CN103228666A

CN103228666A - L-岩藻糖的制造方法

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Publication number: CN103228666A
Application number: CN2011800497023A
Authority: CN
Inventors: A·施罗文; 吉拉·德卡尼; 克里斯托夫·罗里格; I·维拉斯达斯; I·菲格罗阿·佩雷兹; M·海德罗斯; J·博泰特; 拉尔斯·克雷格尔; P·科瓦斯-本泽斯; F·霍瓦特; C·里辛格; G·皮帕
Original assignee: Glycom AS
Current assignee: Glycom AS
Priority date: 2010-10-14
Filing date: 2011-10-13
Publication date: 2013-07-31
Also published as: WO2012049257A1; EP2627660A1; US20130245250A1; GB201017392D0

Abstract

本发明提供：第一方面，制备L-岩藻糖的方法，其中，由果胶制造L-岩藻糖前体，并由L-岩藻糖前体制造L-岩藻糖；第二方面，由D-半乳糖醛酸或其盐制备L-岩藻糖的方法，其中，由D-半乳糖醛酸或其盐制得L-岩藻糖前体，并由L-岩藻糖前体制造L-岩藻糖；以及由下式A所示的L-岩藻糖前体，其中，R是具有1～6个碳原子的直链饱和烃基或带支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和正己基等，优选甲基。

Description

L-岩藻糖的制造方法

技术领域

本发明涉及一种以D-半乳糖醛酸或其盐为原料或者以果胶或果胶质为原料制造L-岩藻糖的方法。

背景技术

岩藻糖(6-脱氧-半乳糖)是所谓的稀有单糖的一个实例。在来自许多不同来源的各种各样的天然产物中发现有岩藻糖，其同时以D型和L型存在。L-岩藻糖存在于几种人乳寡糖中、海胆的卵中和蛙卵中，并存在于来自诸如海藻(以岩藻依聚糖的形式，即硫酸化的岩藻糖聚合物)、黄蓍胶、马铃薯、猕猴桃、大豆、翼豆品种、加拿大油菜等植物的多糖中。在植物物质中，岩藻糖通常与植物多糖联结，其往往呈在多糖链的末端或者链内具有L-吡喃岩藻糖基单元的高度支化的结构。人或动物糖蛋白的N-糖基链和O-糖基链均可包含与碳水化合物链的末端连接的L-岩藻糖。此外，来自各种细菌、真菌和微藻类的胞外多糖也含有L-岩藻糖。

由于L-岩藻糖在治疗各种疾病状况(例如与人免疫系统有关的肿瘤、炎性状况和失调)的医疗领域中的潜力，近期对其的关注越来越多。L-岩藻糖在化妆品领域中也具有多种用途，例如用作皮肤保湿剂、皮肤再生剂和抗衰老剂，或者用于预防表皮(皮肤)炎症。

尽管本领域中已知以酶或微生物辅助的方式来生产岩藻糖，不过L-岩藻糖通常获自天然来源或者通过对常见单糖进行化学修饰而制得(参见对L-岩藻糖的综述：P.T.Vanhooren等，J.Chem.Technol.Biotechnol.74,479(1999)及该文中引用的文献)。

关于从天然来源生产岩藻糖，能够通过例如萃取而从生物质、优选从藻类中分离出包含岩藻糖的寡糖，使该寡糖水解产生包含岩藻糖以及相关糖类和/或其衍生物的复杂混合物。从混合物中回收岩藻糖通常需要成熟的分离技术，例如以阴离子或阳离子交换树脂进行的处理或层析、透析、分步结晶等，这取决于相伴的糖类或糖相关的化合物的性质。

关于化学合成岩藻糖，已经公开的是对常见单糖进行化学修饰。对D-半乳糖的C-6碳进行脱氧得到了D-岩藻糖；不过，由于无法大量获得L-半乳糖，因而该方法对于合成L-岩藻糖而言并不实用。经过涉及众多中间物的复杂反应序列，可以从L-阿拉伯糖获得L-岩藻糖。在D-葡萄糖中反转C-5的构象并对C-6脱氧会在多步过程中提供L-岩藻糖。由D-甘露糖开始，需要在C-1上进行立体选择性链延长并使末端二醇部分断裂来生成L-岩藻糖。6-脱氧己糖L-鼠李糖需要进行OH-反转(即，在C-2和C-4的反转)来形成L-岩藻糖。迄今为止，D-半乳糖看上去是制造L-岩藻糖的最合适的原料，原因是不需要进行反转：使C-1甲酰基还原并使C-6伯醇羟基氧化为甲酰基可形成L-岩藻糖。上述方法的共同特征在于，必须对不应当经历该方法中的构象反转、脱氧、还原和/或氧化步骤的羟基进行临时保护。常常要求选择性技术的诸多保护/脱保护步骤使这些方法变得冗长而繁重。另外，在一些情况中，需要进行费力的色谱分离以使中间物与副产物分离。

以上提及的缺点阻碍了努力大规模制造L-岩藻糖。因此，仍然迫切需要提供可以增加扩大规模的机会并促进产生低成本方法的替代性L-岩藻糖合成路径。

发明内容

本发明在第一方面提供一种用于制备L-岩藻糖的方法，其中，由果胶制造L-岩藻糖前体，并由所述L-岩藻糖前体制造L-岩藻糖。在第二方面中，本发明提供一种由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-岩藻糖的方法，其中，由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-岩藻糖前体，并由所述L-岩藻糖前体制造L-岩藻糖。此外还提供了L-岩藻糖前体。

具体实施方式

有机化合物的化学合成通常遵循利用保护和脱保护策略的多步合成途径。制备适当地装配有掩蔽基团的中间物并在发生所需的化学转化后除去它们需要技术时间并经常需要的分离/纯化努力，这些因素延长了整个合成过程并增加了成本。

本发明人提供了合成L-岩藻糖的较短途径，该途径起始于容易获得的D-半乳糖醛酸或其盐，或起始于容易获得的果胶(也称为“果胶类”或“果胶质”)，其中，与现有技术的方法相比，减少了对OH-保护的需求。在优选的实施方式中，在该过程中不使用OH-保护。另外，使用的中间物优选是结晶性材料。结晶或重结晶是将产物与反应混合物分离、使其与污物分离和获得纯物质的最简单最廉价的方法之一。利用结晶的分离或纯化使得整个工艺过程稳健并具有成本效益，因此相比于其他过程来说具有优势和吸引力。此外，所述方法能够高效地大规模执行，从而提高了商业上可行地生产L-岩藻糖的可能性。

本发明的第一方面提供了一种由果胶制备L-岩藻糖的方法，所述方法包括以下步骤：

a)由果胶制造L-岩藻糖前体，和

b)由所述L-岩藻糖前体制造L-岩藻糖(化合物1)。

本发明第一方面中的术语“L-岩藻糖前体”是指在反应序列中处于果胶与L-岩藻糖之间的中间化合物。例如，在方案1中，化合物5及其盐、化合物4、化合物4’及其盐、以及化合物3、3’和2各自均为L-岩藻糖前体。此外，在方案2中，化合物6、7和8各自均为L-岩藻糖前体。一种L-岩藻糖前体可以转化为另一种L-岩藻糖前体。各转化步骤(a)和(b)可包括至少一个合成步骤，其中，所形成的化合物在进行至后续的合成步骤之前可以被分离或不被分离。

方案1

在一个实施方式中，果胶水解产生作为L-岩藻糖前体的D-半乳糖醛酸(化合物5)或其盐。

在实施方式中，D-半乳糖醛酸(化合物5)或其盐是本发明的方法中的L-岩藻糖前体。因此，该方法包括由果胶制造D-半乳糖醛酸(化合物5)或其盐和由D-半乳糖醛酸(化合物5)或其盐制造L-岩藻糖。优选的是，D-半乳糖醛酸(化合物5)或其盐的制造通过水解果胶来进行。

在实施方式中，L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)是本发明的方法中的L-岩藻糖前体。因此，所述方法包括由果胶制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)和由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造D-半乳糖醛酸或其盐，由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)，和由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)制造L-岩藻糖。

在实施方式中，L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐是本发明的方法中的L-岩藻糖前体。因此，该方法包括由果胶制造L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐和由L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造D-半乳糖醛酸或其盐，由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐，和由L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造L-岩藻糖。

在实施方式中，6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)是本发明的方法中的L-岩藻糖前体。因此，该方法包括由果胶制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造D-半乳糖醛酸或其盐，由D-半乳糖醛酸或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)，和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐；由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)；和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造D-半乳糖醛酸或其盐，由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐，由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)，和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)制造L-岩藻糖。优选的是，化合物3中的烷基酯是甲酯。

在实施方式中，6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)是本发明的方法中的L-岩藻糖前体。因此，该方法包括由果胶制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造D-半乳糖醛酸或其盐，由D-半乳糖醛酸或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)，和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐，由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)，和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造D-半乳糖醛酸或其盐，由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐，由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)，和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)制造L-岩藻糖。

在实施方式中，L-岩藻糖酸内酯(化合物2)是本发明的方法中的L-岩藻糖前体。因此，该方法包括由果胶制造L-岩藻糖酸内酯(化合物2)和由L-岩藻糖酸内酯(化合物2)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造D-半乳糖醛酸或其盐，由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-岩藻糖酸内酯(化合物2)，和由L-岩藻糖酸内酯(化合物2)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐，由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造L-岩藻糖酸内酯(化合物2)，和由L-岩藻糖酸内酯(化合物2)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)，由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)制造L-岩藻糖酸内酯(化合物2)，和由L-岩藻糖酸内酯(化合物2)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造D-半乳糖醛酸或其盐，由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐，由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造L-岩藻糖酸内酯(化合物2)，和由L-岩藻糖酸内酯(化合物2)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造D-半乳糖醛酸或其盐，由D-半乳糖醛酸或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)，由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)制造L-岩藻糖酸内酯(化合物2)，和由L-岩藻糖酸内酯(化合物2)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐，由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)，由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)制造L-岩藻糖酸内酯(化合物2)，和由L-岩藻糖酸内酯(化合物2)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由果胶制造D-半乳糖醛酸或其盐，由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐，由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)，由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)制造L-岩藻糖酸内酯(化合物2)，和由L-岩藻糖酸内酯(化合物2)制造L-岩藻糖。

在本发明第二方面后的说明中给出了用于进行上述转换的优选条件和试剂。

本发明的第二方面提供了由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-岩藻糖的方法。优选的是，所述方法包括以下步骤：

a)由D-半乳糖醛酸或其盐制造一种或多种L-岩藻糖前体，和

b)由所述一种或多种L-岩藻糖前体制造L-岩藻糖。

与本发明的第一方面类似，本发明的第二方面中的术语“L-岩藻糖前体”指的是在反应序列中处于D-半乳糖醛酸或其盐与L-岩藻糖之间的中间化合物。例如，在方案1中，化合物4，化合物4’或其盐，以及化合物3、3’和2各自为本发明的第二方面的方法中的L-岩藻糖前体。此外，在方案2中，化合物6、7和8各自为L-岩藻糖前体。一种L-岩藻糖前体可以转化为另一种L-岩藻糖前体。各转化步骤(a)和(b)可包括至少一个合成步骤，其中，所形成的化合物在进行至后续的合成步骤之前可以被分离或不被分离。

在实施方式中，L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)是本发明的第二方面的方法中的L-岩藻糖前体。因此，所述方法包括由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)和由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)制造L-岩藻糖。

在实施方式中，L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐是本发明的第二方面的方法中的L-岩藻糖前体。因此，所述方法包括：由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐，和由L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造L-岩藻糖。

在实施方式中，6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)是本发明的第二方面的方法中的L-岩藻糖前体。因此，该方法包括：由D-半乳糖醛酸或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)，和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐，由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)，和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)制造L-岩藻糖。优选的是，化合物3中的烷基酯是甲酯。

在实施方式中，6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)是本发明的第二方面的方法中的L-岩藻糖前体。因此，该方法包括由D-半乳糖醛酸或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐，由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)，和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)制造L-岩藻糖。

在实施方式中，L-岩藻糖酸内酯(化合物2)是本发明的第二方面的方法中的L-岩藻糖前体。因此，该方法包括由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-岩藻糖酸内酯(化合物2)和由L-岩藻糖酸内酯(化合物2)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐，由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造L-岩藻糖酸内酯(化合物2)，和由L-岩藻糖酸内酯(化合物2)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由D-半乳糖醛酸或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)，由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)制造L-岩藻糖酸内酯(化合物2)，和由L-岩藻糖酸内酯(化合物2)制造L-岩藻糖。优选的是，所述方法包括：由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐，由L-半乳糖酸γ-内酯(化合物4)、L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)，由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)制造L-岩藻糖酸内酯(化合物2)，和由L-岩藻糖酸内酯(化合物2)制造L-岩藻糖。

在以下的说明中给出了在本发明第一及第二方面中用于进行上述转化的优选条件和试剂。

果胶类(也称为“果胶”或“果胶质”)是存在于高等植物的初生细胞壁和细胞间区域中的复合多糖，其包含1,4-连接的α-D-吡喃半乳糖醛酸残基的直链。半乳糖醛酸单体可以被中性单糖代替，主要被D-木糖和/或D-芹菜糖代替。被称为鼠李糖半乳糖醛酸聚糖的一组果胶包含重复出现的α-D-半乳糖醛酸d-(1→2)-α-L-鼠李糖二糖，从中可以分支出例如D-半乳糖、L-阿拉伯糖和D-木糖等中性糖。大部分羧基作为甲基酯存在，剩余的羧酸基作为其盐存在，特别是Na、K或Ca盐，或者作为游离酸存在。柑橘和柑桔类水果含有相当大量的果胶类，而在诸如苹果、杏、醋栗、胡萝卜、榅桲、番石榴、李子、樱桃、葡萄、草莓等水果和蔬菜中的量则较少。

果胶质通过酸或酶可水解为D-半乳糖醛酸。在水解过程中，糖苷间的键以及任何存在的酯基团都会断裂。在进行酸性水解时，可以使用强的水性无机酸和有机酸，例如盐酸、硫酸和三氟乙酸等，而且水解通常在70℃至回流的温度下进行。不溶物质通过过滤来除去；可以加入诸如硅藻土、supercel或活性炭等助滤剂材料来帮助过滤凝胶状残留物。中和之后，D-半乳糖醛酸作为酸或者以酸加成的盐(例如，钠盐、钙盐、钾盐、钡盐或钠钙复盐)的形式析出或结晶。在进行酶促水解时，可应用具有果胶溶解活性、半纤维素裂解活性和碳水化合物酶活性的任何果胶酶或果胶裂解酶。常见的水解方法描述于例如下述文献及其中所引用的参考文献中：S.Morell等，J.Biol.Chem.105,15(1934)；S.Fukunaga等，Bull.Chem.Soc.Japan13,272(1938)；US2338534；WO02/42484；或H.Garna等，Food Chem.96,477(2006)。

在另一个实施方式中，作为L-岩藻糖前体的D-半乳糖醛酸或其盐被还原为作为另一种L-岩藻糖前体的L-半乳糖酸(化合物4’)或其盐或其γ-内酯(化合物4)。

通常，例如Na/Hg和四氢硼酸盐或者H₂气氛中的Raney Ni等还原剂适于将糖醛酸的甲酰基还原为羟基，且同时使羧酸部分保持不变。显然，优选不使用钠汞齐，这是因为汞有毒性，安全处理汞齐有难度，而且难以可靠地处理试剂。在大规模进行反应时尤其如此。

上述还原剂的化学选择性确保了醛糖酸的形成，因此D-半乳糖醛酸(化合物5)或其盐能够转化成L-半乳糖酸(4’)。游离的半乳糖酸能够通过低温下的真空蒸发或者以盐的形式与水溶液分离。在溶液中，L-半乳糖酸(4’)自发地转化为γ-内酯(4)。升高温度可以促进该过程。

在优选的实施方式中，用还原剂四氢硼酸盐处理D-半乳糖醛酸的盐，优选钠盐或钙盐。所用的硼氢化物可以是任何市售的硼氢化物，例如四氢硼酸的钠、锂、钾、钙、锌或铝盐；L-、K-、S-、KS-或LS-三仲丁基硼氢化物；氰基硼氢化钠；三乙基硼氢化钠或三乙基硼氢化锂等；优选四氢硼酸的钠、锂、钾、钙或铝盐，最优选四氢硼酸钠。得到的L-半乳糖酸衍生物在下一步骤中可作为纯的化合物使用或作为粗反应产物使用。

在另一个实施方式中，L-半乳糖酸(4’)、其盐或其γ-内酯(4)在位置选择性的溴化作用下转化为6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(通式3)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)。

位置选择性溴化作用是指在溴-脱羟基反应中在含有连位二醇部分的衍生物的伯位处的溴-羟基交换。用于将溴原子引入伯位的常用试剂是溴化氢/乙酸(HBr/AcOH)。该反应可在室温下进行，或者在温和加热至45℃～50℃的情况下进行。在所用的条件下，也发生了仲羟基的部分乙酰化或完全乙酰化，乙酰基可以通过在反应混合物中加入C_1-6烷基醇而除去，从而得到6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)。在这些条件下，半乳糖酸(4’)/其盐以及半乳糖酸内酯(4)全都生成了相同的化合物3’。在进行长时间(超过12小时)的醇分解时，内酯环打开，羧基得到酯化，从而产生相应的6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(通式3)，其中，所述烷基是具有1～6个碳原子的直链饱和烃基或带支链的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正己基等。执行溴/羟基交换的另一种方法可以是在碱(例如吡啶、三乙基胺、Hünig碱)的存在下用PPh₃/CBr₄处理化合物4。在该情况中，由于不存在醇，因此产物将是内酯3’。

在优选的实施方式中，L-半乳糖酸内酯用HBr/AcOH处理，随后进行长时间的甲醇分解，从而得到6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸甲酯(通式3，其中R是甲基)。优选的是，原料是来自D-半乳糖醛酸钠与NaBH₄的反应的粗残余物。

在另一个实施方式中，作为L-岩藻糖前体的6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(通式3)或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯(化合物3’)通过利用催化氢解进行脱溴而转化为另一种L-岩藻糖前体L-岩藻糖酸内酯(化合物2)。

此处术语“催化氢解”指的是用氢(无论是作为气体提供的氢、原位产生的氢或是其他形式的氢)进行还原，其中，溴原子与氢原子在催化剂的存在下发生交换。通常，该反应在质子溶剂中或质子溶剂的混合物中发生。质子溶剂可选自由水、乙酸或C₁-C₆醇组成的组。也可以使用一种或多种质子溶剂与一种或多种能够与所述质子溶剂部分混溶或完全混溶的适宜的非质子有机溶剂(例如THF、二噁烷、乙酸乙酯、丙酮等)的混合物。优选使用水、一种或多种C₁-C₆醇或水与一种或多种C₁-C₆醇的混合物作为溶剂系统。反应混合物可包括任何适宜浓度的碳水化合物在溶剂或溶剂混合物中的溶液或悬浮液。在催化剂(例如钯、Raney镍或任何其他适宜的金属催化剂，优选钯炭(Pd-C)或钯黑)的存在下，在1bar～50bar的氢气氛下，在10℃～100℃、优选25℃～70℃的温度下搅拌反应混合物，直到反应完成为止。当氢从环己烯、环己二烯、甲酸或甲酸铵原位产生时，也可以进行转移氢化。还可以使用有机或无机碱和/或碱性离子交换树脂来改进氢解的动力学。优选的有机碱包括但不限于叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺(Hünig碱)和吡啶等。优选的碱性离子交换树脂具有季氨基。

在优选的实施方式中，在Pd-C的存在下，6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸甲酯(通式3，其中R是甲基)在氢气气氛中在甲醇中脱去溴。

在另一个实施方式中，作为L-岩藻糖前体的L-岩藻糖酸内酯(化合物2)转化为L-岩藻糖(化合物1)。

据报道，当用Na/Hg处理未受保护的岩藻糖酸内酯时，仅能获得中等产率的岩藻糖(S.Akiya等，Yakugaku Zasshi74,1296(1954),Chem.Abstr.49,83987(1955))。本发明人推测，这可能是因为其过度还原成岩藻糖醇的能力较高。除了所需的醛糖之外，产生大量的醛糖醇看似不可避免。另外，如上所述，使用钠汞齐等有毒的且具有潜在危险的还原剂在当今的实验室中是非优选的，特别是在进行大规模操作时。还应注意的是，当合成产物意欲供人类消费时，即使是痕量汞的污染也是要避免的。

最近的一篇论文报道了用一系列还原剂将岩藻糖酸内酯还原为岩藻糖的不成功的尝试(J.M.Gardiner等，Synlett2685(2005))。该报道指出，不可能将未受保护的化合物2还原为化合物1。确实，近期的另一篇论文的作者选择用乙酰基来保护岩藻糖酸内酯的仲醇，并使用稍有些不常用的还原剂来将受保护的岩藻糖酸内酯还原为受保护的内酯，其在脱保护时形成L-岩藻糖(参见Binch等，Carbohydrate Res306,409(1998))。

本发明人已经惊奇地发现，硼氢化物能够将岩藻糖酸内酯还原为岩藻糖。另外，在反应混合物中，除副产物L-岩藻糖醇外，存在比例能够被接受的L-岩藻糖，因此所得到的L-岩藻糖的产率是可以接受的，并且改进了现有技术的方法，同时避免了对诸如钠汞齐等有毒且难以处理的还原剂的使用。

根据优选的实施方式，作为L-岩藻糖前体的L-岩藻糖酸内酯(化合物2)被硼氢化物盐还原为L-岩藻糖(化合物1)。所使用的硼氢化物可以是任何市售的硼氢化物，例如四氢硼酸的钠、锂、钾、钙、锌或铝盐；L-、K-、S-、KS-或LS-三仲丁基硼氢化物；氰基硼氢化钠；三乙基硼氢化钠或三乙基硼氢化锂等，优选四氢硼酸的钠、锂、钾、钙或铝盐，最优选四氢硼酸钠。还原反应在水性酸性介质中进行，优选为pH3～5，其可以通过连续加入酸或在酸性阳离子交换树脂的存在下和/或使用酸性缓冲体系来维持。然而，无论选用何种条件，总是能够检测到L-岩藻糖醇的形成。由于两种化合物均具有结晶性，因此它们可以通过分步结晶或色谱法来分离。

在另一个优选的方法中，作为副产物而分离出的L-岩藻糖醇可以用作下一步的L-岩藻糖前体，从而提高L-岩藻糖的生产效率。L-岩藻糖醇可通过以下方法转化为L-岩藻糖：将L-岩藻糖醇(化合物6)亚异丙基化为2,3:4,5-二-O-亚异丙基-L-岩藻糖醇(化合物7)，再氧化为二-O-亚异丙基-L-岩藻糖(化合物8)，并脱保护成为L-岩藻糖(化合物1，参见方案2)。

方案2

L-岩藻糖醇的亚异丙基化可以在可溶性酸(实际上所有种类的有机酸和无机酸都是合适的，最常用的是硫酸、HCl和对甲苯磺酸)或不溶性酸(例如，H⁺形式的离子交换树脂)的存在下在丙酮(试剂兼溶剂)中发生。作为催化剂的路易斯酸(例如，氯化锌、氯化亚锡、氯化钛、醚合三氟化硼等)也可以是优选的。还可以使用在酸催化剂下与二甲氧基丙烷的缩醛交换。

在将化合物7中的伯羟基氧化为甲酰基时，可以利用强氧化剂(例如铬(VI)试剂(CrO₃-吡啶络合物、Jones试剂、PCC、重铬酸吡啶、三甲基甲硅烷基铬酸酯)、MnO₂、KMnO₄、RuO₄、CAN或DMSO并组合DCC、Ac₂O、乙二酰氯、甲苯磺酰氯、溴和氯等中的一种)以已知的方式进行。用于进行该氧化的优选氧化剂组合是三氯异氰尿酸和TEMPO。

化合物8中的亚异丙基可通过酸性水解来除去。水(也作为试剂)也可以充当溶剂。所用的酸通常是质子酸，选自但不限于乙酸、三氟乙酸、HCl、甲酸、硫酸、高氯酸、草酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、阳离子交换树脂等，其存在量可以从催化量到大量过量。该水解可以在20℃至回流的温度下进行，直到反应完成为止，一般为几个小时，这取决于温度、浓度和pH。优选的是，在40℃～75℃的温度范围内使用有机酸，其包括但不限于乙酸、甲酸、氯乙酸、草酸、阳离子交换树脂等的水溶液。

在另一个优选实施方式中，作为L-岩藻糖前体的L-岩藻糖酸内酯(化合物2)按照包括以下步骤的方法转化为L-岩藻糖(化合物1)：保护L-岩藻糖酸内酯的仲羟基以生成通式9的化合物，将该受保护的L-岩藻糖酸内酯衍生物还原成受保护的L-吡喃型岩藻糖(通式10的化合物)，并使其脱保护形成L-岩藻糖(参见方案3)。所述保护可以通过酰化、甲硅烷基化、形成缩醛或醚来实现。除了在直接部分还原中已经提到的那些还原剂外，可能的还原剂的范围可以扩大至包括不适合在质子介质中使用的选择性还原剂，例如硼烷(如二(1,2-二甲基丙基)硼烷)和铝氢化物(如二异丁基氢化铝(dibal))。所得的受保护岩藻糖衍生物(具有游离的1-OH)随后可用已知方法脱保护形成岩藻糖。

方案3

在本发明的另一方面，提供了6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯(化合物3)，其中，烷基是指具有1～6个碳原子的直链饱和烃基或带支链的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正己基等。在优选的实施方式中，烷基是甲基。

本发明的其它特征将在以下对示例性实施方式的说明中变得显而易见，给出这些实施方式是为了阐释本发明而非限制本发明。

实施例

1.6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸甲酯(通式3，R=甲基)

A)将D-半乳糖醛酸钠(5，钠盐)(4.00g,18.5mmol)溶解在水(40mL)中，并冷却至0℃。在搅拌下将新制备的0.5M NaBH₄水溶液(20.0mL)滴加到反应混合物中。于4℃搅拌溶液过夜。加入Amberlite IR120(H⁺)(约4.0g)，蒸发溶液。将残余物溶于MeOH(20mL)中，并在滤除树脂后再次蒸发。将残余物溶于33%的HBr/AcOH(6.00mL)中，于45℃搅拌反应混合物过夜。在该温度下将MeOH(20mL)和活性炭加入到搅拌的溶液中。将活性炭滤出，于45℃搅拌溶液过夜。使反应混合物冷却至室温，同时产物开始结晶。于0℃搅拌悬浮液1小时。过滤产物，得到2.05g(7.54mmol,41%)产物。

B)将L-半乳糖酸-1,4-内酯(化合物4,4.00g,22.5mmol)溶解在33%的HBr/AcOH(6.00mL)中，并于45℃搅拌9小时。在该温度下滴加甲醇(20.0mL)。于45℃另外搅拌反应混合物16小时。1小时后产物开始结晶。将产物滤出，用冷甲醇洗涤，得到4.21g(15.5mmol,69%)无色晶体。

¹H NMR(DMSO-d₆,300MHz):δ=3.35-3.34(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.79-3.76(d,1H,J=9.6),3.64-3.49(m,5H),3.38-3.35(m,1H)

¹³C NMR(DMSO-d₆,75MHz):δ=174.3,71.7,70.5,69.5,68.9,51.5,35.9

2.L-岩藻糖酸-1,4-内酯(2)

使6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸甲酯(3)(3.60g,13.2mmol)与Amberlite IRA-67(5.60g)和10%Pd/C(500mg)悬浮在MeOH(50.0mL)中。在10bar的H₂压力下于70℃搅拌反应混合物过夜。将催化剂滤除，蒸发反应混合物。将残余物溶于水(约30mL)中，加入Amberlite IR120(H⁺)。蒸发混合物，将残余物再次溶于同体积的水中。使水蒸发，再次重复该步骤。将树脂滤出，使水蒸发。使粗材料结晶，得到1.85g(11.4mmol,87%)。

¹H NMR(D₂O,300MHz):δ=4.56(d,1H,J=8.8Hz),4.23-4.18(m,1H),4.11-4.07(m,1H),4.00-3.92(m,1H),1.26(d,3H,J=6.6Hz)

¹³C NMR(D₂O,75MHz):δ=176.1,83.8,74.0,73.4,65.8,18.0

3.L-岩藻糖(1)

使L-岩藻糖酸内酯(2)(1.00g,6.17mmol)溶解在水性硼酸缓冲液(50mL)中，并冷却至0℃。在受搅拌的溶液中加入Amberlite IR120(H⁺)(约50mL)。在0℃下将新制备的NaBH₄水溶液(3.00g NaBH₄，在150mL水中)分三份滴加至搅拌的溶液中。将pH控制为4～5。添加NaBH₄后，蒸发反应混合物，将粗产物混合物溶解在热EtOH中。使溶液温热至室温。产物混合物在溶液温热的过程中开始结晶。得到的悬浮液于4℃搅拌过夜，将晶体滤出，得到L-岩藻糖醇和L-岩藻糖(6:4)的混合物720mg。

4.L-岩藻糖醇(6)

将L-岩藻糖醇/L-岩藻糖的混合物(1:1,800mg)溶解在水(50mL)中，并冷却至0℃。在该温度下将NaBH₄(500mg)添加到搅拌的溶液中。于0℃搅拌反应混合物1.5小时，随后通过加入Amberlite IR120(H⁺)来使之酸化。使水蒸发，将残余物溶于MeOH中并蒸发三次。在进行最后一次蒸发之前，将树脂滤出。产物从MeOH中结晶出，得到700mg(4.22mmol)。

¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ=4.08-4.01(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.64-3.57(m,2H),3.45-3.41(m,1H),1.19(d,3H,J=6.6Hz)

¹³C NMR(CDCl₃,300MHz):δ=72.9,70.5,69.8,66.1,63.3,18.7

5.2,3:4,5-二-O-亚异丙基-L-岩藻糖醇(7)

使L-岩藻糖醇(1.00g,6.02mmol)悬浮在丙酮(10mL)中。将硫酸(0.23mL)滴加至搅拌的反应混合物中。于室温搅拌溶液1小时。通过加入Et₃N(1.76mL)来中和溶液，然后进行蒸发。将残余物溶于DCM(50mL)中，用水(30mL)、1M HCl(30mL)、饱和NaHCO₃(30mL)洗涤两次，并用盐水(20mL)洗涤一次，在MgSO₄上干燥并进行蒸发。使残余物溶于热的庚烷(15mL)中，并于4℃保存过夜。将晶体滤出，得到935mg(3.80mmol,63%)产物。

¹H NMR(C₆D₆,300MHz):δ=4.07-3.95(m,2H),3.83-3.73(m,3H),3.46-3.41(m,1H),1.36-1.21(m,15H)

¹³C NMR(C₆D₆,300MHz):δ=109.4,109.0,83.2,81.8,79.3,77.2,62.8,27.4,27.0,26.8,26.6,18.4

6.二-O-亚异丙基-L-岩藻糖(8)

将三氯异氰尿酸(4.71g,20.3mmol)添加至受搅拌的2,3:4,5-二-O-亚异丙基-L-岩藻糖醇(5.00g,20.3mmol)的DCM(50mL)溶液中，并使混合物冷却至0℃。加入TEMPO(33.0mg,202μmol,1%)，移去冷浴以使反应混合物温热至室温。20分钟后反应完成。混合物用DCM(50mL)稀释，用饱和NaHCO₃(40mL)、1M HCl水溶液(40mL)洗涤，并用盐水(30mL)洗涤两次。使有机相在MgSO₄上干燥并进行蒸发，得到4.09g(16.8mmol,82%)产物，其为无色晶体。

¹H NMR(C₆D₆,300MHz):δ=9.49(d,1H),4.33-4.29(m,1H),4.04-4.00(m,1H),3.95-3.91(m,1H),3.55-3.50(m,1H),1.34-1.15(m,15H)

¹³C NMR(C₆D₆,300MHz):δ=197.4,110.0,107.3,81.7,80.9,76.4,74.3,25.8,25.3,25.1,24.6,16.6

7.L-岩藻糖(1)

将二-O-亚异丙基-L-岩藻糖(780mg,3.20mmol)悬浮在水(6.0mL)中，然后加入Amberlite IR120(H⁺)(约1mL)。于60℃搅拌反应混合物2小时。将树脂滤出，使水蒸发。将残余物溶于热的EtOH(2.0mL)中，使溶液冷却至室温，并加入一些晶种。于4℃搅拌溶液30分钟。将形成的晶体滤出并用冷的EtOH洗涤，得到410mg(2.50mmol,78%)无色晶体。

Claims

1.一种由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-岩藻糖的方法，所述方法包括以下步骤：

a)由D-半乳糖醛酸或其盐制造至少一种L-岩藻糖前体；和

b)由所述至少一种L-岩藻糖前体制造L-岩藻糖。

2.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

a)由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸盐或L-半乳糖酸γ-内酯；和

b)由L-半乳糖酸、L-半乳糖酸盐或L-半乳糖酸γ-内酯制造L-岩藻糖。

3.如权利要求2所述的方法，其中，由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸盐或L-半乳糖酸γ-内酯的所述步骤包括：用NaBH₄处理D-半乳糖醛酸或D-半乳糖醛酸盐。

4.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

a)由D-半乳糖醛酸或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯；和

b)由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯制造L-岩藻糖。

5.如权利要求4所述的方法，其中，所述方法的步骤a)包括：由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸盐或L-半乳糖酸γ-内酯的步骤，和由L-半乳糖酸、L-半乳糖酸盐或L-半乳糖酸γ-内酯制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯的步骤。

6.如权利要求5所述的方法，其中，由L-半乳糖酸、L-半乳糖酸盐或L-半乳糖酸γ-内酯制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯的所述步骤包括位置选择性溴化。

7.如权利要求5或6所述的方法，其中，由L-半乳糖酸γ-内酯制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯的步骤包括：用HBr/AcOH处理L-半乳糖酸内酯，并随后进行长时间的烷醇分解以得到6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯。

8.如权利要求1所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

a)由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-岩藻糖酸内酯；和

b)由L-岩藻糖酸内酯制造L-岩藻糖。

9.如权利要求8所述的方法，其中，所述方法的步骤a)包括：由D-半乳糖醛酸或其盐制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯的步骤，和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯制造L-岩藻糖酸内酯的步骤。

10.如权利要求9所述的方法，其中，由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯制造L-岩藻糖酸内酯包括利用催化氢解进行脱溴。

11.如权利要求10所述的方法，其中，用Pd-C/H₂还原6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸甲酯。

12.如权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，所述方法的步骤b)包括由L-岩藻糖酸内酯制造L-岩藻糖。

13.如权利要求8～12中任一项所述的方法，其中，用硼氢化物盐、优选用四氢硼酸钠将L-岩藻糖酸内酯还原为L-岩藻糖。

14.如权利要求8～12中任一项所述的方法，其中，由L-岩藻糖酸内酯制造L-岩藻糖包括以下步骤：

保护岩藻糖酸内酯的仲羟基，

将受保护的岩藻糖酸内酯衍生物还原为受保护的岩藻糖，和

使所述受保护的岩藻糖脱去保护以得到岩藻糖。

15.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述方法包括水解果胶以产生D-半乳糖醛酸或其盐。

16.一种由果胶制备L-岩藻糖的方法，所述方法包括以下步骤：

a)由果胶制造至少一种L-岩藻糖前体；和

b)由所述至少一种L-岩藻糖前体制造L-岩藻糖。

17.如权利要求16所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

a)水解果胶以生成D-半乳糖醛酸或其盐作为L-岩藻糖前体；和

b)由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-岩藻糖。

18.如权利要求16所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

a)由果胶制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸盐或L-半乳糖酸γ-内酯；和

19.如权利要求17或18所述的方法，其中，所述方法的步骤a)包括：由果胶制造D-半乳糖醛酸或其盐，和由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸盐或L-半乳糖酸γ-内酯。

20.如权利要求19所述的方法，由D-半乳糖醛酸或其盐制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸盐或L-半乳糖酸γ-内酯的步骤包括：用NaBH₄处理D-半乳糖醛酸盐。

21.如权利要求16所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

a)由果胶制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯；和

22.如权利要求21所述的方法，其中，所述方法的步骤a)包括：由果胶制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸盐或L-半乳糖酸γ-内酯的步骤，和由L-半乳糖酸、L-半乳糖酸盐或L-半乳糖酸γ-内酯制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯的步骤。

23.如权利要求22所述的方法，其中，由L-半乳糖酸、L-半乳糖酸盐或L-半乳糖酸γ-内酯制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯的所述步骤包括位置选择性溴化。

24.如权利要求22或23所述的方法，其中，由L-半乳糖酸γ-内酯制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯的步骤包括：用HBr/AcOH处理L-半乳糖酸内酯，并随后进行长时间的烷醇分解以得到6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯。

25.如权利要求16所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：

a)由果胶制造L-岩藻糖酸内酯，和

b)由L-岩藻糖酸内酯制造L-岩藻糖。

26.如权利要求25所述的方法，其中，所述方法的步骤a)包括：由果胶制造6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯的步骤，和由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯制造L-岩藻糖酸内酯的步骤。

27.如权利要求26所述的方法，其中，由6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸内酯制造L-岩藻糖酸内酯包括利用催化氢解进行脱溴。

28.如权利要求27所述的方法，其中，用Pd-C/H₂还原6-溴-6-脱氧-L-半乳糖酸甲酯。

29.如权利要求16～24中任一项所述的方法，其中，所述方法的步骤b)包括由L-岩藻糖酸内酯制造L-岩藻糖。

30.如权利要求25～29中任一项所述的方法，其中，用硼氢化物盐、优选用四氢硼酸钠将L-岩藻糖酸内酯还原为L-岩藻糖。

31.如权利要求25～29中任一项所述的方法，其中，由L-岩藻糖酸内酯制造L-岩藻糖包括以下步骤：

保护岩藻糖酸内酯的仲羟基，

将受保护的岩藻糖酸内酯衍生物还原为受保护的岩藻糖，和

使所述受保护的岩藻糖脱去保护以得到岩藻糖。

32.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，L-岩藻糖醇是L-岩藻糖前体，并且所述方法的步骤b)还包括以下步骤：

将L-岩藻糖醇亚异丙基化为2,3:4,5-二-O-亚异丙基-L-岩藻糖醇，

将2,3:4,5-二-O-亚异丙基-L-岩藻糖醇氧化为二-O-亚异丙基-L-岩藻糖，和

使2,3:4,5-二-O-亚异丙基-L-岩藻糖醇脱去保护成为L-岩藻糖。

33.一种如下式A所示的化合物，其中，R是具有1～6个碳原子的直链饱和烃基或带支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和正己基等，优选甲基。

式A