KR20080020570A - 수크로오스-6-에스테르를 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수크랄로스의 핵심 중간산물인 수크로오스-6-에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 수크로오스와 N,N-디메틸카르복스아미드디메틸아세탈 화합물을 반응시켜 고리형 물질로 만든 다음 가수분해시켜 수크로오스-6-에스테르를 획득한다. 본 발명에 따른 제조방법을 이용하면 수크로오스-6-에스테르를 직접적으로, 그리고 고수율적으로 생성할 수 있으며, 수크로오스-4-에스테르가 거의 생성되지 않는다. 따라서 본 발명은 공정단계를 크게 간소화하고 수율을 향상시킬 수 있으며 산업화 생산에 더욱 적합하다.
수크로오스, N,N-디메틸카르복스아미드디메틸아세탈 화합물, 수크로오스-4-에스테르, 수크랄로스

Description

수크로오스-6-에스테르를 제조하는 방법{A process for the preparation of sucrose 6-esters}
본 발명은 수크랄로스(Sucralose)의 핵심 중간산물인 수크로오스-6-에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
수크랄로스는 당도가 높고, 칼로리가 낮으며, 물성이 안정하고, 안전하게 사용할 수 있으며, 전체적인 성능이 우수한 감미료이다. 현재 수크랄로스의 합성방법으로 주로 아래와 같이 3가지가 있다.
1. 라피노오스(Raffinose) 공법: 즉 라피노오스를 원료로 하여 트리페닐포스핀옥사이드(Triphenylphosphine oxide) 분위기에서 염화티오닐(Thionyl chloride)을 이용하여 클로로화(chlorination)시킨 후, 아세틸기(Acetyl)를 제거한다. 다음, 효소를 이용하여 가수분해시켜 수크랄로스를 수득한다.
2. 전체 작용기 보호법: 수크로오스(Sucrose)를 원료로 하여 트리페닐메틸 염화물（Triphenyl methyl Chloride）와 반응시킨 후 3개의 p-히드록시 (Primary Hydroxy)를 보호한다. 다음 아세트산 무수물(Acetic anhydride)을 이용하여 아세틸화(Acetylation)반응을 거친 후 6,1',6-트리-O-페닐메틸-수크로오스 5- 아세테이트 를 수득하며, 다음 탈 트리페닐메틸화, 아세틸기(acetyl)의 전위(Dislocation), 클로로화, 탈아세틸화 반응을 거쳐 수크랄로스를 수득한다.
3. 모노에스테르 공법(monoesterification)，즉 6-위치 작용기 보호법: 이 공법 역시 수크로오스를 원료로 하고 적절한 작용기 보호제를 이용하여 수크로오스 분자에서 활성이 가장 강한 6-위치의 히드록시를 보호한다. 다음, 적절한 염화제를 이용하여 클로로화시키고, 정제한 후 보호기를 제거하여 최종산물로서 수크랄로스를 수득한다.
상기 3가지 공법에서 라피노오스 공법의 수율이 높으며 제품의 순도가 높다. 다만, 가격이 비싼 라피노오스를 원료로 이용하기 때문에 현재 별로 이용되지 않고 있으며 산업적 가치가 거의 없다. 전체 작용기 보호법은 정제하기 쉬운 장점은 있으나 공정이 복잡하고 공정시간이 길고 수율이 상대적으로 떨어지며, 원가가 높은 단점이 존재한다. 그리고, 모노에스테르 공법은 공정시간이 짧고 작업이 단순하며, 수율이 높고 원가가 낮으며, 산업화에 적합한 장점을 가지고 있어 현재 가장 주목을 받고 있는 합성방법이다.
모노에스테르 공법으로 수크랄로스를 제조하는 경우에 있어서 그 핵심은 수크로오스의 6-위치의 히드록시를 보호하는 것이다. 다시 말하면 적절한 보호제를 사용하여 가능한 한 고순도, 고수율의 수크로오스-6-에스테르를 수득하여야 하며, 생성된 수크로오스-6-에스테르는 후속되는 클로로화 공정에서 염화제에 대해 안정적이어야 하며, 또한 보호기는 쉽게 제거될 수 있어야 한다.
중국특허공보 제CNll76094C호는 수크로오스와 초산에틸을 고체산 촉매 분위 기에서 에스테르화 교환반응을 진행하도록 하게 함으로써 수크로오스-6-아세테이트를 생성하는 방법을 개시하였다. 그런데 수크로오스분자에 8개의 히드록시가 포함되어 있으며, 그 중 3개 위치의 관능기, 즉 6-, 1’-, 6’- 위치는 p-히드록시이며, 특히 6- 와 6’-위치의 p-히드록시의 활성이 거의 비슷하기 때문에 에스테르 보호반응을 선택적으로 진행하는데 큰 어려움이 존재한다.
미국특허 US4380476는 수크로오스를 피리딘(Pyridine)에 용해시키고 저온에서 아세트산무수물과 반응시켜 수크로오스 C-6 위치의 히드록시만이 아세틸화반응(Acetylation)을 하도록 하게 함으로써 수크로오스-6-아세테이트를 수득하는 방법을 개시하였다. 상기 반응은 진행가능하지만, 낮은 온도에서 진행하여야 하며, 수율이 높지 않고 산물을 정제하는 공정이 비교적 복잡하다.
또한, 미국특허 US4950746, US5023329, US5089608, US5470969, US6939962 등은 수크로오스와 디알킬주석산화물을 불활성 유기 담체(Carrier)속에서 반응시킨 후 수득한 중간산물을 다시 아실화 시약(예를 들면, 초산무수물)과 반응시켜 수크로오스-6-에스테르를 생성하는 방법을 개시하고 있다. 다만 이러한 방법은 공정이 복잡하고 중간처리절차가 많으며 작업이 번거로울 뿐만 아니라 유기주석(Organotin)을 회수하여야 하는 등의 문제점을 가지고 있다.
이중효소-화학합성공법(Di-Enzymatic-Chemico Synthesis)는 Tate & Lyle사가 최초로 발표한 것으로서, 이는 포도당과 수크로오스를 원료로 하여 고초균(Bacillus subtilis)와 과당전이효소의 작용하에서 포도당-6-아세테이트를 수득한 다음, 다시 이것과 수크로오스가 에스테르교환반응을 하도록 하게 하여 수크로 오스-6-아세테이트를 수득한다. 상기 공법은 설비투자가 크고, 설비 이용률이 낮은 단점이 있으나, 그 중에서도 특히 수크로오스-6-에스테르를 분리하기 어려운 문제점은 극복하기 어려운 단점으로 되고 있다.
미국특허 US4889928, US5449772, US5440026는 수크로오스와 트리알킬 오르토에스테르계(Trialkyl orthoesters) 또는 케텐 아세틸계(Ketene acetal)를 p-메틸-벤젠술폰산(p-Methyl-benzenesulfonic acid) 또는 산성 이온교환수지의 촉매작용하에서 4, 6-오르토에스테르(4,6-orthoester)를 수득한 다음 이것을 다시 가수분해시켜 4, 6-위치의 수크로오스 혼합 에스테르를 수득하고, 다음, 상기 수크로오스 4-d에스테를를 6-에스테르로 전위시켜 6-수크로오스 에스테르를 수득하는 방법을 개시하였다.
본 발명의 목적은 투자가 크고 공정이 복잡한 종래기술의 단점을 극복할 수 있는 새로운 수크로오스 유도체, 즉 화학식 I로 표시되는 수크로오스 유도체를 제공하기 위한 데에 있다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 수크랄로스의 제조공정 중 핵심적인 중간산물인 수크로오스-6-에스테르를 제조하는 방법을 제공하기 위한 데에 있다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 수크랄로스를 제조하는 방법을 제공하기 위한 데에 있다.
본 발명의 발명자는 반복되는 연구 및 실험을 통하여 다음과 같은 사실을 확인하였다. 수크로오스와 RC(OMe)2NMe2(여기에서 R은 C1-C6의 알킬기 또는 방향족 기를 가리키며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 페닐기를 가리킨다)의 구성을 가지는 N,N-디메틸카르복스아미드디메틸아세탈 화합물을 반응시키 화학식 I로 표시되는 화합물을 형성하며, 상기 화합물을 중산성(neutral or acidic) 분위기에서 가수분해시키면 수크로오스-6-에스테르를 쉽게 수득할 수 있다. N,N-디메틸카르복스아미드디메틸아세탈 화합물이 수크로오스와 반응할 때에는 수크로오스의 인접한 2개의 4- 및 6-히드록시와 반응하여 고리형 아세탈(cylic acetal)을 형성하며, 다시 산성분위기에서 가수분해되어 고리가 해체된다. 따라서 반응의 선택성이 아주 높으며 수크로오스의 제6, 4위치의 히드록시와 고리를 형성하고 수크로오스의 다른 부분과는 거의 반응을 하지 않는다. 반응조건을 통제하면 수크로오스가 일정하게 고리에스테르를 형성할 수 있도록 할 수 있다. 특히 본 발명에 따른 방법을 이용하면, 생성되는 고리에스테르 즉 화학식 I로 표시되는 고리에스테르는 중산성 분위기에서 아주 쉽게 가수분해되어 수크로오스-6-에스테르를 직접적으로, 그리고 고수율적으로 생성할 수 있으며, 수크로오스-4-에스테르가 거의 생성되지 않는다. 이처럼 상기 공법은 알킬 오르토에스테르 공법에 비하여 공정단계를 크게 간소화하고 수율을 향상시킬 수 있으며 산업화 생산에 더욱 적합하다.
본 발명은 화학식 I로 표시되는 일련의 수크로오스 유도체를 제공한다. 이러한 수크로오스 유도체는 새로운 화합물이며, 그 중 작용기 R은 C1-C6의 알킬기 또는 방향족 기를 가리키며, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 페닐기를 가리킨다.
Figure 112007063393050-PAT00001
본 발명은 화학식 I로 표시되는 수크로오스 유도체의 합성방법을 제공한다. 즉, 교반 상태에서 수크로오스를 극성 비양자성 용매에 용해 또는 현탁시키고, 온도를 20-90℃로 유지하면서 혼합물에 N,N-디메틸카르복스아미드디메틸아세탈 화합물을 천천히 적정한다. 상기 조작을 마친 후 상기 온도를 유지하면서 일정한 시간 동안 반응시킨 후 온도를 20℃이하로 낮추고 적당한 양의 물과 산을 첨가함으로써 용액의 pH를 조정하여 중성 또는 약산성의 반응 시스템을 형성한다. 다음 계속하여 일정한 시간 동안 교반하면 화학식 Ⅱ로 표시되는 본 발명의 수크로오스-6-에스테르를 수득할 수 있다.
Figure 112007063393050-PAT00002
여기에서, R은 앞서 설명한 바와 같이 정의된다.
상기 수크로오스-6-에스테르는 정제과정을 더 거치거나 또는 직접 종래의 클로로화제(chlorinating agent)(예를 들면 Vilsmeier시약을 사용)을 이용하여 클로로화반응(chlorination)을 진행시키면 수크랄로스-6-에스테르를 수득할 수 있다. 상기 수크랄로스-6-에스테르는 메탄올／나트륨메틸레이트 시스템에서 아실기(acyl)를 제거하면 목적하는 수크랄로스를 수득할 수 있다.
본 발명에 따르면, 수크로오스와 N,N-디메틸카르복스아미드디메틸아세탈 화합물은 통상 DMF, 피리딘 등 비양자성 극성용매 속에서 반응하며, 용매의 양은 일반적으로 수크로오스 중량의 3 내지 10배이다. 용매가 너무 적으면 수크로오스의 농도가 높아져 정상적으로 반응하는데 불리하며, 용매가 너무 많으면 처리하는데 어려움을 증가하며 낭비를 조성한다. 반응에 참가하는 주요한 화합물인 수크로오스와 N,N-디메틸카르복스아미드디메틸아세탈 화합물의 몰수비는 일반적으로 1:0.9 내지 1:2.0로 유지하는 것이 바람직하다. 반응온도에 대한 요구는 별로 높지 않으며 20-90℃의 범위로 유지하면 일반적으로 원활하게 반응할 수 있다. 상기 온도조건에 서 반응시간은 대략적으로 2-6시간으로 유지하는 것이 바람직하다. 중산성 분위기에서 가수분해반응을 진행할 때, 물 첨가량은 일반적으로 수크로오스 몰수의 2배 내지 10배가 적절하며, 통상의 유기산 또는 무기산을 사용하거나 또는 산성 이온교환수지를 사용할 수도 있으며 pH(산성도)를 4 내지 7로 유지하면 된다. 중산성 분위기에서 가수분해반응을 진행하는 시간은 일반적으로 10 내지 60분간으로 하며 가수분해 온도는 20℃이하로 하는 것이 일반적이다.
본 발명에 따른 제조방법을 이용하면 수크로오스-6-에스테르를 직접적으로, 그리고 고수율적으로 생성할 수 있으며, 수크로오스-4-에스테르가 거의 생성되지 않는다. 따라서 본 발명은 공정단계를 크게 간소화하고 수율을 향상시킬 수 있으며 산업화 생산에 더욱 적합하다.
제1실시예:수크로오스-6-아세테이트(에틸에스테르)의 합성
수크로오스 34.2g을 취하여 교반기가 장착된 4구 플라스크 (4 Neck Round Bottom Flask)에 넣고 140ml의 DMF을 첨가한 다음 온도를 90℃로 높인 후 30분간 교반하였다. 수크로오스가 완전히 용해한 후 온도를 40℃로 낮추고 14g의 N,N-디메틸아세트아미드디메틸아세탈을 첨가하였다. 다음 온도를 40-50℃로 유지하면서 2.5시간 반응시킨 후 일부 용매를 감압 제거하고 온도를 20℃이하로 낮추었다. 14ml의 맑은 물을 첨가하고 아세트산으로 시스템의 산성도를 약 6.5정도로 조정한 후 30분간 계속 교반하였다. 반응을 멈추고 액체크로마토그래피로 관찰한 결과에 따르면 수크로오스-6-아세테이트의 함량은 28.3％이고 수율은 85％였다.
제2실시예:수크로오스-6-아세테이트의 합성
분쇄한 수크로오스 20g을 취하여 교반기가 장착된 4구 플라스크에 넣고 50ml의 DMF 및 40ml의 피리딘을 첨가한 다음 온도를 50℃로 높였다. 빠른 속도로 교반하면서 N,N-디메틸아세트아미드디메틸아세탈 9.2g을 첨가한 다음 온도를 40-50℃로 유지하면서 4시간 동안 반응시킨 후 일부 용매를 감압 제거하고 온도를 20℃이하로 낮추었다. 9ml의 맑은 물을 첨가하고 아세트산으로 반응 혼합물의 산성도를 약 6.5정도로 조정한 후 30분간 계속 교반하였다. 반응을 멈추고 액체크로마토그래피로 관찰한 결과에 따르면 수크로오스-6-아세테이트의 함량은 25.6％이고 수율은 77％였다.
제3실시예: 수크로오스-6-벤조에이트의 합성
수크로오스 20g을 취하여 교반기가 장착된 4구 플라스크에 넣고 90ml의 DMF을 첨가한 다음 온도를 90℃로 높인 후 30분간 교반하였다. 수크로오스가 완전히 용해한 후 온도를 40℃로 낮추고 13g의 N,N-디메틸벤즈아미드디메틸아세탈을 첨가하였다. 다음 온도를 40-50℃로 유지하면서 4.5시간 반응시킨 후 일부 용매를 감압 제거하고 온도를 20℃이하로 낮추었다. 9ml의 맑은 물을 첨가하고 아세트산으로 시 스템의 산성도를 약 6.5정도로 조정한 후 30분간 계속 교반하였다. 반응을 멈추고 액체크로마토그래피로 관찰한 결과에 따르면 수크로오스-6-벤조에이트의 함량은 30.5％이고 수율은 82％였다.
제4실시예: 수크로오스-6-아세테이트의 합성
수크로오스 34.2g을 취하여 교반기가 장착된 4구 플라스크에 넣고 140ml의 DMF을 첨가한 다음 온도를 90℃로 높인 후 30분간 교반하였다. 수크로오스가 완전히 용해한 후 온도를 30℃로 낮추고 14g의 N,N-디메틸아세트아미드디메틸아세탈을 첨가하였다. 다음 온도를 30-40℃로 유지하면서 3시간 반응시킨 후 일부 용매를 감압 제거하고 온도를 20℃이하로 낮추었다. 14ml의 맑은 물을 첨가하고 산성 이온교환수지로 시스템의 pH(산성도)를 약 6정도로 조정한 후 30분간 계속 교반하였다. 반응을 멈추고 산성 이온교환수지를 필터링 제거하고, 액체크로마토그래피로 관찰한 결과에 따르면 수크로오스-6-아세테이트의 함량은 32％였다.
제5실시예: 수크랄로스-6-아세테이트의 합성
제1실시예에서 수득한 수크로오스-6-아세테이트를 감압 농축하여 페이스트로 만든 다음 DMF 150ml을 첨가하고 온도를 0℃이하로 낮추었다. 다음， 염화 티오닐(Thionyl chloride) 50g을 적정속도를 조정하면서 천천히 적정하되 전체 적정과정에서 온도를 30℃이하로 유지시켰다. 적정을 마친 후 30분간 계속 반응시키고 천천히 온도를 높이고 110 내지 115℃의 온도를 유지한 상태에서 3.5시간 반응시킨 후 온도를 20℃이하로 낮추었다. 다음 NaOH 수용액으로 중성을 띠도록 중화시키고 대부분의 용매 DMF를 감압 제거한 후 200ml의 맑은 물을 첨가하였다. 다음 초산에틸로 추출하고 유기상(Organic phase)을 병합, 농축, 결정화, 재결정화의 과정을 거쳐 고순도의 수크랄로스-6-아세테이트를 수득하였다.
제6실시예: 수크랄로스의 합성
건조한 수크랄로스-6-아세테이트 20g을 70ml의 메탄올에 넣고 40-50℃의 온도가 될 때까지 가열하였다. 상기 물질이 완전히 용해한 후 30％의 나트륨메틸레이트(sodium methoxide) 용액 소량을 첨가하고 상기 온도를 유지한 상태에서 2시간 반응시켰다. 반응을 멈추고 메탄올을 감압 제거한 후 일정량의 증류수를 넣어 용액 농도를 약 30％로 유지시켰다. 활성탄을 이용하여 탈색 및 여과하고, 여과액은 용액농도가 대개 65%로 될 때까지 감압 농축한 후 냉각 및 결정화, 여과, 건조 과정을 거쳐 수크랄로스를 수득하였다. 여기에서 수크랄로스의 수율은 95％를 초과하고 순도는 98.0%를 초과하였다.

Claims (15)

  1. (1) 수크로오스와 N,N-디메틸카르복스아미드디메틸아세탈 화합물을 불활성 비양자성 용매 속에서 반응시켜 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 수득하는 단계와,
    (2) 화학식 I로 표시되는 고리형 아세탈 화합물을 중산성 분위기에서 가수분해시켜 화학식Ⅱ로 표시되는 수크로오스-6-에스테르 화합물을 수득하는 단계를 포함하는데, 여기서 화학식 1 및 화학식Ⅱ로 표시되는 화합물에서 작용기 R은 C1-C6인 알킬기 또는 방향족 기를 나타내는 것을 특징으로 하는,
    화학식Ⅱ로 표시되는 수크로오스-6-에스테르를 제조하는 방법.
    Figure 112007063393050-PAT00003
    Figure 112007063393050-PAT00004
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식에서 R은 메틸기, 에틸기 또는 페닐기인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    수크로오스와 반응하는 N,N-디메틸카르복스아미드디메틸아세탈 화합물은, N,N-디메틸아세트아미드디메틸아세탈, N,N-디메틸프로피온아미드디메틸아세탈, 및 N,N-디메틸벤즈아미드디메틸아세탈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 단계(1)에서 사용된 수크로오스와 N,N-디메틸카르복스아미드디메틸아세탈 화합물의 몰수비는 1:0.9 내지 1:2.0인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 단계(1)에서 사용된 불활성 비양자성 용매는 DMF, DMSO, N,N-디메틸아세트아미드와 피리딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 한가지 또는 그 이상의 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 단계(1)에서 수크로오스와 한가지 N,N-디메틸카르복스아미드디메틸아세탈 화합물이 약 20-90℃의 온도에서 반응하도록 하게 하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 수크로오스와 한가지 N,N-디메틸카르복스아미드디메틸아세탈 화합물의 반응시간을 약 2시간 내지 6시간으로 통제하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 중산성 가수분해는 용매에 물을 첨가하여 진행하며, 상기 용매에 첨가되는 물은 수크로오스의 몰수의 2 내지 10배인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 또는 제8항에 있어서,
    상기 단계(2)의 가수분해에서 사용되는 산은 통상의 유기산 또는 무기산 중의 1종 또는 다수 종이거나 또는 산성 이온교환수지인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    사용되는 산은 아세트산, 포름산, 염산 또는 황산인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 단계(2)의 가수분해는 pH(산성도)가 4 내지 7의 범위 내에서 진행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 단계(2)의 가수분해는 20℃이하의 온도에서 진행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 단계(2)의 가수분해는 수용액 및 유기용매 용액으로 구성된 군으로부터 선택된 매질에서 진행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물에 있어서,
    그 중 작용기 R은 메틸기, 에틸기 또는 페닐기를 나타내는 일련의 화합물.
    Figure 112007063393050-PAT00005
  15. (1) 수크로오스와 N,N-디메틸카르복스아미드디메틸아세탈 화합물이 불활성 비양자성 용매속에서 반응시켜 상응하는 고리형 아세탈(cyclic acetal)을 형성하는 단계,
    (2) 상기 단계에서 수득한 고리형 아세탈을 중산성 가수분해시켜 수크로오스-6-에스테르를 수득하는 단계,
    (3) 상기 수크로오스-6-에스테르의 4-, 1’- 및 6’- 위치의 히드록시가 선택적인 클로로화반응을 수행할 수 있도록 클로로화제로 처리하는 단계, 및
    (4) 수크랄로스-6-에스테르를 분리 및 정제한 다음, 메탄올/나트륨메틸레이트 시스템에서 정제된 수크랄로스-6-에스테르의 보호기를 제거하여 수크랄로스를 수득하는 단계
    를 포함하는 수크랄로스를 제조하는 방법.
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