DK148060B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluoruridin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluoruridin Download PDFInfo
- Publication number
- DK148060B DK148060B DK256380AA DK256380A DK148060B DK 148060 B DK148060 B DK 148060B DK 256380A A DK256380A A DK 256380AA DK 256380 A DK256380 A DK 256380A DK 148060 B DK148060 B DK 148060B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- deoxy
- acetyl
- mixture
- compound
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 9
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 title abstract description 8
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- NXEJETQVUQAKTO-UHFFFAOYSA-N (4,5-diacetyloxy-2-methyloxolan-3-yl) acetate Chemical compound CC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O NXEJETQVUQAKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=NC=C(F)C(O[Si](C)(C)C)=N1 MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONKMZOUZXRFSQO-RPULLILYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ONKMZOUZXRFSQO-RPULLILYSA-N 0.000 description 3
- DXBHDBLZPXQALN-XDTPYFJJSA-N [(3ar,6r,6ar)-4-methoxy-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methanol Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H]2C(OC)O[C@H](CO)[C@H]21 DXBHDBLZPXQALN-XDTPYFJJSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDRISBUVHBMJEF-MROZADKFSA-N 5-deoxy-D-ribose Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O WDRISBUVHBMJEF-MROZADKFSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- JVCXAMPRNBMALM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3,6-bis(trimethylsilyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)C=1NC(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C=1F JVCXAMPRNBMALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
148060 5'-Deoxy-5-fluoruridin (I) er en kendt forbindelse (jfr, f.eks. USA patentskrift nr. 4.071.680) med meget god cytostatisk aktivitet, hvilken forbindelse kan fremstilles i en flertrinssyntese ud fra 5-fluoruri-din, idet elimineringen af 5’-hydroxygruppen foretages via den til-5 svarende 5'-iodforbindelse.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluoruridin i meget godt udbytte og på enkel måde ud fra 1-(5-deoxy-2,3-di-0-acetyl-6-D-ribofuranosyI)-5-fluor-uracil (II).
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at acetylgrupperne i l-(5-deoxy-2,3-di-0-acetyI-f$-D-ribofuranosyl)-5-fluorura-cil (II) fraspaltes. Spaltningen forløber på i og for sig kendt måde, praktisk taget kvantitativt, og kan foretages ved sur eller alkalisk hydrolyse, f.eks. i vandigt eller alkoholisk miljø ved hjælp af en 15 mineralsyre eller en stærk organisk syre. Hydrolysen udføres for trinsvis i alkoholisk, vandfrit miljø, f.eks. i methanol, ved behandling med et alkalimetalalkoholat, f.eks. natriummethylat (Zempléns metode).
For at spaltningen kan forløbe kvantitativt, må det dannede methyl-acetat fjernes kontinuerligt eller ved gentagen vakuumdestillation.
20 Fraspaltningen af acetylgrupperne kan dog også foretages ved be handling med en stærk organisk base, f.eks. en trialkylamin såsom triethylamin i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis methanol, eller ved hjælp af en stærk basisk ionbytter (OH -form).
Oparbejdningen af reaktionsblandingen kan foretages på sædvanlig 25 måde. Neutralisationen af blandingen foretages fordelagtigt ved be handling med en kationbytter (H -form); 5'-deoxy-5-fluoruridin kan fås i højt udbytte og med høj renhed fra denne opløsning efter fjernelse af ionbytterharpiksen.
Udgangsforbindelsen med formlen II, som er hidtil ukendt, kan frem-30 stilles ved, at et 5-deoxy-1,2,3-tri-O-acetyl-D-ribofuranosid (I i la) eller et 5-deoxy-2,3-di-0-acy!-1-0-methyl-D-ribofuranosid (I I Ib) i form af en anomerblanding omsættes med 2,4-bis-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil (IV) i nærværelse af en egnet katalysator, fortrinsvis 148060 2 trimethylsilyl-trifluormethansulfonat eller tintetrachlorid ved stuetemperatur eller ved en temperatur derunder, fortrinsvis under isafkøling, i et inert organisk opløsningsmiddel, og den ønskede (5-anomer isoleres fra reaktionsblandingen. 1 tilfælde af 2,3-di-O-acetylforbin-5 delsen (II) forløber denne opspaltning særlig simpelt og praktisk taget kvantitativt, da β-anomeren selv i varmt ethylacetat er meget tungtopløselig.
Forbindelsen 11 la kan fremstilles ud fra methyl-(5-deoxy-2,3-0-iso-propyliden)-D-ribofuranosid (V) derved, at denne forbindelse ved 10 hydrolyse med en vandig mineralsyre på kendt måde omdannes til 5-deoxy-D-ribose, som på ligeledes kendt måde acetyleres, hvilket f.eks. kan foretages med eddikesyreanhydrid i pyridin. Rensningen kan enten foretages ved destillation eller fortrinsvis på aluminiumoxid eller silicagel. Forbindelsen 11 Ib kan ligeledes fremstilles ud fra 15 forbindelse V, nemlig ved selektiv fraspaltning af isopropylidengrup-pen, f.eks. ved 10 minutters behandling med en fortyndet syre (0,01 N HCI) og påfølgende acylering (f.eks. eddikesyreanhydrid/py-ridin).
På den anden side kan en forbindelse II også fremstilles ud fra for-20 bindeisen V ved, at den sidstnævnte på i og for sig kendt måde ved selektiv fraspaltning af isopropylidengruppen og påfølgende acetyle-ring omdannes til et methyl-(5-deoxy-2,3-di-0-acetyl)-D-ribofura-nosid, som på den ovenfor beskrevne måde omsættes med 2,4-bis-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil. Denne fremgangsmåde giver dog et 25 forholdsvis mindre udbytte af forbindelsen II.
Fremstillingen af forbindelsen V kan foretages på i og for sig kendt måde ud fra det kendte methyl-2,3-0-isopropyliden-D-ribofuranosid (Vil), nemlig ved udskiftning af 5-hydroxygruppen med brom (forbindelse VI) og påfølgende reduktiv eliminering af bromatomet. Til 30 den første af de to reaktioner anvendes dog en særlig fremgangsmåde, som går ud på, at methyl-2,3-0-isopropyliden-D-ribofuranosid ved stuetemperatur behandles med brom i methylenchlorid og i nærværelse af triphenylphosphin. Ved en simpel reaktion fås på denne måde et meget rent produkt i stort udbytte, såfremt der arbejdes 35 under streng udelukkelse af vand.
148060 3
Det vundne, hidtil ukendte, methyl-(5-deoxy-5-brom-2,3-0-isopropy-liden)-D-ribofuranosid (VI) kan let omdannes til den tilsvarende 5-deoxyforbindelse (V) ved katalytisk hydrogenering i et protisk opløsningsmiddel, f.eks. en alkohol, fortrinsvis methanol, under 5 anvendelse af en ædelmetal katalysator, f.eks. palladium, eventuelt på et inert bærestof, f.eks. kul eller bariumsulfat, eller i nærværelse af Raney-nikkel. Hydrogeneringen kan foretages ved en temperatur mellem 0 og 60°C, fortrinsvis ved stuetemperatur, under et tryk på 1-5 atmosfærer, fortrinsvis under atmosfæretryk, i nærværelse af en 10 uorganisk eller organisk base, f.eks. kaliumhydroxid eller triethyl-amin.
På den anden side kan forbindelsen V fås i ca. 90%’s udbytte ud fra forbindelsen VII ved acylering (fortrinsvis acetylering) af denne i 5-stilling og påfølgende bestråling i hexamethylphosphorsyretriamid i 15 nærværelse af en ringe mængde vand (ca. 5%) og under beskyttelsesgas (f.eks. argon) i nogle timer, fortrinsvis med en kviksølv-højtrykslampe.
Nedenstående reaktionsskema er en oversigt over opfindelsen og fremstillingen af udgangsmaterialet med formlen II, der ligeledes illustre-20 res i eksemplerne: 148060 4
Reaktionsskema
D-RIBOSE
95% m-CH o Br-OH o p^OOHj -p,· 0CS3 y * y
VII >/ VI
90% 90% /
P
ty 75" r~L ιιτ γ" / H^V yP fi = Acetyl + AJ + /55?« E' ‘ 0H3’ A°yl
Si(CH5)3 y/ IV / V O o
V> — VS
OR OR OH. Ak
II I
148060 5 5’-Deoxy-5-fluoruridinet fremstilles i betydeligt højere udbytte, når der gås ud fra en forbindelse med formlen II, hvor beskyttelsesgrupperne i 2’- og 3'-stilling er acetylgrupper, end når disse beskyttelsesgrupper, som i USA-patentskrift nr. 4.071.680, er 2',3'-ketalgrup-5 per såsom isopropyliden.
EKSEMPEL 1 A. Fremstilling af udgangsmaterialet
En opløsning af 204,22 g methyl-2,3-0-isopropyliden-D-ribofuranosid og 524,5 g triphenylphosphin i 7000 ml methylenchlorid afkøles til 10 5-8°C og tilsættes i løbet af 60 minutter under omrøring 102 ml brom.
Reaktionsblandingen opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 4 timer og omrøres derefter i 14 timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 50 ml methanol vaskes der fire gange med hver gang 2000 ml vand, med 2000 ml 3%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og 15 yderligere med 2000 ml vand. Den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk og let opvarmning til ca. 1000 ml. Til den koncentrerede opløsning sættes 1000 ml' hex-an, og de dannede krystaller frasuges og vaskes to gange med hver gang 300 ml hexan. Den ud fra de samlede opløsninger ved inddamp-20 ning vundne remanens ekstraheres to gange med hver gang 1000 ml hexan og elueres derefter på en silicagelsøjle (6 x 80 cm) med 1500 ml hexan. Af de samlede hexanopløsninger fås efter inddampning i vakuum og påfølgende vakuumdestillation 226 g (85% af det teoretiske) methyl-(5-deoxy-5-brom-2,3-0-isopropy liden)-D-ribof uranosid, koge- 25 punkt/0,6 mm Hg: 72-75°C, n^4 = 1,4712, [a]^64 = -237,6° (c = 1% i CHCI3).
802 g methyl-(5-deoxy-5-brom-2,3-0-isopropyliden)-D-ribofuranosH i 7500 ml methanol hydrogeneres i 15 timer ved stuetemperatur i nærværelse af methanolisk kaliumhydroxid (185 g i 3000 ml methanol) og 30 50 g 5%’s palladium/kul. Reaktionsblandingen filtreres og inddampes under reduceret tryk ved 35°C, og remanensen fortyndes med 2000 ml hexan og hældes på en silicagelsøjle (5 x 80 cm), som elueres med 148060 6 4000 ml hexan. Efter inddampning af eluatet under vakuumdestillation fås 510 g (90% af det teoretiske) methyl-(5-deoxy-2,3-0-isopropy- 20 liden)-D-ribofuranosid, kogepunkt/10-12 mm Hg: 72-75°C, n^ = 1,4340, [o]p5 = -96,6° (c = 0,34 i CHCIg).
5 En blanding af 282 g methyl-(5-deoxy-2,3-0-isopropyliden)-D-ribo-furanosid, 162 ml 1N saltsyre og 3860 ml vand opvarmes til 110°C i 2 timer under omrøring. Ved at blive hældt ud i isvand afkøles opløsningen til 16-20°C og neutraliseres ved tilsætning af 1000 ml af anion- ' bytteren "Amberlite" IR-45 (OH -form). Efter 30 minutters omrøring 10 ligger pH-værdien i blandingen på 6. lonbytteren frafiltreres og vaskes med 2000 ml vand; de vandige opløsninger inddampes under reduceret tryk ved 40-45°C, og den olieagtige remanens inddampes i nærværelse af 3000 ml pyridin. Der fås 202 g rå 5-deoxy-D-ribose, som opløses i 3000 ml pyridin og acetyleres ved behandling med 720 g 15 eddikesyreanhydrid. Reaktionsblandingen lades henstå i 20 timer ved stuetemperatur, inddampes under reduceret tryk til et rumfang på 400-500 ml og hældes under omrøring ud i 2000 ml af en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den vandige opløsning ekstra-heres to gange med hver gang 1000 ml methylenchlorid, og ekstrakten 20 vaskes to gange med hver gang 1000 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Den sirupsagtige remanens inddampes to gange efter tilsætning af hver gang 2000 ml toluen, optages i 1000 ml ether og røres i 15 minutter med 10 g aktivkul. Efter filtrering og vask af remanensen med 500 ml ether 25 inddampes den etheriske fase, og den renses ved vakuumdestillation (kogepunkt/0,1-0,3 mm Hg: 96-102°C). Der fås 210 g (75% af det teoretiske) 5-deoxy-1,2,3-tri-0-acetyl-D-ribofuranosid i form af en anomerblanding. Den deraf isolerede krystallinske β-anomer har et smeltepunkt på 66-67°C.
30 Til en opløsning af 305 g frisk destilleret 5-deoxy-1,2,3-tri-0-acet-yl-D-ribofuranosid (anomerblanding) i 3000 ml methylenchlorid sættes ud fra 165 g 5-fluoruracil og 620 ml hexamethyldisilazan friskfrem-s ti 11 et 2,4-bis-(trimethylsilyl)-5-fluoruracil i 1000 ml methylenchlorid. Omsætningen foretages under isafkøling og under kraftig omrøring i 35 nærværelse af 230 ml trimethylsilyltrifluormethansulfonat i 250 ml 148060 7 methylenchlorid. Blandingen lades henstå i 20 timer ved stuetemperatur, hældes ud i 3000 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning, omrøres i 30 minutter og ekstraheres tre gange med hver gang 800 ml methylenchlorid. Ekstrakterne vaskes tre gange med hver 5 gang 300 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk til et rumfang på 500-600 ml. Til koncentratet sættes 500 ml hexan, og opløsningen inddampes ved stuetemperatur i løbet af ca. 2 timer. Det vundne krystallinske produkt vaskes med en til 0°C afkølet blanding af 900 ml ethylacetat og 900 ml hexan og 10 opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 10 minutter med 500 ml ethylacetat. Opløsningen afkøles og lades henstå i 12 timer i køleskab.
Der fås 250 g rent 1-(5-deoxy-2,3-di-0-acetyl-3-D-ribofuranosyl)-5-fluoruracil, smeltepunkt 176-177°C.
B. Fremstilling af 5'-deoxy-5-fluoruridin ud fra 1-(5-deoxy-2,3-di-15 0-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-5-fluoruracil
Til en opløsning af 860 g 1-(5-deoxy-2,3-di-0-acetyl-p-D-ribofura-nosyl)-5-fluoruracil i 16 liter methanol sættes natriummethoxid, der er friskfremstillet ud fra 42 g natrium og 2000 ml methanol. Det under reaktionen dannede methylacetat fjernes ved flere ganges inddampning 20 af reaktionsblandingen. Blandingen neutraliseres ved tilsætning af 1000 ml af kationbytterharpiksen "Amberlite"@ IRC-120 (H -form), der er friskvasket med methanol. Efter fjernelse af ionbytterharpiksen inddampes den methanoliske opløsning under reduceret tryk, og det i krystallinsk form forekommende slutprodukt vaskes med en til 0°C 25 afkølet blanding af 1000 ml methanol og 1000 ml ethylacetat. Ved oparbejdning af moderluden fås i alt 680 g (97% af det teoretiske) rent 5'-deoxy-5-fluoruridin, smeltepunkt 192-193°C, [α]^5 = +139° (c = 0,9 i methanol).
EKSEMPEL 2 30 Til en opløsning af 100 g methyl-(5-deoxy-2,3-0-isopropyliden)-D-ri-bofuranosid i 500 ml methanol sættes 500 ml 0,1N svovlsyre, og der opvarmes til kogning under tilbagesvaling på dampbad, indtil der 8
1Λ δ O 6 O
ifølge tyndtlagschromatografi ikke mere kan påvises udgangsmateriale. Reaktionsblandingen neutraliseres derefter (pH-værdi 6-7) ved tilsætning af bariumcarbonat under omrøring og frasuges gennem en glas-filterplade, og filtratet inddampes til tørhed under reduceret tryk.
5 Remanensen optages to gange i en blanding af 150 ml methanol og 100 ml benzen, inddampes igen og optages endelig i 500 ml tørt pypidin og 400 ml eddikesyreanhydrid. Efter 24 timers henstand ved 20-22°C inddampes blandingen under reducerét tryk, optages to gange i hver gang 200 ml toluen og inddampes, og remanensen opløses i 300 ml 10 methylenchlorid. Opløsningen vaskes to gange med hver gang 150 ml IN svovlsyre og med 100 ml 2%'s natriumhydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Der fås 130 g råt methyl-(5-deoxy-2,3-di-0-acetyl)-D-ribofuranosid i form af et gulligt, olleagtigt materiale, som destilleres under reduceret tryk: 15 kogepunkt/0,3 mm Hg: 78-79°C, n^0 = 1,4371-1,4380.
Til en opløsning af 8,1 g friskdestilleret methyl-(5-deoxy-2,3-di-0-acetyl)-D-ribofuranosid i 81 ml methylenchlorid sættes 30 ml af en opløsning af bis-trimethylsilyl-5-fiuoruracil (fremstillet ud fra 5,2 g fluoruracil og 20 ml hexamethyldisilazan) i methylenchlorid. Reaktions-20 blandingen afkøles med is og tilsættes under omrøring en opløsning af 7 ml trimethylsilyl-trifluormethansulfonat i 8 ml methylenchlorid.
Blandingen lades henstå i 20 timer ved stuetemperatur, hældes ud i 200 ml mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og omrøres i 30 minutter, og blandingen ekstraheres tre gange med hver gang 100 25 ml methylenchlorid. De samlede ekstrakter vaskes to gange med hver gang 50 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, inddampes til 60 ml uden opvarmning under reduceret tryk og inddampes efter tilsætning af 60 ml hexan under samme betingelser. Remanensen lades henstå i 4 timer i køleskab, og krystallerne frafiltreres, vaskes med 30 en kold 1:1-blanding af ethylacetat og hexan og vaskes til slut med ethylacetat, Der fås 7 g rent 1-(5-deoxy-2,3-di-0-acetyl-fS-D-ribofu-ranosyI)-5-fluoruracil, smeltepunkt 179-181°C, [“]q^ = +34,6° (c = 1,0 i methanol).
2,5 g 1-(5-deoxy-2,3-di-0-acetyl-g-D-ribofuranosyl)-5-fluoruracil op-35 varmes tif kogning under tilbagesvaling i 60 ml methanol i nærværelse
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH562579 | 1979-06-15 | ||
| CH562579 | 1979-06-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK256380A DK256380A (da) | 1980-12-16 |
| DK148060B true DK148060B (da) | 1985-02-18 |
| DK148060C DK148060C (da) | 1985-09-16 |
Family
ID=4296736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK256380A DK148060C (da) | 1979-06-15 | 1980-06-13 | Fremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluoruridin |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4340729A (da) |
| EP (1) | EP0021231B1 (da) |
| JP (2) | JPS565497A (da) |
| KR (1) | KR830001842B1 (da) |
| AT (1) | ATE4904T1 (da) |
| CA (1) | CA1135258A (da) |
| DE (1) | DE3065146D1 (da) |
| DK (1) | DK148060C (da) |
| ES (1) | ES8105315A1 (da) |
| FI (1) | FI71566C (da) |
| GR (1) | GR68760B (da) |
| HU (1) | HU181712B (da) |
| NO (1) | NO148109C (da) |
| PT (1) | PT71382B (da) |
| YU (1) | YU42664B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| MX9702927A (es) * | 1994-10-24 | 1998-04-30 | Genencor Int | L-piranosilnucleosidos. |
| US5559101A (en) * | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
| US6593467B2 (en) | 1997-05-23 | 2003-07-15 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative |
| IT1291983B1 (it) * | 1997-05-23 | 1999-01-25 | Pro Bio Sint Srl | Prodcedimento per la preparazione di un derivato della desossiuridina |
| JPH1192386A (ja) * | 1997-09-17 | 1999-04-06 | Nikken Chem Co Ltd | ５−フルオロウリジン誘導体を有効成分とする抗癌剤 |
| ITMI20032059A1 (it) * | 2003-10-22 | 2005-04-23 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo per la preparazione di doxifluridina. |
| KR100908363B1 (ko) * | 2007-02-28 | 2009-07-20 | 한미약품 주식회사 | 트라이-Ｏ-아세틸-5-데옥시-β-Ｄ-라이보퓨라노즈의입체선택적 제조방법 및 이의 분리방법 |
| EP2210896A1 (en) * | 2007-10-05 | 2010-07-28 | API Corporation | Process for production of ribofuranose derivatives |
| KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
| EP2210895A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Process for the recovery of beta-Acetylfuranoside |
| CN102260298B (zh) * | 2010-05-24 | 2014-04-09 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法 |
| CN103772450A (zh) * | 2012-10-18 | 2014-05-07 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种1,2,3-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖的制法 |
| CN102993254A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-03-27 | 山东铂源药业有限公司 | 卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-o-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法 |
| CN103232498A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-08-07 | 浙江新三和医药化工股份有限公司 | 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1489919A (fr) * | 1965-07-22 | 1967-07-28 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de nucléosides |
| DE1812268A1 (de) * | 1968-12-03 | 1970-06-25 | Technochemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von isomerenfreien hoehermolekularen,sekundaeren Alkylbromiden |
| JPS52153977A (en) * | 1976-06-11 | 1977-12-21 | Daikin Ind Ltd | Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives |
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
-
1980
- 1980-04-01 CA CA000348977A patent/CA1135258A/en not_active Expired
- 1980-04-10 YU YU972/80A patent/YU42664B/xx unknown
- 1980-05-06 FI FI801450A patent/FI71566C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-05 US US06/156,590 patent/US4340729A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-10 JP JP7727680A patent/JPS565497A/ja active Granted
- 1980-06-10 AT AT80103219T patent/ATE4904T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-10 DE DE8080103219T patent/DE3065146D1/de not_active Expired
- 1980-06-10 EP EP80103219A patent/EP0021231B1/de not_active Expired
- 1980-06-11 HU HU801464A patent/HU181712B/hu unknown
- 1980-06-12 PT PT71382A patent/PT71382B/pt unknown
- 1980-06-13 GR GR62199A patent/GR68760B/el unknown
- 1980-06-13 DK DK256380A patent/DK148060C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-13 NO NO801777A patent/NO148109C/no unknown
- 1980-06-14 ES ES492456A patent/ES8105315A1/es not_active Expired
- 1980-06-14 KR KR1019800002351A patent/KR830001842B1/ko active
-
1984
- 1984-01-18 JP JP59005853A patent/JPS59144798A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830001842B1 (ko) | 1983-09-14 |
| DK148060C (da) | 1985-09-16 |
| FI71566B (fi) | 1986-10-10 |
| HU181712B (en) | 1983-11-28 |
| FI801450A (fi) | 1980-12-16 |
| FI71566C (fi) | 1987-01-19 |
| EP0021231A2 (de) | 1981-01-07 |
| JPS6140239B2 (da) | 1986-09-08 |
| JPS632960B2 (da) | 1988-01-21 |
| ES492456A0 (es) | 1981-06-01 |
| DE3065146D1 (en) | 1983-11-10 |
| GR68760B (da) | 1982-02-17 |
| PT71382A (en) | 1980-07-01 |
| CA1135258A (en) | 1982-11-09 |
| EP0021231A3 (en) | 1981-04-01 |
| JPS565497A (en) | 1981-01-20 |
| KR830002803A (ko) | 1983-05-30 |
| NO801777L (no) | 1980-12-16 |
| NO148109B (no) | 1983-05-02 |
| YU97280A (en) | 1983-02-28 |
| ES8105315A1 (es) | 1981-06-01 |
| EP0021231B1 (de) | 1983-10-05 |
| US4340729A (en) | 1982-07-20 |
| ATE4904T1 (de) | 1983-10-15 |
| DK256380A (da) | 1980-12-16 |
| JPS59144798A (ja) | 1984-08-18 |
| NO148109C (no) | 1983-08-10 |
| YU42664B (en) | 1988-10-31 |
| PT71382B (en) | 1981-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148060B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluoruridin | |
| SK545290A3 (en) | Method of preparation of 2'3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2'3'-dideoxy-2'3'-didehydro-2'-fluoronucleosides | |
| KR20070112774A (ko) | 베타―아노머가 많은２１데옥시，２１，２１－디플루오로－ｄ－리보푸라노실뉴클레오시드의 제조를 위한 중간체 및 제조 방법 | |
| EP3621977A1 (en) | A process for the preparation of sglt2 inhibitor and intermediates thereof | |
| Whistler et al. | 4-Thio-D-arabinofuranosylpyrimidine nucleosides | |
| US5625057A (en) | Process for preparing 2',3'-Dideoxy-2',3'-dehydronucleosides | |
| NZ528575A (en) | Process for the preparation of 2'-halo-beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| US5218098A (en) | 5-(α-D-glucopyranosyloxymethyl)-furan-2-carboxaldehyde | |
| Walton et al. | 3'-Deoxynucleosides. IV. Pyrimidine 3'-Deoxynucleosides | |
| US5262531A (en) | Process for preparing 2'-deoxy-β-adenosine | |
| Chiba et al. | A new synthesis of α-L-fucose | |
| HU198505B (en) | Process for producing antitumour anthracycline glycosides | |
| KR950004897B1 (ko) | 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법 | |
| Giuliano et al. | Synthesis of branched-chain nitro sugars. A stereoselective route to D-rubranitrose | |
| EP0984976B1 (en) | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative | |
| WO2005044832A1 (en) | Process for the preparation of 1-chloro-3,5-di-o-acyl-2-deoxy-l-ribofuranoside derivatives | |
| Popsavin et al. | Conversion of D-xylose to protected D-lyxose derivatives and to D-lyxose, via the corresponding 1, 2-anhydride | |
| EP0495225A1 (en) | Process for the preparation of 3'fluoropyrimidine nucleosides | |
| de Brito et al. | Synthesis of 2, 3-unsaturated 4-Amino Sugars and Cyclohexyl 2, 3-Di-O-Acetyl-4, 6-Di-O-Methyl-α-D-Manno-Pyranoside from Cyclohexyl 4, 6-Di-O-Acetyl-2, 3-Dideoxy-α-D-erythro-Hex-2-Enopyranoside | |
| SU1507764A1 (ru) | 1-О-Ацетил-2,5-ди-О-бензоил-3-фтор-3-дезокси-Д-рибофураноза в качестве промежуточного продукта в синтезе биологически активных 3 @ -фтор-3 @ -дезоксирибонуклеозидов | |
| WO2016097989A1 (en) | Process for the preparation of gemcitabine hydrochloride | |
| JPH0238595B2 (da) | ||
| JPS63215688A (ja) | フェノ−ル配糖体の製造法 | |
| CS265967B1 (en) | 1-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-beta-d-threo-pentafuranosile)thymine and method of its preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |