CN114644667A - 一种地西他滨与α型异构体的分离方法 - Google Patents
一种地西他滨与α型异构体的分离方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114644667A CN114644667A CN202011505490.2A CN202011505490A CN114644667A CN 114644667 A CN114644667 A CN 114644667A CN 202011505490 A CN202011505490 A CN 202011505490A CN 114644667 A CN114644667 A CN 114644667A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- decitabine
- alpha
- isomer
- mother liquor
- crystallization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 title claims abstract description 63
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 5
- 238000004064 recycling Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 2
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2NC=CC2=C1 SRSKXJVMVSSSHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 1
- 229940126190 DNA methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/12—Triazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
Abstract
本发明属于药物化学的技术领域,具体提供了一种地西他滨与α异构体的分离方法,尤其是α异构体含量较高的地西他滨回收母液的分离提纯方法,通过结晶工艺的控制仅需依次拆分即可获得高纯度的α型异构体与地西他滨。实现了地西他滨母液的回收利用,减少了地西他滨的产率损失,且工艺方法简单可靠,适合地西他滨母液的工业化处理。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域,具体涉及地西他滨母液中地西他滨与α型异构体的分离与回收。
背景技术
地西他滨化学名为4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤型呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2-(1H)-酮,也称为5-氮杂-2’-脱氧胞苷,结构如式(Ⅰ)所示。
地西他滨是一种胞嘧啶核苷类似物,由SuperGen公司开发上市,它是一种非选择性DNA甲基化抑制剂,作为DNA甲基转移酶抑制剂,能阻止DNA中胞嘧啶残基的甲基化,作为一种抗癌药,地西他滨对急性骨髓细胞白血病(AML)、慢性骨髓细胞白血病(CML)和骨髓增生异常综合症(MDS)具有非常显著的效果。
目前为止,文献报道了众多地西他滨的合成方法,但是通常得到含有α和β构型的混旋体,然后经过拆分获得具有药理活性的β构型,即地西他滨。比较常用的合成路线是:式II的2-脱氧-D-核糖衍生物与式III的5-氮杂胞嘧啶活化产物反应,得到羟基双保护的中间体式IVα和式IVβ的混合物(L、R为保护基,X为离去基团),然后脱保护除去两个保护基,得到地西他滨(β构型)和地西他滨α-异构体的混合物。
美国专利US3817980公开了种法,该法包括在四氯化锡存在下使双甲基硅烷化的5-氮杂吲哚与2-脱氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-呋喃酰基氯反应,从甲苯中结晶得到的被保护地他滨α,β构型的混合物,经过乙醇进行再次结晶。然后以乙酸乙酯为溶剂,经过分步结晶得到含保护基的地西他滨β构型,然后将其溶解在饱和氨的无水甲醇中进行脱保护,即可获得地西他滨。专利CN101899079A公开了在得到式IVα和式IVβ的混合物后,经过硅藻土柱和硅胶柱分离纯化,然后反应脱除3、5位两个羟基的保护基,通过多次甲醇重结晶可以得到地西他滨。Jean等在Journal ofOrganic Chemistry,1986,51,3211-3213公开了制备地西他滨的方法,同样是以5-氮杂吲哚为原料,在氯化锡的催化下制备得到含有α,β两种构型的混合物,二者的摩尔比约为(α/β=1:0.9),然后使用甲醇多次重结晶分离得到地西他滨β构型。专利WO2009086687公开了偶联反应步骤生成的中间体IVα和IVβ的含量比例为α︰β﹥3︰2,但是经过脱保护反应之后并未对α和β异构体进行分离;专利WO2010129211公开的偶联反应步骤生成的中间体IVβ的含量为50%。地西他滨是具有药理活性的β型异构体,根据文献报道的内容可知现有制备技术得到的产物通常是α,β的混旋体,然后通过多次重结晶拆分技术获得地西他滨。虽然经过多次的重结晶或色谱提纯可以获得高纯度的β异构体,但是,多次重复操作的路线会出现产品的多次损失,致使总收率较低,并且重结晶需要损耗大量的溶剂,进而使得最终的生产成本较高。
地西他滨的生产多采用受保护的2-脱氧-D-核糖与硅烷化的5-氮杂胞嘧啶在路易斯酸催化下经糖苷化反应制得,其产物必然是α构型与β构型的混合物,其中β构型产物脱除保护基后即可获得地西他滨,而残留在母液中的大多为α异构体。现有技术利用地西他滨与α异构体在醇类溶剂中溶解度的差异进行重结晶分离,通过多次拆分可以获得高纯度地西他滨(≥99.9%),但当母液中α异构体的含量(≥70%)过高时,便难以通过重结晶获得地西他滨,也就因此造成了地西他滨回收效率较低,导致制备地西他滨的总收率较低的现象。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题,提供一种从回收母液中分离α型异构体和地西他滨的方法。该方法不仅可以获得较高纯度的地西他滨而且还可以获得高纯度的α型异构体,提高地西他滨的收率,降低生产成本,实现回收利用。
本发明的目的通过如下内容实现:
本发明提供一种地西他滨与α型异构体的分离方法,具体步骤包括:
步骤a:将含有地西他滨与α异构体的母液溶于甲醇中,加热至回流,加入醚类溶剂;
步骤b:加入晶种,静置析晶,过滤,得高纯度α型异构体;
步骤c:将滤液蒸除部分溶剂,继续静置析晶,得高纯度地西他滨。
优选地,步骤a中所述的含有地西他滨与α型异构的母液中α型异构体的含量为70~100%。
优选地,步骤a中所述的母液与甲醇的质量体积比为1:160~220,质量以g计,体积以mL计。
优选地,步骤a中所述的醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲乙醚中的一种;优选为甲基叔丁基醚。
优选地,步骤a中所述的醚类溶剂与甲醇的体积比为3~5:1;优选为3:1。
优选地,步骤b中所述的晶种为地西他滨α异构体。
优选地,步骤b中所述析晶的温度为20~30℃;优选为25℃。
优选地,步骤b中所述析晶的时间为3~6h;优选为4h。
优选地,步骤c中所述蒸除溶剂量为总溶剂量的50%~70%;优选为55%。
优选地,步骤c中所述静置温度为0~10℃;优选为5℃。
优选地,步骤c中所述析晶时间为3~6h;优选为5h。
本发明的有益效果在于:
本发明提供了一种α异构体含量较高的地西他滨回收母液的分离提纯方法,通过结晶工艺的控制仅需依次拆分即可获得高纯度的α型异构体与地西他滨。实现了地西他滨母液的回收利用,减少了地西他滨的产率损失,且工艺方法简单可靠,适合地西他滨母液的工业化处理;分离获得的高纯度α型异构体可以用于后续制备地西他滨,实现物料的回收再利用。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
取100g含地西他滨与α异构体的母液(α型异构体含量80%),加至反应釜中,加入无水甲醇16L,加热至回流,继续加入甲基叔丁基醚64L,继续搅拌回流1h,停止加热,加入少量晶种,自然静置降温至25℃,析晶4h,过滤,干燥得α异构体65.2g,HPLC:99.1%。
将滤液减压浓缩至44L,然后降温至5℃,静置析晶5h,过滤,干燥得地西他滨16.6g,HPLC:99.3%。
实施例2
取100g含地西他滨与α异构体的母液(α型异构体含量80%),加至反应釜中,加入无水甲醇22L,加热至回流,继续加入甲基叔丁基醚66L,继续搅拌回流1h,停止加热,加入少量晶种,自然静置降温至20℃,析晶3h,过滤,干燥得α异构体64.5g,HPLC:98.9%。
将滤液减压浓缩至44L,然后降温至0℃,静置析晶3h,过滤,干燥得地西他滨17.5g,HPLC:99.0%。
实施例3
取100g含地西他滨与α异构体的母液(α型异构体含量80%),加至反应釜中,加入无水甲醇20L,加热至回流,继续加入甲基叔丁基醚60L,继续搅拌回流1h,停止加热,加入少量晶种,自然静置降温至25℃,析晶6h,过滤,干燥得α异构体62.6g,HPLC:99.2%。
将滤液减压浓缩至40L,然后降温至5℃,静置析晶6h,过滤,干燥得地西他滨16.7g,HPLC:99.3%。
实施例4
取100g含地西他滨与α异构体的母液(α型异构体含量70%),加至反应釜中,加入无水甲醇16L,加热至回流,继续加入异丙醚48L,继续搅拌回流1h,停止加热,加入少量晶种,自然静置降温至25℃,析晶4h,过滤,干燥得α异构体53.1g,HPLC:99.1%。
将滤液减压浓缩至45L,然后降温至10℃,静置析晶6h,过滤,干燥得地西他滨24.2g,HPLC:99.2%。
实施例5
取100g含地西他滨与α异构体的母液(α型异构体含量80%),加至反应釜中,加入无水甲醇14L,加热至回流,继续加入甲基叔丁基醚35L,继续搅拌回流1h,停止加热,加入少量晶种,自然静置降温至25℃,析晶4h,过滤,干燥得α异构体42.6g,HPLC:97.2%。
将滤液减压浓缩至39L,降温至5℃,静置析晶5h,过滤,干燥得地西他滨11.3g,HPLC:98.3%。
实施例6
取100g含地西他滨与α异构体的母液(α型异构体含量80%),加至反应釜中,加入无水甲醇24L,加热至回流,继续加入甲基叔丁基醚60L,继续搅拌回流1h,停止加热,加入少量晶种,自然静置降温至25℃,析晶4h,过滤,干燥得α异构体44.3g,HPLC:96.9%。
将滤液减压浓缩至42L,然后降温至5℃,静置析晶5h,过滤,干燥得地西他滨12.6g,HPLC:98.1%。
实施例7
取100g含地西他滨与α异构体的母液(α型异构体含量80%),加至反应釜中,加入无水甲醇16L,加热至回流,继续加入甲基叔丁基醚64L,继续搅拌回流1h,停止加热,加入少量晶种,自然静置降温至15℃,析晶4h,过滤,干燥得α异构体46.1g,HPLC:97.1%。
将滤液减压浓缩至44L,然后降温至15℃,静置析晶5h,过滤,干燥得地西他滨13.2g,HPLC:98.2%。
对比实施例1
取100g含地西他滨与α异构体的母液(α型异构体含量80%),加至反应釜中,加入无水甲醇60L,加热至回流搅拌1h,停止加热,加入少量晶种,自然静置降温至25℃,析晶4h,无固体析出。
将滤液减压浓缩至40L,然后降温至5℃,静置析晶5h,过滤,干燥得地西他滨7.6g,HPLC:21.56%。
Claims (10)
1.一种地西他滨与α型异构体的分离方法,其特征在于,具体步骤包括:
步骤a:将含有地西他滨与α异构体的母液溶于甲醇中,加热至回流,加入醚类溶剂;
步骤b:加入晶种,静置析晶,过滤,得高纯度α型异构体;
步骤c:将滤液蒸除部分溶剂,继续静置析晶,得高纯度地西他滨。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤a中母液与甲醇的质量体积比为1:160~220,质量以g计,体积以mL计。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤a中所述的醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲乙醚中的一种。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤a中所述的醚类溶剂与甲醇的体积比为3~5:1。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤b中所述析晶的温度为20~30℃。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤b中所述析晶的时间为3~6h。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤c中所述蒸除溶剂量为总溶剂量的50%~70%。
8.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤c中所述静置温度为0~10℃。
9.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤c中所述析晶时间为3~6h。
10.如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤a中所述母液中α型异构体的含量为70~100%。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011505490.2A CN114644667A (zh) | 2020-12-18 | 2020-12-18 | 一种地西他滨与α型异构体的分离方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202011505490.2A CN114644667A (zh) | 2020-12-18 | 2020-12-18 | 一种地西他滨与α型异构体的分离方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114644667A true CN114644667A (zh) | 2022-06-21 |
Family
ID=81990943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202011505490.2A Pending CN114644667A (zh) | 2020-12-18 | 2020-12-18 | 一种地西他滨与α型异构体的分离方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114644667A (zh) |
-
2020
- 2020-12-18 CN CN202011505490.2A patent/CN114644667A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111171078B (zh) | 一种瑞德西韦的合成方法 | |
CN113880903A (zh) | 莫那比拉韦的制备方法 | |
US8193354B2 (en) | Process for preparation of Gemcitabine hydrochloride | |
CN113956312A (zh) | 一种莫匹拉韦的制备方法 | |
DK148060B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluoruridin | |
CN114644667A (zh) | 一种地西他滨与α型异构体的分离方法 | |
CN109553610B (zh) | 一种恩曲他滨异构体的制备方法 | |
CN113214320A (zh) | 一种瑞德西韦化合物的制备方法 | |
CN112939826B (zh) | 利用大孔吸附树脂从反应液中提取分离硝磺草酮的方法 | |
KR20080079833A (ko) | 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈의입체선택적 제조방법 및 이의 분리방법 | |
US20070249818A1 (en) | Method for the Preparation of 2'-Deoxy-2',2'-Difluorocytidine | |
CN112608313B (zh) | 一种三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法 | |
CN112142804B (zh) | 一种地西他滨的制备方法 | |
CN113831341A (zh) | 一种恩替卡韦的制备方法 | |
CN111377989B (zh) | 一种地西他滨中间体的制备方法 | |
EP3242880A1 (en) | Process for manufacture of forodesine | |
US5451671A (en) | Method of purifying 2',3'-dideoxynucleosides | |
CN113929684B (zh) | 一种美罗培南中间体及其制备方法 | |
CN116768910B (zh) | 一种利福布汀的精制方法 | |
CN110054654B (zh) | 一种地西他滨中间体α-取代脱氧核糖的合成方法 | |
CN110655550A (zh) | (E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法 | |
CN104926806B (zh) | 一种合成拉米夫定中间体的方法 | |
JP2770357B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体の製造方法 | |
JP3123239B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体の樹脂精製法 | |
JP3123238B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体の精製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |