NO148109B - Fremgangsmaate ved fremstilling av 5`deoksy-5-fluoridin - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 5`deoksy-5-fluoridin Download PDFInfo
- Publication number
- NO148109B NO148109B NO801777A NO801777A NO148109B NO 148109 B NO148109 B NO 148109B NO 801777 A NO801777 A NO 801777A NO 801777 A NO801777 A NO 801777A NO 148109 B NO148109 B NO 148109B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- deoxy
- fluorouracil
- acyl
- ribofuranoside
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=NC=C(F)C(O[Si](C)(C)C)=N1 MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXEJETQVUQAKTO-UHFFFAOYSA-N (4,5-diacetyloxy-2-methyloxolan-3-yl) acetate Chemical compound CC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O NXEJETQVUQAKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDRISBUVHBMJEF-MROZADKFSA-N 5-deoxy-D-ribose Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O WDRISBUVHBMJEF-MROZADKFSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVCXAMPRNBMALM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3,6-bis(trimethylsilyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)C=1NC(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C=1F JVCXAMPRNBMALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- -1 iodo compound Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
5'-deoxy-5-fluoruridin (I) er en kjent forbindelse
(f.eks. fra US patent 4.071.680) med meget god
cytostatisk aktivitet som kan oppnås gjennom en flertrinns syntese ut fra 5-fluoruridin, idet eliminering av 5'-hydroxygruppe skjer over den til-
svarende 5'jodforbindelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangs-
måte ved fremstilling av 5'-deoxy-5-fluoruridin med meget godt utbytte og på enkel måte ut fra 5-deoxy-l,2,3-tri-O-acyl-D-ribofuranosid (III) og 2,4-bis-O-(trimetylsylil)-5-fluoruracil (IV) og avspaltning av de to acylgrupper fra det erholdte 1-(5-deoxy-2, 3-di-0-acyl-3-D-ribofuranosyl)-5-fluoruracil (II). Utgangsforbindelsene for III er j.ett tilgjengelig
ut fra D-ribose, h.h.v. ut fra det kjente og ut fra D-ribose lett tilgjengelige metyl-2,3-0-isopropyliden-D-ribofuranosid (VII).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakteri-
sert ved at man:
a) omsetter et 5-deoksy-l,2,3~tri-0~acyl^D-ribofuranosid eller et 5-deoksy-2,3-di-O-acyl-l-O-metyl-D-ribofuranosid
med 2,4-bis-(trimetylsilyl)-5-fluoruracil,
b) adskiller det dannede 1-(5^deoksy-2,3-di-O-acyl-p-D-ribof uranosyl) -5-f luoruracil fra reaksjonsblandingen og c) avspalter acylgruppene ved sur eller alkalisk hydrolyse gjennom behandling med et alkalimetallalkoholat,
gjennom behandling med en sterk organisk base eller ved hjelp av en sterkt basisk ionebytter fra 1-(5-deoksy-2-2,3-di-0-acyl-|3-ribofuranosyl) - 5-f luoruracilet.
Som acylgrupper kommer de vanlige innenfor sukkerkjemien kjente rester av alifatiWie og aromatiske syrer som beskyttelsesgrupper på tale, .idet benzoyl- og acetylgruppen er foretrukket. Spalting forløper i og for seg på kjent måte, praktisk talt kvantitativt, og kan skje ved sur eller alkalisk hydrolyse, f.eks. i vandig eller alkoholisk medium ved hjelp av en mineralsyre eller en sterk organisk syre. Fortrinnsvis utferdiges hydrolysen i alkoholisk, vannfritt medium, f.eks. i metanol, ved behandling med et alkalimetall, f.eks. natriummetylat (me-toden til Zemplén).
Foråt spaltingen skal foreløpe kvantitativt må metylacetatet som dannes fjernes kontinuerlig eller ved gjentatt vakuumdestillasjon. Avspaltningen av acyl-restene kan imidlertid også skje ved behandling med en sterk organisk bass, f.eks. ett trialkylamin, så som trietylamin i et organisk løsningsmiddel, fortrinns-
vis metanol eller ved hjelp av en" sterk basisk ionebytter (OH~-form) .-
Opparbeidingen av reaksjonsblandingen kan skje på
vanlig måte. Med fordel oppnås nøytralisering av blandingen ved behandling med en katrionbytter (H+<->
form), og ut fra denne løsning kan etter fjerning av ione-bytteharpiksen 5' deoxy-5-fluoruridin erholdes ved inndampning med høyt utbytte og renhet.
Utqangsforbinde 1 sen under formel II som er nv forbindelse kan fremstilles ved at man omsetter ett 5-deoxy-l,2,3-tri-O-acyl-D-ribofuranosid (III a) eller ett 5-deoxy-2,3-di-0-acyl-l-0-metyl-D-ribofuranosid (XII b) i form av anomerblandingen med 2,4-bis-(trimetylsilyl)-5-fluoruracil (IV) i nærvær av en egnet katalysator, fortrinnsvis trimetylsilyl-trifluormetansulfonat eller tinnklorid, romtemperatur eller lavere, fortrinnsvis under iskjøling i et inert organisk løsningsmiddel,
og isolerer den ønskede 3-anomer ut fra reaksjonsblandingen. Ved 2,3-Di-O-acetylforbindelsen (II) for-løper denne oppspaltningen spesielt enkelt og praktisk talt kvantitativt, da den (3-anomere selv er meget tungtløselig i varm etylacetat.
Forbindelsen III a kan erholdes ut fra metyl-(5-deoxy-2,3-0-isopropyliden)-D-ribofuranosid (V),
ved at man overfører dette ved hydrolyse med en vandig mineralsyre på kjent måte i 5-deoxy-D-ribose, og
acylerer dette på likeledes kjent måte, fortrinnsvis acetylerer, hvilket til eksempel kan skje med eddikksyre- an-hydrid i pyridin. Rensning kan skje enten ved destilla-sjon eller fortrinnsvis på aluminiumoxyd eller kiselgel. Forbindelse III b kan likeledes erholdes ut fra forbindelse
V ved selektiv avspaltning av isopropyliden, f.eks ved
10 min. behandling med en fortynnet syre (0,01 N HC1)
og etterfølgende acylering (f.eks. eddikksyreanidrid/ pyridin).
På den annen side kan imidlertid også en forbindelse II fremstilles ut fra forbindelsen V ved at man overfører sistnevnte på i og for seg kjent måte ved selektiv avspaltning av isopropylidengruppen og etterfølgende acylering i ett metyl-(5-deoxy-2,3-di-O-acyl)-D-ribofuranosid og omsetter dette på den ovenfor beskrevne måten med 2,4-bis-(trimetylsilyl)-5-fluoruracil. Denne fremgangs-
måte gir dog et sammenligningsvis dårligere utbytte av forbindelsen II.
Fremstilling av forbindelse V kan skje på i og for seg
kjent måte fra det kjente metyl-2,3-0-isopropyliden-D-.ribofuranosid (VII) ved erstatning av 5-hydroxygruppen
med brom (forbindelse VI) og etterfølgende reduktiv eliminering av bromatomet.
For den første av de to reaksjoner ble imidlertid en ny metode benyttet, som består i at metyl-2,3-0-isopropyliden-D-ribofuranosid (VII) behandles ved romtemperatur i metyJenklorid og i nærvær av trifenylf6sfin med brom.
Ved enkel reaksjonsføring erholdes på denne måten et
meget rent produkt i høyt utbytte, såfremt man arbeider under strengt vannfrie betingelser.
Det erholdte nye metyl-(5-deoksy-5-brom-2,3-0-isopropyliden)-D-ribofuranosid (VI) kan lett overføres i den tilsvarende 5-deoxyforbindelse (V) ved katalytisk hydrogenering i et protisk løsningsmiddel, f^eks. en alkohol, fortrinnsvis metanol, under anvendelse av en edelmetallkatalysator, f.eks. palladium, eventuelt på et inert bæremateriale så som karbon eller bariumsulfat, eller også i nærvær av raney-nikkel. Hydrogeneringen kan skje ved en temperatur mellom 0 - 60°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, under et trykk på l - 5 atmosfære, fortrinnsvis under normalt trykk,-
i nærvær av en uorganisk eller organisk base, så som kaliumhydroxyd eller trietylamin.
På den annen side kan forbindelsen V erholdes i ca. 90% utbytte, også ut fra forbindelsen VII ved at man acylerer sistnevnte i 5-stilling (fortrinnsvis acetylerer) og deretter bestråler i hexametylfosforsyretriamid i nærvær av en liten mengde vann (ca. 5%) og under en beskyttelses-gass (f.eks. argon) noen timer, fortrinnsvis med en Hg-høytrykkslampe.
Det følgende reaksjonsskjerna gir en oversikt over den forannevnte beskrivende oppfinnelse som likeledes illu-streres gjennom det følgende eksempel på neste side. Som det fremgår av det etterfølgende sammenligningsforsøk fremstilles 5<1->deoksy-5-fluoridin med betraktelig høyere utbytte når man går ut fra en forbindelse med formel II hvori beskyttelsesgruppene i 2'- og 3'-stilling er acylgrupper, enn når disse beskyttelsesgrupper som i US patent nr. 4.071.680 er 2<1>,3'-ketalgrupper såsom isopropyliden.
Sammenliqningseksperimenter for fremstilling av l-( 5- deoksy-B- D- ribofuranosyl)- 5- fluoruracil ( 5'- DFUR, Ro 21- 9738)
Frem<g>angsmåte A: Omestring av diacetatet 2 ved bruk av
en organisk eller uorganisk base som katalysator.
33q (0,1 mol) 1-(5-deoksy-2,3-di-0-acetyl-3-D-ribofuranosyl)-5-fluoruracil (2) ble oppløst i 600 ml abs. metanol og behandlet med natriummetoksyd-løsnina (nyfremstilt fra 1,5 g Na og 80 ml abs. metanol). Reaksjonsblandingen fikk stå
ved romtemoeratur (20-25°C), og fulgt på tynnsjiktplate i etylacetat. Reaksjonen er fullstendig i løpet av 20 - 30 timer. Etter nøytralisering av natriummetoksydet med kation
bitter harpiks (f.eks. amberlite IR-120 (H+<->form)) ble den fargeløse løsning inndampet til tørrhet og de erholdte hvite krystaller ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat.
Utbytte: 23,5 g, 96 %, hvite nåler, smp. 192-193°C.
<[al>3g5=+ 163,2°C (c = 1, i H2<3)
Anmerkning: Istedet for natriummetoksyd kan også trietylamin brukes som katalysator for den ovenfor beskrevne omestringsreaksjon.
Fremgangsmåte B: Ved proton- katalysert spaltning av isopropyliden- beskyttelsesgruppen ut fra forbindelse 2
2,86 g (0,01 mol) 1-(5-deoksy-2,3-0-isoproyliden-p-D-ribo-furanosyl)-5-fluoruracil (3) ble oppløst i 18 ml trifluor-eddiksyre og 2 ml abs. metanol og fikk stå ved romtemperatur i to timer. Etter fordampning av reaksjonsblandingen ble den erholdte rest fordampet sammen med 2 x 20 ml etanol.
Det krystallinske materialet ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat.
Utbytte: 1,5 q (60 %), sm<p>. 190-191°C.
[a] 365 =+ 162-'8°C (c = 1, i H20) .
Det erholdte material viste seg^å være identisk med det autentiske 1- (5-deoksy-|3-D-ribof uranosyl) -5-f luoruracil (smp., blandings smp., optisk omdreining, IR., NMR., elementær, analyse etc.)
Konklusjoner:
Fremgangsmåten A er tydelig bedre enn fremgangsmåten B med hensyn til utbytte (fremgangsmåten A: utbytte 96 %, fremgangsmåten B: utbytte 60 %) og også med hensyn til tekniske aspekter.
Videre er fremstillingen av 1-(5-deoksy-2,3-0-isopropylidin-fi-D-ribof uranosyl)-5-fluoruracil ( 3), utgangsmateriale ifølge fremganqsmåte B ytterst vanskelig i industriell skala (amorft materiale).
Eksempel 1
A. Fremstilling av utgangsmateriale
En løsning av 204,22 g metyl-2,3-0-isopropyliden- D-ribofuranosid og 524,5 g trifenylfosfin i 7000 ml metylenklorid ble kjølt til 5-8°C og blandet med 102 ml brom i løpet av 60 min. under røring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet 4 timer under tilbakeløp og rørt deretter 14
timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 50 ml metanol, vasket man 4 gg med 2000 ml vann, med 2000 ml 3% vandig NaHCO^-løsning og igjen med 2000 ml vann. Den organiske
fasen ble tørket over vannfritt natriumssulfat og inndampet under redusert trykk og lett oppvarming til ca. 1000 ml.
Den konsentrerte løsningen ble blandet med 1000 ml hexan,
de dannede krystaller ble frafiltrert og vasket 2 gg med 300 ml hexan. Fristen som erholdes ut fra de samlede løsninger ved inndampning ble ektrahert to ganger med med 1000 ml hexan og deretter eluert på en kiselgelsøyle (6 x 80 cm) ved hjelp av 1500 ml hexan. De samlede hexan-løsninger ga etter inndampning i vakuum og etterfølgende vakuumdestillasjon 226 g (85%) metyl-(5-deoxy-5-brom-2,3-0-isopropyliden ) -D-ribof uranosid , Kp.Q g= 72-75°C, rip*^ = 1.4712 (a)36<4>= _237,6° (1% i CHC13). ;802 g metyl -(5-deoxy-5-brom-2,3-0-isopropyliden)-D-ribofuranosid i 7500 ml metanol ble hydrogenert ved romtemperatur i nærvær av metanolisk kaliumhydroxyd (185 g i 3000 ml metanol) og 50 g 5% Pd/C 15 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet etter filtrering under redusert trykk ved 35°, resten fortynnet med 2000 ml hexan og satt på ;en kiselgelsøyle (5 x 80 cm) som ble eluert med 4000 ml hexan. Etter inndampning av eluatet og vakuumdestillasjonen fikk man 510 g (90%) metyl-(5-deoxy-2,3-0-isopropyliden)-D-ribofurano- ;sid Kp.10_12 72-75°C, = 1,4340, (a)^<5> = - 96,6° ;(c = 0,34 i CHCL3) ;En blanding av 282 g metyl-(5-deoxy-2,3-0-isopropyliden)-D-ribofuranosid, 162 ml 1 N saltsyre og 3860 ml vann ble oppvarmet 2 timer under røring ved 110°C. Gjennom tilsetning av isvann ble løsningen kjølt til 16^- 20° og med tilsetning ;(r) — ;av 1000 ml av anionebytteren; Ænberlite ^-^IR-45 (OH -form) nøytralisert. Etter 30 min. røring lå blandingens pH-verdi på 6. Ionebytteren ble frafiltrert og vasket med 2000 ml vann., den vandige løsningen ble inndampet under redusert trykk ved 40 - 45 °C og den oljeaktige rest innndampet i nærvær av 3000 ml pyridin. Den erholdte rå 5-deoxy-D-ribose (202 g) ble løst i 3000 ml pyridin og acetylertved behandling med 7 20 g eddikksyreanidrid. Reaksjonsblandingen fikk stå 20 timer ved romtemperatur, ble inndampet under redusert trykk til et volum på 400-500 ml og under røring hellet i 2000 ml av en mettet vandig NaHCO^-løsning. Den vandige løsning ble ekstrahert to ganger med 1000 ml metylenklorid, ekstraktet vasket med vann (2 x 1000 ml), tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. ;Den seige resten ble inndampet to ganger etter tilsetning av hver gang 2000 ml toluol tatt opp i 1000 ml eter og rørt 15 min. med 10 g aktivt karbon. Etter filtrering og vask av resten med 500 ml eter ble eterfasen inndampet og renset ved vakuumdestillasjon (Kp.Q = 96-102°C). Man fikk 210 g (75%) 5-deoxy-l,2,3-tri-O-acetyl-D-ribofuranosid som anomerblanding. Den derav isolerte krystalinske 3-anomere hadde et smeltepunkt på 66-67°C. ;B. Fremstilling av produktet. ;En løsning av 305 g frisk destillert 5-deo.xy-l, 2,3- tri-O-acetyl-D-ribofuranosid (anomerblanding) i 3000 ml metylenklorid ble blandet med 2,4~bis(trimetylsiiyl)-5-fluoruracil frisk fremstilt fra 165 g 5-fluoruracil og 620 ml hexametyldisilazan i 1000 ml metylenklorid. Omsetningen fant sted under iskjøling av kraftig røring i nærvær av 230 ml trimetylsilyltrifluormetansulfonat i 250 ml metylenklorid. Blandingen fikk stå 20 timer ved romtemperatur, ble hellet i 3000 ml mettet vandig NaHCO^-løsning, rørt 30 min, og ekstrahert 3 ganger med 800 ml metylenklorid. Ekstraktene ble vasket 3 ganger med 300 ml vann , tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk til et volum på 500-600 ml. Konsentratet ble blandet med 500 ml hexan og løsningen inndampet ved romtemperatur i løpet av ca. 2 timer. Det erholdte krystallinske produkt ble vasket med en blanding kjølt til 0° C av 900 ml etylacetat og 900 ml hexan og oppvarmet 10 min med 500 ml etylacetat under tilbakeløp. Løsningen ble avkjølt og fikk stå 12 timer i kjøleskap. ;Man fikk 250 g ren 1-(5-deoxy-2,3-di-O-acetyl-a-D-ribofur-, anocyl)-5-fluoruracil, F. 176-177°C. ;En løsning av 860 g 1- (5-deoxy-2,3-di-0-acetyl-(3-D-ribofuranosyl)-5-fluoruracil i 16 1 metanol ble tilsatt frisk fremstilt natriummetoxyd fra 42 g natrium og 2000 ml metanol. Metylacetatet som dannes under reaksjonen ble fjernet ved flere gangers inndampning av reaksjonsblandingen. Blandingen ble nøytralisert ved tilsetning av 1000 ml av kationbytterharpiks Amberlite^ IRC-120 vasket med metanol. Etter fjerning av kationebytterharpiksen ble den metanoliske løsning inndampet under redusert trykk og det krystallinske sluttproduktet vasket med en blanding av 1000 ml metanol og 1000 ml etylacetat avkjølt til 0°C. ;Ved opparbeiding av mbderlutene fikk man tils. 680 g ;(97%) rent 5 '-deoxy-5-f luoruridin, F. 192-193°C, (oO^5;= + 139° (c= 0,9 i metanol). ;Eksempel 2 ;En løsning av 100 g metyl -(5-deoxy-2,3-0-isopropyliden)-D-ribofuranosid i 500 ml metanol ble blandet med 500 ml ;0,1 N svovelsyre og oppvarmet på vannbad under tilbake- ;løp inntil det ikke lenger kunne påvises noe utgangsmateriale tynnsjiktkromatografisk. Reaksjonsblandingen ble så nøytralisert under røring ved tilsetning av barium-karbonat (pH 6-7), filtrert gjennom et glassfilter og filtratet inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble opptatt to ganger med en blanding av 150 ml metanol og 100 ml benzol og igjen inndampet og tilslutt opptatt i 500 ml tørr pyridin og 400 ml eddikksyreanidrid. Etter 24 timers henstand ved 20 -22°C inndampet man under redusert trykk, tok to ganger opp de 200 ml toluol og inndampet og løste resten i 300 ml metylenklorid. Løsningen ble vasket to ganger med 150 ml IN svovelsyre og med 100 ml 2% natriumbikarbonatløsning, tørket over natriumsulfat inndampet under redusert trykk. Man fikk 130 g rått metyl-(5-deoxy, 2,3-di-O-acetyl)-D-ribofuranosid i form av et gulaktig, oljeaktig materiale, hvilket ble destillert under redusert trykk: <Kp.>Q3 78-79°C, nD 2 0 = 1.4371-1.4380. ;Til en løsning av 8,1 g frisk destillert metyl (5-deoxy-2,3-di-O-acetyl)-D-ribofuranosid i 81 ml metylenklorid, fikk man 30 ml av en løsning av bis-trimetylsilyl-5-fluoruracil ;(fremstilt av 5,2 g fluoruracil og 20 ml hexametyldisiiazan) ;i metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble iskjølt og blandet under røring med en løsning av 7 ml trimetylsilyl-trifluormetansulfonat i 8 ml metylenklorid. Blandingen fikk stå 20 timer ved romtemperatur, ble hellet i 200 ml mettet vandig natriumbikarbonatløsning, rørt 30 min. og blandingen ble ekstrahert 3 ganger med 100 mi metylenklorid. ;De samlede ekstrakter ble vasket to ganger med 50 ml ;vann, tørket over vannfritt natriumsulfat, inndampet uten oppvarming under redusert trykk til 60 ml og inndampet etter ;tilsetning av 60 ml hexan under de samme betingelser. Resten fikk stå 4 timer i kjøleskap, krystallene ble frafiltrert, vasket med en kald l:l-blanding av etylacetat og hexan og tilslutt med etylacetat. Man fikk 7 g rent 1-(5-deoxy-2,3-di-O-acetyl-p-D-ribofuranosyl)-5-fluoruracil, F. 179-181°C, (a)<*0> + 34,6° (c <=> 0.1 i metanol).
2,5 g 1-(5-deoxy-2,3-di-0-acetyl-3-ribofuranosyl)-5-fluoruracil ble oppvarmet i 60 ml metanol i nærvær av 0,3 ml trietylamin så lenge under tilbakeløp at ikke mere utgangsmateriale kunne påvises tynnsjiktkromatografisk.
Den fargeløse, klare løsningen ble inndampet under redusert trykk og det erholdte hvite krystallinske materiale ble 'omkrystallisert fra vann. Man fikk rent 5<1->deoxy-5-fluoruridin, F. 192-193°C (utbytte 98%).
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 5'-deoksy-5-fluoruridin, karakterisert ved at man a) omsetter et 5-deoksy-.i, 2 , 3,-tri-O-acyl-D-ribof uranosid eller et 5-deoksy-2,3-di-0-acyl-l-0-metyl-D-ribo-furanosid med 2,4-bis-(trimetylsilyl)-5-fluoruracil, b) adskiller det dannede 1-(5-deoksy-2,3-di-O-acyl-p-D-ribofuranosyl)-5-fluoruracil fra reaksjonsblandingen og c) avspalter acylgruppene ved sur eller alkalisk hydrolyse gjennom behandling med et alkalimetallalkoholat, gjennom behandling med en sterk organisk base eller ved hjelp av en sterkt basisk ionebytter fra l-(5-deoksy-2,3-di-0-acyl-3-D-ribofuranosyl)-5-fluoruracilet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man i trinn a) går ut fra 5-deO'ksy-l, 2,3-tri-O-acetyl-D-ribofuranosid.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH562579 | 1979-06-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO801777L NO801777L (no) | 1980-12-16 |
NO148109B true NO148109B (no) | 1983-05-02 |
NO148109C NO148109C (no) | 1983-08-10 |
Family
ID=4296736
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO801777A NO148109C (no) | 1979-06-15 | 1980-06-13 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 5`deoksy-5-fluoridin. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4340729A (no) |
EP (1) | EP0021231B1 (no) |
JP (2) | JPS565497A (no) |
KR (1) | KR830001842B1 (no) |
AT (1) | ATE4904T1 (no) |
CA (1) | CA1135258A (no) |
DE (1) | DE3065146D1 (no) |
DK (1) | DK148060C (no) |
ES (1) | ES492456A0 (no) |
FI (1) | FI71566C (no) |
GR (1) | GR68760B (no) |
HU (1) | HU181712B (no) |
NO (1) | NO148109C (no) |
PT (1) | PT71382B (no) |
YU (1) | YU42664B (no) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
MX9702927A (es) * | 1994-10-24 | 1998-04-30 | Genencor Int | L-piranosilnucleosidos. |
US5559101A (en) * | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
IT1291983B1 (it) * | 1997-05-23 | 1999-01-25 | Pro Bio Sint Srl | Prodcedimento per la preparazione di un derivato della desossiuridina |
US6593467B2 (en) | 1997-05-23 | 2003-07-15 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative |
JPH1192386A (ja) * | 1997-09-17 | 1999-04-06 | Nikken Chem Co Ltd | 5−フルオロウリジン誘導体を有効成分とする抗癌剤 |
ITMI20032059A1 (it) * | 2003-10-22 | 2005-04-23 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo per la preparazione di doxifluridina. |
KR100908363B1 (ko) | 2007-02-28 | 2009-07-20 | 한미약품 주식회사 | 트라이-O-아세틸-5-데옥시-β-D-라이보퓨라노즈의입체선택적 제조방법 및 이의 분리방법 |
EP2210896A1 (en) * | 2007-10-05 | 2010-07-28 | API Corporation | Process for production of ribofuranose derivatives |
KR101013312B1 (ko) | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
EP2210895A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Process for the recovery of beta-Acetylfuranoside |
CN102260298B (zh) * | 2010-05-24 | 2014-04-09 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种合成1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法 |
CN103772450A (zh) * | 2012-10-18 | 2014-05-07 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种1,2,3-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖的制法 |
CN102993254A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-03-27 | 山东铂源药业有限公司 | 卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-o-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法 |
CN103232498A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-08-07 | 浙江新三和医药化工股份有限公司 | 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1489919A (fr) * | 1965-07-22 | 1967-07-28 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de nucléosides |
DE1812268A1 (de) * | 1968-12-03 | 1970-06-25 | Technochemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von isomerenfreien hoehermolekularen,sekundaeren Alkylbromiden |
JPS52153977A (en) * | 1976-06-11 | 1977-12-21 | Daikin Ind Ltd | Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives |
US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
-
1980
- 1980-04-01 CA CA000348977A patent/CA1135258A/en not_active Expired
- 1980-04-10 YU YU972/80A patent/YU42664B/xx unknown
- 1980-05-06 FI FI801450A patent/FI71566C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-05 US US06/156,590 patent/US4340729A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-10 DE DE8080103219T patent/DE3065146D1/de not_active Expired
- 1980-06-10 AT AT80103219T patent/ATE4904T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-10 EP EP80103219A patent/EP0021231B1/de not_active Expired
- 1980-06-10 JP JP7727680A patent/JPS565497A/ja active Granted
- 1980-06-11 HU HU801464A patent/HU181712B/hu unknown
- 1980-06-12 PT PT71382A patent/PT71382B/pt unknown
- 1980-06-13 NO NO801777A patent/NO148109C/no unknown
- 1980-06-13 GR GR62199A patent/GR68760B/el unknown
- 1980-06-13 DK DK256380A patent/DK148060C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-14 ES ES492456A patent/ES492456A0/es active Granted
- 1980-06-14 KR KR1019800002351A patent/KR830001842B1/ko active
-
1984
- 1984-01-18 JP JP59005853A patent/JPS59144798A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES8105315A1 (es) | 1981-06-01 |
US4340729A (en) | 1982-07-20 |
NO801777L (no) | 1980-12-16 |
CA1135258A (en) | 1982-11-09 |
JPS6140239B2 (no) | 1986-09-08 |
JPS59144798A (ja) | 1984-08-18 |
ATE4904T1 (de) | 1983-10-15 |
EP0021231A2 (de) | 1981-01-07 |
EP0021231B1 (de) | 1983-10-05 |
HU181712B (en) | 1983-11-28 |
PT71382B (en) | 1981-10-21 |
JPS565497A (en) | 1981-01-20 |
JPS632960B2 (no) | 1988-01-21 |
YU42664B (en) | 1988-10-31 |
DK148060B (da) | 1985-02-18 |
FI71566B (fi) | 1986-10-10 |
PT71382A (en) | 1980-07-01 |
FI71566C (fi) | 1987-01-19 |
DK148060C (da) | 1985-09-16 |
DE3065146D1 (en) | 1983-11-10 |
FI801450A (fi) | 1980-12-16 |
NO148109C (no) | 1983-08-10 |
EP0021231A3 (en) | 1981-04-01 |
ES492456A0 (es) | 1981-06-01 |
KR830001842B1 (ko) | 1983-09-14 |
YU97280A (en) | 1983-02-28 |
KR830002803A (ko) | 1983-05-30 |
GR68760B (no) | 1982-02-17 |
DK256380A (da) | 1980-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO148109B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 5`deoksy-5-fluoridin | |
DK147858B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5'-deoxy-5-fluorcytidin eller 5'-deoxy-5-fluoruridin eller fysiologisk tolerable syreadditionssalte dera | |
Dondoni et al. | Stereoselective synthesis of C-glycosylphosphonates from their ketols. Reconsideration of an abandoned route | |
Whistler et al. | 4-Thio-D-arabinofuranosylpyrimidine nucleosides | |
US5218098A (en) | 5-(α-D-glucopyranosyloxymethyl)-furan-2-carboxaldehyde | |
TAKIURA et al. | Studies of Oligosaccharides. IX. Synthesis of Gentiooligosaccharides by Block Condensation | |
Walton et al. | 3'-Deoxynucleosides. IV. Pyrimidine 3'-Deoxynucleosides | |
Jeanloz et al. | The Ammonolysis of 1, 6-Anhydro-2, 4-di-Op-tolylsulfonyl-β-D-glucopyranose and the Synthesis of 2, 4-Diamino-2, 4-dideoxy-D-glucose1 | |
Chiba et al. | A new synthesis of α-L-fucose | |
zu Reckendorf | Diaminosugars—IV: The synthesis of 2, 6-diamino-2, 6-dideoxy-l-idose | |
HU198505B (en) | Process for producing antitumour anthracycline glycosides | |
Rosenthal et al. | Branched-chain aminodeoxy sugars. Methyl 3-C-aminomethyl-2-deoxy-α-D-ribo-hexopyranoside and methyl 3-C-aminomethyl-2-deoxy-α-D-arabino hexopyranoside | |
Popsavin et al. | Conversion of D-xylose to protected D-lyxose derivatives and to D-lyxose, via the corresponding 1, 2-anhydride | |
DK169257B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af sucralose | |
AU641644B2 (en) | A process for the preparation of etoposides | |
CN103228666A (zh) | L-岩藻糖的制造方法 | |
Stevens et al. | Synthesis and chemistry of 4-amino-4, 6-dideoxy sugars. V. Synthesis of 4-amino-4, 6-dideoxy-D-allose derivatives | |
US4659810A (en) | Process for the preparation of 1-azidoaldoses | |
Kawsar et al. | Synthesis And Characterization Of Methyl 4, 6-O-Enzylidene-?-D-Glucopyranoside Derivatives | |
Kuzuhara et al. | Syntheses with Azido-sugars Part II. Conversion of D-Glucose to (+)-Desthiobiotin | |
NO300638B1 (no) | Ny og forbedret opplösningsmiddelfri syntese av etersubstituerte, blokkerte monosakkarider og deres selektive hydrolyse | |
US4284763A (en) | Sugar acetals, their preparation and use | |
Sakairi et al. | Synthesis of a 4′-amino-4′, 6′-dideoxymaltose derivative as a synthon of an α-d-glucosidase inhibitor | |
Stevens et al. | Synthesis and reactions of azido halo sugars | |
Li et al. | Scalable, efficient and rapid chemical synthesis of l-Fructose with high purity |