-核糖衍生物((Ⅲ)495g及上步反应生成的六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液，再加入1000ml 1,2-二氯甲烷，搅拌下，反应体系保持0℃滴加184gTMSOTf的溶液，TLC检测反应进程；反应结束后，向反应液中加入1.5L氯仿，用2L水洗涤2次；用碳酸氢钠饱和溶液调pH至7～8，静置、分液；有机相用2L饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥3～4小时；过滤，减压蒸除溶剂，得发泡状固体，HPLC：β：α＝8.27：1；加入乙酸乙酯2475ml溶解；向搅拌下的7425ml环己烷中慢慢加入上述的乙酸乙酯溶液，加入完成后，搅拌析晶2h，抽滤，减压烘干，得到类白色固体，为地西他滨中间体(Ⅴ)(β)；收率89.2％，HPLC纯度99.72％，最大单杂0.06％。
实施例6
氮气保护下，在2000ml三口瓶中，将117g5-氮杂胞嘧啶加入1170gHMDS中，加入5.85g硫酸铵作为催化剂，搅拌状态下回流反应，待反应溶液变为澄清后，继续回流4小时，然后减压蒸除HMDS至尽，得淡黄色油状物，加入500ml乙腈，搅拌均匀，得六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液。
氮气保护下，在5000ml三口瓶中加入2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)530g及上步反应生成的六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液，再加入1000ml乙腈，搅拌下，反应体系保持10℃滴加233gTMSOTf的溶液，TLC检测反应进程；反应结束后，向反应液中加入1.5L氯仿，用2L水洗涤2次；用碳酸氢钠饱和溶液调pH至7～8，静置、分液；有机相用2L饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥3～4小时；过滤，减压蒸除溶剂，得发泡状固体，HPLC：β：α＝8.28：1；加入乙酸乙酯2650ml溶解；向搅拌下的7950ml正己烷中慢慢加入上述的乙酸乙酯溶液，加入完成后，搅拌析晶2h，抽滤，减压烘干，得到类白色固体，为地西他滨中间体(Ⅴ)(β)；收率83.7％，HPLC纯度99.52％，最大单杂0.08％。
实施例7
氮气保护下，在2000ml三口瓶中，将98g5-氮杂胞嘧啶加入588gHMDS中，加入0.98g硫酸铵作为催化剂，搅拌状态下回流反应，待反应溶液变为澄清后，继续回流3小时，然后减压蒸除HMDS至尽，得淡黄色油状物，加入500ml乙腈，搅拌均匀，得六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液。
氮气保护下，在5000ml三口瓶中加入2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)480g及上步反应生成的六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液，再加入1000ml乙腈，搅拌下，反应体系保持30℃滴加211gTMSOTf的溶液，TLC检测反应进程；反应结束后，向反应液中加入1.5L氯仿，用2L水洗涤2次；用碳酸氢钠饱和溶液调pH至7～8，静置、分液；有机相用2L饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥3～4小时；过滤，减压蒸除溶剂，得发泡状固体，HPLC：β：α＝8.09：1加入乙酸乙酯2400ml溶解；向搅拌下的7200ml庚烷中慢慢加入上述的乙酸乙酯溶液，加入完成后，搅拌析晶2h，抽滤，减压烘干，得到类白色固体，为地西他滨中间体(Ⅴ)(β)；收率83.1％，HPLC纯度99.41％，最大单杂0.07％。
实施例8
氮气保护下，在2000ml三口瓶中，将106g5-氮杂胞嘧啶加入636gHMDS中，加入5.3g硫酸铵作为催化剂，搅拌状态下回流反应，待反应溶液变为澄清后，继续回流3小时，然后减压蒸除HMDS至尽，得淡黄色油状物，加入500ml乙腈，搅拌均匀，得六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液。
氮气保护下，在5000ml三口瓶中加入2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)517.5g及上步反应生成的六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液，再加入1000ml乙腈，搅拌下，反应体系保持5℃滴加55ml无水四氯化锡溶解在250ml氯仿的溶液，TLC检测反应进程；反应结束后，向反应液中加入1.5L氯仿，用2L水洗涤2次；用碳酸氢钠饱和溶液调pH至7～8，静置、分液；有机相用2L饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥3～4小时；过滤，减压蒸除溶剂，得发泡状固体，HPLC：β：α＝8.05：1加入乙酸乙酯2588ml溶解；向搅拌下的7763ml正己烷中慢慢加入上面的乙酸乙酯溶液，加入完成后，搅拌析晶2h，抽滤，减压烘干，得到类白色固体，为地西他滨中间体(Ⅴ)(β)；收率83.3％，HPLC纯度99.42％，最大单杂0.09％。
实施例9
氮气保护下，在2000ml三口瓶中，将106g5-氮杂胞嘧啶加入636gHMDS中，加入5.3g硫酸铵作为催化剂，搅拌状态下回流反应，待反应溶液变为澄清后，继续回流3小时，然后减压蒸除HMDS至尽，得淡黄色油状物，加入500ml乙腈，搅拌均匀，得六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液。
氮气保护下，在5000ml三口瓶中加入2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)517.5g及上步反应生成的六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液，再加入1000ml乙腈，搅拌下，反应体系保持5℃滴加140gTMSOTf的溶液，TLC检测反应进程；反应结束后，向反应液中加入1.5L氯仿，用2L水洗涤2次；用碳酸氢钠饱和溶液调pH至7～8，静置、分液；有机相用2L饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥3～4小时；过滤，减压蒸除溶剂，得发泡状固体，HPLC：β：α＝8.0：1；加入乙酸甲酯2588ml溶解；向搅拌下的7763ml正己烷中慢慢加入上面的乙酸甲酯溶液，加入完成后，搅拌析晶2h，抽滤，减压烘干，得到类白色固体，为地西他滨中间体(Ⅴ)(β)；收率79.4％，HPLC纯度为99.2％，最大单杂0.09％。
对比实施例1
氮气保护下，在2000ml三口瓶中，将106g5-氮杂胞嘧啶加入636gHMDS中，加入5.3g硫酸铵作为催化剂，搅拌状态下回流反应，待反应溶液变为澄清后，继续回流3小时，然后减压蒸除HMDS至尽，得淡黄色油状物，加入500ml乙腈，搅拌均匀，得六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液。
氮气保护下，在5000ml三口瓶中加入1-乙酰氧基-2-3，5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖489.0g及上步反应生成的六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液，再加入1000m乙腈，搅拌下，反应体系保持5℃，滴加55ml无水四氯化锡溶解在250ml氯仿的溶液，TLC检测反应进程；反应结束后，向反应液中加入1.5L氯仿，用2L水洗涤2次；用碳酸氢钠饱和溶液调pH至7～8，静置、分液；有机相用2L饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥3～4小时；过滤，减压蒸除溶剂，得发泡状固体，HPLC：β：α＝1：1；加入乙酸乙酯2445ml溶解；向搅拌下的7335ml正己烷中慢慢加入上面的乙酸乙酯溶液，加入完成后，搅拌析晶2h，抽滤，减压烘干，得到类白色固体，为地西他滨中间体(Ⅴ)(β)；收率50.3％，HPLC纯度97.40％，最大单杂1.8％。
对比实施例2
氮气保护下，在2000ml三口瓶中，将106g5-氮杂胞嘧啶加入636gHMDS中，加入5.3g硫酸铵作为催化剂，搅拌状态下回流反应，待反应溶液变为澄清后，继续回流3小时，然后减压蒸除HMDS至尽，得淡黄色油状物，加入500ml乙腈，搅拌均匀，得六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液。
氮气保护下，在5000ml三口瓶中加入1-乙酰氧基-2-3，5-二-O-芴甲氧羰酰基-D-呋喃核糖489.0g及上步反应生成的六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶(Ⅳ)乙腈悬浮液，再加入1000ml乙腈，搅拌下，反应体系保持5℃，滴加201gTMSOTf溶液，TLC检测反应进程；反应结束后，向反应液中加入1.5L氯仿，用2L水洗涤2次；用碳酸氢钠饱和溶液调pH至7～8，静置、分液；有机相用2L饱和食盐水洗涤；有机相用无水硫酸钠干燥3～4小时；过滤，减压蒸除溶剂，得发泡状固体，HPLC：β：α＝1：1；加入乙酸乙酯2445ml溶解；向搅拌下的7335ml正己烷中慢慢加入上面的乙酸乙酯溶液，加入完成后，搅拌析晶2h，抽滤，减压烘干，得到类白色固体，为地西他滨中间体(Ⅴ)(β)；收率51.3％，HPLC纯度97.60％，最大单杂1.5％。
Claims (5)
1.一种地西他滨中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
步骤d：5-氮杂胞嘧啶的活化；在硫酸铵的催化下，5-氮杂胞嘧啶在HMDS中回流溶解，减压蒸除溶剂，得到5-氮杂胞嘧啶活化产物中间体Ⅳ，直接用于下一步反应；
步骤e：2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)、六甲基二硅氮烷活化的5-氮杂胞嘧啶中间体Ⅳ在催化剂的作用下，发生缩合反应、纯化得到地西他滨中间体Ⅴ；
其中，步骤e中，2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和5-氮杂胞嘧啶摩尔投料比为1：1～1.3；
步骤e中，反应催化剂为无水四氯化锡或TMSOTf；
步骤e中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1、2-二氯乙烷、乙腈中的一种或两种；
步骤e中反应温度为-10～30℃；
步骤e后处理时纯化操作：减压蒸除溶剂后，剩余物溶于良性溶剂，然后将该溶液滴加到不良溶剂中，搅拌析晶，过滤，洗涤，减压烘干，得到地西他滨中间体Ⅴ；
步骤e后处理时，良性溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙脂的一种或几种；不良溶剂选择为石油醚、正己烷、环己烷、庚烷中的一种或几种；
步骤e中2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和良性溶剂的质量体积比为1：3～8，g/ml；2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和不良溶剂的质量体积比为1：12～18，g/ml。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d中，5-氮杂胞嘧啶与HMDS以及硫酸铵的质量之比为1：(0.5～10)：(0.001～0.1)。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e中，反应催化剂为TMSOTf。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤e中，2-脱氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和TMSOTf的摩尔投料比为1：0.9～1.3。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e中反应温度为0～10℃。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101899079A (zh) * | 2009-05-30 | 2010-12-01 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种地西他滨的制备和分离纯化方法 |
| CN101948493A (zh) * | 2010-06-28 | 2011-01-19 | 江苏奥赛康药业有限公司 | 一种高纯度地西他滨的工业化生产方法 |
| CN102827224A (zh) * | 2011-06-16 | 2012-12-19 | 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 | 一种地西他滨的合成与工业化生产方法 |
| CN103739636A (zh) * | 2014-01-09 | 2014-04-23 | 山东新时代药业有限公司 | 一种地西他滨中间体的制备方法 |
| WO2017143453A1 (en) * | 2016-02-26 | 2017-08-31 | Epigenetics Pharma, Llc | Method of treatment of tp53 wild-type tumors with 2',2'-difluoro-5-aza-2'-deoxycytidine or prodrugs thereof |
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