NO180010B - Fremgangsmåte for fremstilling av sukrose-6-ester - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av sukrose-6-ester Download PDFInfo
- Publication number
- NO180010B NO180010B NO911591A NO911591A NO180010B NO 180010 B NO180010 B NO 180010B NO 911591 A NO911591 A NO 911591A NO 911591 A NO911591 A NO 911591A NO 180010 B NO180010 B NO 180010B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- sucrose
- water
- hydrocarbyl
- tin oxide
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 132
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 100
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 88
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 185
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 69
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 44
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical group CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 19
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 15
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 8
- LQRUPWUPINJLMU-UHFFFAOYSA-N dioctyl(oxo)tin Chemical compound CCCCCCCC[Sn](=O)CCCCCCCC LQRUPWUPINJLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical group 0.000 claims 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- -1 ester acetate Chemical class 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- AFHCRQREQZIDSI-OVUASUNJSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C=2C=CC=CC=2)O1 AFHCRQREQZIDSI-OVUASUNJSA-N 0.000 description 16
- NGDPCAMPVQYGCW-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene 5-oxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NGDPCAMPVQYGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 16
- AFHCRQREQZIDSI-UHFFFAOYSA-N sucrose-6-benzoate Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC(=O)C=2C=CC=CC=2)O1 AFHCRQREQZIDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 14
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 11
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 11
- 241000244489 Navia Species 0.000 description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 10
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 7
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 7
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 7
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 6
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZHBXLZQQVCDGPA-UHFFFAOYSA-N 5-[(1,3-dioxo-2-benzofuran-5-yl)sulfonyl]-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC(S(=O)(=O)C=2C=C3C(=O)OC(C3=CC=2)=O)=C1 ZHBXLZQQVCDGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 3
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- 238000004457 water analysis Methods 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCZXRQFWGHPRQB-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC(C)(C)C.CC(C)CC(C)(C)C Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C.CC(C)CC(C)(C)C VCZXRQFWGHPRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJRHXDGHOLUABM-UHFFFAOYSA-N 1-(acetyl-butyl-tributylstannyloxystannyl)ethanone Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(C(C)=O)O[Sn](CCCC)(CCCC)C(C)=O MJRHXDGHOLUABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N Tributyltin oxide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)O[Sn](CCCC)(CCCC)CCCC APQHKWPGGHMYKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQMVHZTNFOLOZ-UHFFFAOYSA-N butoxy-[butoxy(dibutyl)stannyl]oxy-dibutylstannane Chemical compound CCCCO[Sn](CCCC)(CCCC)O[Sn](CCCC)(CCCC)OCCCC USQMVHZTNFOLOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- ZXDVQYBUEVYUCG-UHFFFAOYSA-N dibutyltin(2+);methanolate Chemical compound CCCC[Sn](OC)(OC)CCCC ZXDVQYBUEVYUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-UHFFFAOYSA-N sucralose Chemical compound OC1C(O)C(Cl)C(CO)OC1OC1(CCl)C(O)C(O)C(CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 1
- QHGNHLZPVBIIPX-UHFFFAOYSA-N tin(ii) oxide Chemical class [Sn]=O QHGNHLZPVBIIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/04—Disaccharides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
En fremgangsmåte som omfatter omsetning av sukrose med et di(hydrokarbyl)tinnoksid i en inert organisk reaksjonsbærer med fjerning av vann for en tidsperiode og ved en temperatur som er tilstrekkelig for å fremstille en 1,3-di(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetra(hydro- . karbyl)distannoksan, er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av sukrosederivater, der fremgangsmåten omfatter omsetning av sukrose direkte med et di(hydrokarbyl)tinnoksid for å fremstille en 6-0-sukrose distannoksanforbindelse nyttig som et mellomprodukt i fremstilling av, inter alia. det kunstige søtningsmidlet, sukralose.
Sukrosemolekylet inneholder tre primære hydroksylgrupper og fem sekundære hydroksylgrupper. Når det derfor er ønskelig å fremstille derivater av sukrose innbefattende omsetning av hydroksylgruppene, kan det være et syntese-problem å rette reaksjonen bare mot ønskede hydroksylgrupper. Det kunstige søtningsmidlet 4,1',6'-triklor-4,1',6'-trideoksygalakto-sukrose ("sukralose") er avledet fra sukrose ved erstatning av hydroksylene i 4,1' og 6'-posisjonene med klor. (I fremgangsmåten for fremstilling av søtningsmidlet er stereokonfigurasjonen ved 4-posisjonen reversert på grunn av at forbindelsen er en galaktosukrose. ) Denne forbindelsen og fremgangsmåte for fremstilling av denne er beskrevet i US patentene nr. 4.343.934, 4.362.869, 4.380.476 og 4.435.440. Å lede klorinatomene til bare de ønskede posisjonene er et hovedproblem ved fremstillingen, spesielt på grunn av at hydroksylene som blir erstattet har forskjellig reaktivitet (to er primære og en er sekundær og syntesen er videre komplisert på grunn av at den primære hydroksylen i 6-posisjonen er usubstituert i sluttproduktet). Fremstilling av dette søtningsmidlet er bare en illustrasjon av fremstillingen av sukrosederivater hvor det er ønskelig enten å derivatisere visse spesifikke hydroksylgrupper, og bare slike chydroksylgrupper, eller å derivatisere bare et spesifikt antall hydroksyler, kanskje i dette sistnevnte tilfellet uten spesielt hensyn til hvilke bestemte hydroksyler er derivati-sert.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbedret og mer effektiv fremgangsmåte for fremstilling av sukroseforbindel-sene såsom 6-substituerte sukrosederivater der fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er meget regioselektiv både med hensyn på å lede reaksjonen bare til 6-posisjonen og å fremstille bare mono-substituerte derivater. Betegnelsen "regioselektiv" refererer til en reaksjon som sterkt favoriserer et enkelt hovedprodukt. (Ref., Hassner, "Regiospecificity. A Useful Terminology in Addition and Elimination Reactions", J.Org.
Chem., 33, No. 7, 2684-6, July 1968.)
Den distannoksan-baserte fremstillingen av sukrose-6-esterene ble først beskrevet i Navia, PROCESS FOR SYNTHESIZING SUCROSE DERIVATIVES BY REGIOSELECTIVE REACTION, U.S. patent nr. 4.950.746. Navia beskrev at en egnet di(hydrokarbyl)tinn-basert art, såsom dibutyltinnoksid, dioktyltinnoksid, dibutyltinn dimetoksid eller lignende, kan bli kombinert med en hydroksylgruppe-inneholdende forbindelse så.som en monohydrisk alkohol eller en enkel fenol på en slik måte for å fremstille et reaktivt distannoksan mellomprodukt [dvs. en 1,3-di(hydrokarbyloksy)-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan], som deretter kan bli omsatt med sukrose for å tilveiebringe en 1,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetra(hydrokar-byl)distannoksan. Navia beskrev også den enkle fremstillingen av sukrose-6-estere ved behandling av disse organotinn-sukrose adduktene med et egnet acyleringsmiddel i et hensiktsmessig oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelbland-ing. Navia beskrev videre det enkle esteracetatet og benzoatet, fremstilt fra deres anhydrider, som foretrukne beskyttelsesgrupper for sukralose-fremstilling på grunn av pris, toksikologiske betraktninger og letthet ved påfølgende fjerning. Fremgangsmåten beskrevet av Navia for distannoksan-mediert fremstilling av sukrose-6-estere ("S-6-E") består dermed av tre bestemte trinn, som følger (ved anvendelse av dibutyltinnoksid og n-butanol som eksempler på reaktanter): (1) Omsetning av dibutyltinnoksid ("DBTO") med et stort støkiometrisk overskudd av n-butanol, med azeotropisk fjerning av vann, for å fremstille 1,3-dibutoksy-l,1,3,3-tetrabutyldistannoksan ("DBDS"), som er blitt vist å eksis-tere som et monohydrat; (2) Omsetning av DBDS med sukrose i N,N-dimetylformamid ("DMF") med fjerning av vann og n-butanol for dannelsen av 1,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetrabutyldistannoksan, vanligvis betegnet som dibutylstannoksylsukrose ("DBSS"). På grunn av at acyleringsreaksjonen til det neste trinnet bør bli utført i et hydroksyl-fritt miljø for optimalt utbytte av sukroseesterproduktet må all n-butanol og vann bli fjernet i løpet av dette trinnet og erstattet med DMF og (3) Omsetning av DBSS med et lite støkiometrisk overskudd av et acyleringsmiddel som eddiksyreanhydrid for dannelsen av et sukrose-6-acylat såsom sukrose-6-acetat ("S-6-A").
Ved å følge denne reaksjonssekvensen blir S-6-A vanligvis fremstilt i høyt utbytte, med bare minimal kontaminasjon av gjenværende sukrose, sukrosediacetat og andre sukrosemono-acetater.
Som fagfolk innen industriell kjemi vet, lider ovennevnte tre-trinns sekvens av flere ulemper med hensyn på økonomisk kommersiell anvendelse. Disse ulempene blir spesielt alvorlige dersom kommersiell implementasjon ved anvendelse av verts-måte prosessering er ønskelig. Den første ulempen er forandring av oppløsningsmiddel av DMF til n-butanol iløpet av DBSS dannelsen. På grunn av at temperatursensitiviteten til DBSS i denne oppløsningsmiddelmatrisen (dekomposisjonen ser ut til å begynne ved omtrent 90"C), må dette skifte av oppløsningsmiddel bli oppnådd som del av en vakuum-destillasjon som krever stadig økende vakuum når n-butanolinnholdet av blandingen reduseres. Manglende evne til å fjerne tilstrekkelig n-butanol resulterer i dårlig yteevne i acetyleringsreaksjonen ifølge trinn (3). I tillegg blir resirkulering av destillert n-butanol gjort vanskelig på grunn av dets kontaminasjon med DMF og vann. (Resirkulering av n-butanol er nødvendig av økonomiske grunner.)
En annen ulempe- ifølge tretrinns-fremgangsmåten er fukt-sensitiviteten til DBDS (og beslektet kondensasjonsprodukter av tinnoksider med alkoholer eller fenoler). Til tross for at DBDS tilsynelatende eksisterer som et monohydrat resulterer kontakt med atmosfærisk fuktighet i dets hurtige reversjon til DBTO og n-butanol. DBDS må derfor bli håndtert under betingelser konstruert for å ekskludere atmosfærisk fuktighet. Ved fremstillingen vil betingelser som resulterer i avsetning av DBTO på overflatene av pro-seseringsutstyret nødvendiggjøre dyr rensningsoperasjon på grunn av at DBTO er et polymerisk fast stoff som er meget uoppløselig i de fleste oppløsningsmidlene.
En tredje ulempe innbefatter resirkulering av organotinn slutt-produkter, distannoksan diacetat ("DSDA"). DSDA blir tilbakedannet til DBDS ved ekstrahering etterfulgt av behandling med enten kalium eller natriumbutoksid. Biproduk-tene ved disse omdanningene, enten kalium eller natriumacet-at, er vanskelig å filtrere. Denne vanskelige filtreringen forårsaker tap av DBDS og er ventet å ha en negativ innvirk-ning på S-6-A-produksjonskostnadene. Altså, som angitt ovenfor, må DBDS bli beskyttet fra fuktighet.
Fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen unngår disse tre problemene og tilveiebringer i tillegg en enklere, mer økonomisk atraktiv og mindre problemfylt fremgangsmåte for fremstilling av sukrose-6-estere. Denne fremgangsmåten er spesielt egnet for anvendelse i batch-prosesseringsmetoden. Det er blitt oppdaget at sukrose kan bli direkte omsatt med di(hydrokarbyl)tinnoksider, som DBTO, i et polart aprotisk oppløsningsmiddel, såsom DMF, i nærvær av et ko-oppløsnings-middel med evne til både å fremme oppløsning av DBTO og tilveiebringe den kodestillative fjerningen av alt vann som er dannet i reaksjonen mellom tinnoksid og sukrose, for derved å fremstille en organotinn-sukrose adukt. Denne adukten kan bli vist ved NMR å være en distannoksan med en struktur som er identisk som den som blir fremstilt ved den alkohol-medierte fremgangsmåten til Navia (f.eks. DBSS). Som tilfellet var med Navia-f remgangsmåten kan DBSS lett bli acylert in situ for å tilveiebringe gode utbytter av S-6-E.
Fremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen er en forbedring i forhold til den alkohol-medierte fremgangsmåten til Navia av følgende grunner: (a) en reaktant (dvs. en alkohol såsom butanol) er blitt eliminert; (b) et fukt-sensitivt mellomprodukt (f.eks. DBDS) er blitt eliminert; (c) et kompleks vakuum destillasjons-oppløsningsmiddel utveksling er blitt eliminert, sammen med nødvendigheten av å fjerne n-butanol (eller en lignende hydroksylisk reaktant) fra blandinger inneholdende DMF og vann; (d) en forenklet organotinn resirkuleringsprosess, involver-ende et lett filtrerbart di(hydrokarbyl)tinnoksid (såsom DBTO) istedet for et vanskelig filtrerbart acetatsalt og et fukt-sensitivt organotinn derivat, er nå mulig (denne resirkuleringsprosessen er beskrevet i NO A 911590, US-patentsøknad med tittel: PROCESS FOR RECOVERY OF ORGANOTIN
ESTERS FROM REACTION MIXTURES CONTAINING THE SAME AND RE-USE
OF THE RECOVERED ORGANOTIN C0MP0UNDS, inngitt på samme dag som denne søknaden av N.M. Vernon og R.E. Walkup (Vernon et al.), og (e) sukrose-6-estere, såsom S-6-A eller sukrose-6-benzoat ("S-6-B"), blir oppnådd i et bedre utbytte og i en høyere renhetsgrad (sannsynligvis resultatet av eliminering av en overgangstilstand i forhold til fremgangsmåteveien). Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte kjenne-tegnet ved at den omfatter direkte omsetning av sukrose med et di(hydrokarbyl)tinnoksid i et inert organisk reaksjonsmedium som er fritt for organiske funksjonelle grupper som kan reagere enten med sukrose eller med di(hydrokarbyl)-tinnoksidet, med fjerning av vann i en tidsperiode og ved en temperatur som er tilstrekkelig for dannelsen av l,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan.
I en oversiktsartikkel med tittel REGIOSELECTIVE MANIPULATION OF HYDROXYL GROUPS VIA ORGANOTIN DERIVATIVES, Tetrahedron, Vol. 41, nr. 4, s. 643-663 (1985 ), David et al. beskrev omsetning av tinnforbindelser med hydroksyl-gruppeinnholdende forbindelser for å fremstille stannoksylforbindelser, som deretter kan bli alkylert eller acylert for å fremstille etere eller estere. Omsetning av bis(tributyltinn) oksid med forskjellige karbohydrater (inkludert sukrose), etterfulgt av acylering for å fremstille en blanding av estere med varier-ende grad av substitusjon, er beskrevet. Anvendelse av dibutyltinnoksid i en reaksjon med karbohydrater er også beskrevet i artikkelen. Forfatterne rapporterer fremstilling av to dialkylstannylen karbohydratderivater, 2,3-0-dibutyl-stannylenderivatet av metyl 4,6-0-benzyliden-a-D-glukopyrano-sid og 4,6-0-benzyliden-2,3-0-dibutylstannylen-a-D-mannopyra-nosid. De foreslåtte molekylære strukturene til disse to stannylenderivatene er vist i figurene 3 og 4 på s. 645 i artikkelen. V/agner et al., J. Org. Chem. , 39, 24 (1974 ), beskriver fremstilling av dibutylstannylenderivatene av nukleosider ved omsetning av dibutyltinnoksid med nukleosider i tilbakestrøm-mende metanol. Etter fjerning av metanol ble stannylenderi-vatet acylert ved omsetning med ekvimolare mengder syreklorid og trietylamin.
Holzapfel et al., i "Sucrose Derivatives and the Selective Benzoylation of the Secondary Hydroxyl groups of 6,1',6'-tri-
O-tritylsucrose", S. Af r. Tydskr. Chem, 1984, 37(3), s. 57-61, beskriver omsetning av dibutyltinnoksid med 6,l',6'-tri-O-tritylsucrose, etterfulgt av omsetning med benzoylklorid for å fremstille et 72$ utbytte av 3'-0-benzoyl-6,1',6'-tri-O-tritylsukrose og 9$ av 2-0-benzoatderivatet og mindre mengder 2,3'-dibenzoatderivatet.
Hovedtrekkene ved beskrivelsene ifølge tidligere teknikk (som representert ved ovennevnte forfattere) er at reaktiviteten til en hydroksylgruppe blir øket ved dannelsen av en binding med tinn, men i polyhydroksylerte forbindelser såsom sukker-forbindelser, kan det ikke forutses a priori hvilke hydroksylgrupper som vil bli aktivert (se s. 646-7 i siterte artikkelen til David et al., i seksjonen med tittel "Stereoelectronic consequences of the Sn-0 bond.--nucleophilic enhancement of the oxygen atom", spesielt siste paragraf i denne delen).
Det faktum at sukrose vil reagere direkte med et di(hydrokar-byl )tinnoksid for å fremstille et høyt utbytte av et diskret distannoksanderivat med evne for ytterligere kjemisk anvendelse er nytt, og kunne ikke ha blitt forutsett av fagfolk innenfor dette området. Terminologien "vil reagere direkte" betyr at sukrose reagerer med tinnoksidet uten anvendelse av noen mellomliggende reaktanter eller reaksjoner, såsom først omsetning av tinnoksid med en alkohol eller fenol, som i fremgangsmåten til Navia, beskrevet ovenfor. Denne direkte reaksjon av sukrose med tinnoksidet er et viktig trekk ifølge denne oppfinnelsen. Enda mer overraskende er det at den diskrekte kjemiske enheten har en struktur der oksygenatomet til sukrose-6-hydroksyl er kovalentlig bundet til tinn, og er derfor nukleofilisk forsterket. Fagfolk vil ha forutsett en struktur inneholdende bare et enkelt tinnatom, såsom et stannylen, for å være et mer sannsynlig reaksjonsprodukt. <1 >(En stannylen kan bli definert som et karbohydratderivat med en intramolekylær C-0-Sn-O-C bindingsekvens). En slik art vil sannsynligvis ikke kunne bli rent omdannet til en sukrose-6-ester. Alle tidligere beskrevne omdanninger involverer den direkte reaksjonen av karbohydrater med di(hydrokarbyl)tinnoksider er rapportert å tilveiebringe stannylenprodukter der de produktene som har 5-leddete ringer er foretrukne. Stannylendannelse er blitt rapportert å være tilfellet for 6 ,1' ,6 '-tri-0-tritylsukrose2, forskjellige disakkarider^, nukleosider^ og mange forskjellige uensartede monosakkarider^. Stannylenstrukturen til flere av disse materialene er blitt bekreftet ved røntgenkrystallografi<6> og NMR spektroskopi<7>.
Det er ikke noe forløp for direkte reaksjon av et karbohydrat med et di(hydrokarbyl)tinnoksid for å fremstille en 1,3-karbohydrat-substituert distannoksan. Dette uventede resultatet kan være unikt for sukrosemolekylet.
REFERANSER 06 FOTNOTER
1) For en god oversikt på strukturen av produktene som oppstår fra omsetning av di(hydrokarbyl)tinnoksider med karbohydrater, konsulter: S. David og S. Hanessian, Tetrahedron, 41, 643 (1985).
2) C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem., 37, 57 (1984).
3) J. Alais et al., Tetrahedron Lett., 2883 (1983).
4) D. Wagner et al., J. Org. Chem., 39, 24 (1974 ); M. Ikehara et al., Tetrahedron, 31, 1369 (1975); H. Takaku et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 56, 1424 (1983); H. Takaku et al., J. Org. Chem., 49, 51 (1984). 5) M. Nashed et al., Tetrahedron Lett., 3503, (1976); R. Munavu et al., J. Org.Chem., 41, 1832 (1976); C. Auge et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 375 (1976 ); T. Ogåwa et al., Carbohydr. Res., 56, Cl(1977); M. Nashed et al., ibid., 56, 419 (1977); M. Nashed, ibid., 60, 200 (1978); S. Hanessian et al.,-J.Am. Chem. Soc, 101 3839 (1979); V. Srivastava et al., Tetrahedron Lett., 3269 (1979); C. Auge et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1825 (1979); S.David et al., ibid., 1796
(1981); Y. Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull., 31, 1612 (1983); Y. Tsuda et al., ibid., 31, 3778 (1983); C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem., 37, 19 (1984); M. Haque et al., Chem. Pharm. Bull., 35, 1016 (1987). 6) S.David et al., Nouveau J. Chim. , 3, 63 (1979); C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem. 35, 80 (1982). 7) S. Blunden et al., Carbohydr. Res., 88, 9 (1981). Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir utført ved å omsette sukrose med et di(hydrokarbyl)tinnoksid (DHTO) i en inert organisk bærer. DHTO som kan bli anvendt innbefatter di(hydrokarbyl)tinnoksider der hydrokarbylgruppene bundet til tinn individuelt kan være alkyl, cykloalkyl, aryl eller arylalkyl som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl, oktyl, benzyl, fenetyl, fenyl, naftyl, cykloheksyl og substituert fenyl. Foretrukne hydrokarbylgrupper er alkyl med opp til 8 karbonatomer. Istedet for tinnoksidet kan et di(hydrokar-byl )tinn dialkoksid, dihalid eller diacylat bli anvendt. Dibutyltinnoksid og dioktyltinnoksid er spesielt foretrukket, og dibutyltinnoksid er det mest foretrukne organotinnoksid for anvendelse i oppfinnelsen. DHTO og sukrose kan bli anvendt i mange forskjellige støkio-metriske forhold. Støkiometriske forhold på omtrent en-til-en er derimot foretrukket. Dette skyldes at anvendelse av et overskuddsukrose fører til kontaminasjon av S-6-E ved sukrose og uønskede sukroseestere, mens anvendelse av DHTO i overskudd forårsaker kontaminasjon av S-6-E produktet ved sukrose diestrene. Det mest foretrukne støkiometriske forholdet anvender DHTO i et meget lite (1-3$) molart overskudd (basis sukrose) for å forsikre nærmest fravær av sukrose i produktet. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir utført i en inert organisk reaksjonsbærer. Med "inert" menes at reaksjonsbæreren er fri for eventuelle organiske funksjonelle grupper som vil reagere med enten sukrosen eller DHTO. Funksjonelle grupper som alkoholisk eller fenolisk hydroksyl som vil reagere med di(hydrokarbyl)tinnoksid for å fremstille 1,3-di (hydrokarbyl ok si )-l ,1 ,3 ,3-tetra( hydrokarbyl )distannoksan ifølge fremgangsmåten til Navia bør unngås. I mange tilfel-ler, for å oppnå hensiktene ifølge oppfinnelsen, vil den inerte organiske reaksjonsbæreren være et blandet oppløs-ningsmiddelsystem som omfatter et polart aprotisk oppløs-ningsmiddel og et ko-oppløsningsmiddel. Det polare aprotiske oppløsningsmiddel blir anvendt for dette dersom oppløsning av sukrose, og ko-oppløsningsmiddel blir anvendt for ko-destillerende fjerning av vannet som blir dannet av omsetning av sukrose med DHTO og også fremme oppløseligheten av DHTO. Polare aprotiske oppløsningsmidler som kan bli anvendt omfatter DMF, dimetylsulfoksid (DMSO), N-metylpyrrolidinon (NMP), N,N-dimetyhlacetamid (DMA), heksametylfosforamid (HMPA) og andre polare, aprotiske oppløsningsmidler som sukrose er oppløselig i. DMF er det foretrukne polare aprotiske oppløsningsmidlet på grunn av at det er billig, har relativt lavt kokepunkt og er egnet som et oppløsningsmiddel for ytterligere trinn i fremgangsmåten for fremstilling av sukralose. Ko-oppløsningsmidler som ko-destillerende kan fjerne kondensasjonsvannet innbefatter klorerte hydrokarboner såsom kloroform, forskjellige mettede og aromatiske hydrokarboner såsom heksan, heptan, oktan, cykloheksan, benzen og toluen, ketoner såsom metyletylketon og metyl isobutylketon, acykliske og cykliske eterforbindelser såsom metyl tert-butyl eter og tetrahydrofuran, og andre inerte organiske væsker som oppfyller kriteriene angitt heri. Forskjellige organiske væsker er egnet for anvendelse som ko-oppløsningsmidler i
oppfinnelsen. Det primære kriteriet for et ko-oppløsnings-middel er (1) at det danner en blanding med det polare aprotiske oppløsningsmidlet, DHTO og sukrosen, som tilbake-strømmer ved atmosfærisk trykk med en indre reaksjonstemperatur innenfor området på fra omtrent 75° C til omtrent 125°C, (2) at det ko-destillerer vannet produsert ved kondensasjon av DHTO og sukrose, som dermed letter fjerningen av vann iløpet.av reaksjonen og (3) at det fremmer oppløseligheten av DHTO i reaksjonsblandingen (på grunn av at DHTO vanligvis ikke er oppløselig i betraktelig grad i de polare aprotiske oppløsningsmidlene) og som dermed forsterker reaksjonshastig-heten av DHTO med sukrose. Med betegnelsen "fremmer oppløse-ligheten av DHTO" menes at ko-oppløsningsmidlet i det minste delvis oppløser DHTO under betingelsene for fremstilling ifølge oppfinnelsen. Ko-oppløsningsmidlet behøver ikke å kunne danne en konstant-kokende azeotrop med konstant sammensetning med vann for å være et effektivt ko-oppløsningsmiddel og det er heller ikke nødvendig at ko-oppløsningsmidlet ikke er blandbart med vann. Det er bare nødvendig at ko-oppløsningsmidlet kan ko-destillere kondensasjonsvannet fra reaksjonsmediet. Ko-oppløsningsmidlene som ikke er blandbare med vann og som danner en konstant-sammensetning minimum-kokende aseotrop med vann er foretrukket, men som kan vurderes ved å granske eksemplene nedenfor, tilbakestrømmes reaksjonssystemene som anvender slike ko-oppløsningsmidler vanligvis ved temperaturer som er betraktelig høyere enn vann-azeotropkokepunktet eller kokepunktet til det rene oppløsningsmidlet. Det er også data som viser at vann-ko-oppløsningsmiddel-samménsetn-ingene til destillatene som oppstår for disse systemene ikke er konstante iløpet av DHTO-sukrose kondensasjonsperioden. Foretrukne ko-oppløsningsmidler innbefatter på grunn av kjemisk stabilitet, effektivitet ved fjerning av vann, kostnad og kokepunkt cykloheksan, n-heptan og is;o-oktan (2,2,4-trimetylpentan). Reaksjonen mellom sukrose og DHTO blir utført ved en temperatur innenfor områder på fra omtrent 75°C til omtrent 125°C. Under 75°C blir reaksjonen uøkonomisk sakte, og over 125°C er det en tendens for at karbohydratet dekomponerer. Foretrukket reaksjonstemperatur er innenfor området på omtrent 80°C til omtrent 100°C, og mer foretrukket, fra omtrent 85°C til omtrent 90°C. Reaksjonstemperaturene blir vanligvis kontrollert på en empirisk måte ved å justere forholdet mellom polart aprotisk oppløsningsmiddel og lavere-kokende ko-oppløsningsmiddel. Oppløsningsmiddel til ko-oppløsningsmiddelforholdene er ikke et snevert kritisk aspekt ifølge oppfinnelsen. F.eks. er oppløsningsmiddel til ko-oppløsningsmiddelforholdene (vol/- vol) på fra omtrent en-til-en til omtrent ti-til-en nyttig for å utføre denne oppfinnelsen, idet forhold på fra omtrent åtte-til-fem til åtte-til-en er blitt demonstrert i labora-toriet. Oppløsningsmiddel og ko-oppløsningsmiddelforholdene er begrenset av praktiske hensyn. For mye ko-oppløsn-ingsmiddel vil inhibere sukroseoppløseligheten og kan danne en blanding med et kokepunkt som er for lavt for en aksept-abel omdanningstid. For lite ko-oppløsningsmiddel kan påvirke hastigheten av di(hydrokarbyl )tinn-sukrose addukt-dannelsen negativt ved å redusere DHTO oppløseligheten og begrense hastigheten hvorved vann kan bli ko-destillert fra reaksjonsblandingen. Anvendelse av for lite ko-oppløsnings-middel kan også resultere i reaksjonstemperaturer som er høye nok til å forårsake termisk degradering av karbohydratartene. Mange forskjellige faste stoffer (DHTO og sukrose) til oppløsningsmidler (polart aprotisk oppløsningsmiddel og ko-oppløsningsmiddel) forhold er nyttige for utførelse av oppfinnelsen. Dette er ikke betraktet å være et snevert kritisk aspekt ifølge oppfinnelsen forutsatt at det er
tilstrekkelig polart aprotisk oppløsningsmiddel til stede for å forsikre oppløsning av sukrosen, og tilstrekkelig ko-oppløsningsmiddel til stede for å forsikre fjerning av vann og å tilveiebringe en ønsket reaksjonstemperatur. Eksperimentelt er faste stoffer-til-oppløsningsmiddelforhold (v/vol) på fra omtrent en-til-to til omtrent en-til-seks blitt anvendt. De mer konsentrerte systemene er foretrukket av økonomiske og praktiske grunner. Tilbakestrømningstiden som er nødvendig for fullstendig dannelse av distannoksan-sukrose addukt er strengt en funksjon av effektiviteten av fjerning av alt kondensasjons-vann (pluss eventuelt vann som er tilstede for anvendelse av våtreaktanter eller oppløsningsmidler) fra systemet ved ko-destillasjon. (Det er å bemerke at en ekvivalent vann blir produsert for hver tinnoksid-ekvivalent.) Effektiviteten av vannfjerningen fra reaksjonssystemet er en funksjon av antallet interaktive variabler. Disse variablene, som i høy grad kan bli kontrollert eksperimentelt, omfatter: (a) indre reaksjonstemperaturer; (b) kokepunktet til ko-oppløsnings-midlet; (c) vanninnholdet i ko-destillatet; (d) rate på varmeinputtet til systemet; (e) agiteringseffektivitet og (f) reaktorkonfigurasjonen anvendt. Fast polymerisk DBTO har hydreringsvann som utgjør en halv ekvivalent vann pr. ekvivalent tinnoksid. (Dette hydreringsvannet ble kvantifisert ved flere fremgangsmåter og den mest nyttige er Karl Fischer vann-analysene av DBTO oppløst i iseddiksyre.) Kondensasjonsreaksjonen mellom sukrose og DBTO frigjør dette hydreringsvannet. Vannet produsert ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fjerning ved ko-destillering er en sum av kondensasjonsvannet og frigjort hydreringsvann. Støkiometrien til fremgangsmåten er derfor et mol vann produsert for ko-destillasjon pr. mol tinnoksid. I søknaden blir betegnelsen "vann for kondensasjon" anvendt for å bety totalt reaksjonsvann (dvs. summen av begge typer vann) pr. 1 mol-til-1 mol støkiometri. Sukrose-organotinnaddukt dannelsestider på fra omtrent 2 timer til omtrent 24 timer er blitt anvendt eksperimentelt. Tilbakeløpsperioden blir terminert når den teoretiske mengden vann er blitt ko-desti 1lert fra systemet. Denne bestemmelsen blir vanligvis bestemt ved en vann-analyse ved anvendelse av Karl Fischer metoden. Vannfjerningen utgjør vanligvis fra omtrent 101$ til 110$ av teorien. Vannover-skuddet er resultatet av fuktighet tilstede i oppløsningsmid-let, ko-oppløsningsmidlet og sukrosen. Ved hensiktsmessig manipulering av variablene beskrevet ovenfor kan totalt nødvendige tilbakeløpstider i tre til fem timer-området vanligvis bli oppnådd eksperimentelt. Etter fullført fjerning av vann blir de normalt bifasiske (men faststoff-frie) reaksjonsblandingene avkjølt til romtemperatur eller under og acylert. Syreanhydrider er foretrukne acyleringsmidler. Valg av bestemt acyleringsmiddel som skal bli anvendt i acyleringsreaksjonen er delvis diktert av anvendelsen til det acylerte produktet. Dersom acylgruppen blir anvendt som en blokkeringsgruppe, som ved fremstilling av det kunstige søtningsmidlet som diskutert ovenfor, vil et acyleringsmiddel såsom benzosyre- eller eddiksyre-anhydrid bli anvendt på grunn av at det er billig, acylgruppen kan lett bli fjernet ved et hensiktsmessig trinn av syntesen og den er stabil overfor reaksjoner som den acylerte forbindelsen må gjennomgå før fjerning av acylgruppen. Dersom en sukrose-6-ester er det eneste produktet av syntesen, er acyleringsmidlet som blir anvendt det som vil danne den ønskede acylgruppen for esterproduktet. Nå.r disse prinsippene vurderes omfatter acyleringsmidléne som kan bli anvendt forskjellige anhydrider og sure halider av benzo- og substituert benzosyre (f.eks. 4-nitrobenzosyre, 3,5-dinitro-benzosyre o.l.), alkanoiske syrer såsom eddiksyre, propion-syre, smørsyre, cykloheksankarboksylsyre, langkjedete fettsyrer, både mettede og umettede, såsom stearinsyre, oljesyre, linolensyre o.l., med opp til f.eks. 28 karbon
atomer, umettede syrer såsom akryl syre og metakrylsyre, substituerte syrer såsom kloreddiksyre, cyanoeddiksyre, fenoksyeddiksyre og lignende, og mettede og umettede dikar-boksylsyrer såsom ftalinsyre, maleinsyre, glutarsyre o.l. Dersom anhydriden er en væske, kan den bli tilsatt alene til reaksjonsblandingsproduktet av sukrose/tinnoksid kondensasjonsreaksjonen, eller kan bli fortynnet med et inert ko-oppløsningsmiddel. Dersom anhydridet er et fast stoff, kan det bli tilsatt i fast form eller tilsatt som en oppløsning i et hensiktsmessig inert oppløsningsmiddel. Anhydridet kan bli tilsatt alt på en gang, eller kan bli tilsatt sakte over en tidsperiode. Anhydrid støkiometrien er et viktig aspekt for vellykket utførelse av denne oppfinnelsen. Anvendelse av for lite anhydrid vil resultere i et S-6-E produkt kontaminert av gjenværende sukrose. Anvendelse av for mye anhydrid vil forårsake sukrose diester kontaminasjon. Det mest foretrukne støkiometriske forholdet anvender anhydridet i et lite (5-10$) molart overskudd (basis sukrose) for å forsikre nærmest fravær av sukrose i produktet. Acyleringstemperaturer fra under 0°C til omtrent 30° C er blitt anvendt eksperimentelt. Øver grense for akseptable acyleringstemperaturer blir styrt av forløpet av de termisk aktiverte ikke-regioselektive acyleringsreaksjonene som vil resultere i dannelsen av uønskede sukrose mono- og diestere. Fra et praktisk standpunkt er denne temperaturgrensen en funksjon av reaktiviteten til syreanhydridet. F.eks., på grunn av at eddiksyreanhydrid er en relativt reaktiv art, utføres acyleringer med det normalt under omtrent 20°C. Benzosyreanhydrid derimot som er noe mindre reaktivt, muliggjør acylering ved romtemperatur eller noe over. Acyleringsreaksjonene er svakt eksoterme. Avhengig av opprinnelig reaksjonstemperatur og hastighet for anhydridad-disjon til di(hydrokarbyl)tinn-sukrose addukten, kan ytre avkjøling av acyleringsprosessen være nødvendig for at den termisk aktiverte ikke-regioselektive acyleringen blir minimalisert. Tider som er nødvendig for at acyleringene av sukroseadduk-tene blir fullført er avhengig av konsentrasjonen til reaktantene (på grunn av at acyleringen er en flere-ordens prosess), reaktiviteten til acyleringsmidlet og temperaturen til reaksjonsblandingen. Til tross for at tider på fra 1 time til flere dager er blitt anvendt i laboratorie er det ingen fordel å utvide reaksjonsperioden lenger enn den tiden som er nødvendig for konsum av acyleringsmidlet. Dette blir vanligvis fullført iløpet av fra omtrent 1 til omtrent 5 timer under vanlige betingelser. Når sukrose-6-ester skal bli anvendt for fremstilling av sukralose, inneholder den post-acyleringsreaksjonsblandingen 5- 6-E, polart aprotisk oppløsningsmiddel, ko-oppløsningsmid-del og 1,3-di(hydrokarboksy)1,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)-distannoksan eller distannoksandiester (DSDE), som er det tinn-inneholdende sluttproduktet til reaksjonssekvensen. S-6- E produktene kan bli fjernet fra blandingene ved forskjellige teknikker. F.eks. kan de flyktige oppløsningsmidlene bli fjernet ved avdampning og/eller vakuumavdampningsteknik-ker for å danne en sirup eller gummi bestående hovedsakelig av S-6-E og DSDE. Sukrosederivatet kan deretter bli isolert ved presipitering eller krystallisering fra et oppløsnings-middel som det er uoppløselig i, men som DSDE er oppløselig i. Alternativt kan det relativt flyktige ko-oppløsningsmid-let bli fjernet ved avdampning og DSDE ekstrahert (for resirkulering) fra det polare aprotiske oppløsningsmidlet av et egnet ikke-blandbart oppløsningsmiddel, som beskrevet i Vernon et al., sitert ovenfor. Avdampning av det polare aprotiske oppløsningsmidlet vil danne en sirup eller gummi bestående hovedsakelig av S-6-E og gjenværende polart
aprotisk oppløsningsmiddel. Fast S-6-E kan bli isolert ved presipiterings- og krystalliseringsteknikker. En foretrukket fremgangsmåte for å utføre denne oppfinnelsen omfatter fremstilling av ovennevnte DSDE-frie sirupen inneholdende omtrent 1 eller 2 deler DMF pr. del S-6-E (v/v). Denne sirupen er direkte egnet for fremstilling av sukralose-6-estere og sukralose ved kloring (såsom kloringsfremgangs-måten beskrevet i også inngitt US patentsøknad serienr. 382.147, IMPROVED SUCR0SE-6-ESTER CHLORINATION, inngitt 18. juli 1989, av R.E.Walkup, N.M. Vernon, og J.L. Navia og inngitt til samme assignator som denne oppfinnelsen). Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringer S-6-E i utbytter fra omtrent midt-70 til omtrent midt-90. Ukrystal-liserte produkter inneholder vanligvis spormengder av gjenværende sukrose og noe større mengder sukrosediestere. Sukrose monoesterne med andre tilknytningsseter blir vanligvis ikke fremstilt ved denne fremgangsmåten. F.eks. varierer normale S-6-E utbytter for acetat og benzoat-tilfellene mellom 86 og 94$. Sukrosediesterne utgjør vanligvis fra omtrent 3% til omtrent 10$ av opprinnelig sukrose, og fra omtrent 0. 5% til omtrent 1. 5% av opprinnelig sukrose blir isolert i ureagert form. En detaljert illustrerende beskrivelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen følger for et spesifikt tilfelle som involverer DBTO som di (hydrokarbyl)tinnoksid, DMF som polart aprotisk oppløsningsmiddel, n-heptan som ko-oppløsningsmiddel og benzosyreanhydrid som acyleringsmiddel. Sukrose (1.00 mol ekv.) og DBTO (1.05 mol ekv. ) ble suspen-dert i DMF (omtrent 6 ml pr. g sukrose) og n-heptan (omtrent 3 ml pr. g sukrose), og blandingen ble omfattende tilbakeløpt og omrørt i 3 timer. Blandingen var fri for faste stoffer etter omtrent 30 minutter og reaksjonstemperaturen var 98°C. Vannet fjernes fra reaksjonsblandingen ved ko-destillasjon ble -fanget i en Dean-Stark vannseparator og analysert ved Karl Fischer metoden. Den tilsvarte 104$ av teoretisk verdi (basis en vann pr. tinnoksid) DBSS-oppløsningen ble avkjølt i et isbad, behandlet dråpevis med en oppløsning av benzosyreanhydrid (1.10 mol ekv.) i DMF og deretter omrørt i flere timer, først ved is-bad temperaturer og deretter ved romtemperatur. Råproduktblandingen, inneholdende hovedsakelig sukrose-6-benzoat, distannoksan dibenzoat (DSDB), DMF og n-heptan ble deretter behandlet med vann og ekstrahert med cykloheksan (omtrent 15 ml pr. gram sukrose) for å fjerne DSDB ifølge beskrivelsen til Vernon et al., sitert ovenfor. DMF oppløsningen ble deretter utsatt for roterende avdampning under høyt vakuum for å fjerne innesluttet n-heptan, vann og en del av DMF for å tilveiebringe en sirup bestemt vec. HPLC å inneholde et - 95. 9% utbytte av S-6-B. HPLC analyse viste også at sirupen inneholdt ingen detekterbare andre sukrose monobenzoatarter, et 3.57$ utbytte sukrose dibenzoater og et utbytte på 0.46$ sukrose. Tinn-innholdet til sirupen ble ved AA spektrofotometri funnet å være 0.1$. Denne sirupen er egnet for kloring for fremstilling av sukralose-6-benzoat.
Eksemplene nedenfor illustrerer oppfinnelsen:
Eksempel 1
FREMSTILLING AV SUKR0SE-6-BENZ0AT VED ANVENDELSE AV DIOKTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG HEPTAN
En 1000 ml, tre-halset rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble ladet med 68.5 g (200 mmol ) sukrose, 75.8 g (210 mmol) dioktyl tinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml n-heptan.
Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (98°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen ble tilbake-strømmet i 3 timer. Innholdet i vannseparatoren ble fjernet, oppløst i vannfri isopropanol og analysert for vann ved Karl Fischer fremgangsmåten (4.03 g, 224 mmol, 107$ av teoretisk).
Oppløsningen ble avkjølt til omtrent 5°C, "behandlet dråpevis med 49.8 g (220 mmol) benzosyreanhydrid oppløst i 50 ml iskald DMF og omrørt i ytterligere 60 min. ved omtrent 5°C. Dannelse av S-6-B (Rf 0.5) og fjerning av sukrose (Rf 0.2) ble fulgt ved Si02 TLC (15:10:2, CHC13-CH30H-H20, sprayet med 5$ etanolisk H2SO4 og forkullet).
Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble reaksjonsblandingen behandlet med vann (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (2 x 500 ml) for å fjerne tinn-biprodukter og DMF avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30° C vannbad) for å tilveiebringe en lysebrun viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 80.4 g (180 mmol, 90.1$ utbytte) sukrose-6-benzoat. Oljen ble vist ved AA spektrofotometri å inneholde 0.1$ tinn.
Eksempel 2
FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIOKTYL-TINN0KSID, DIMETYLFORMAMID OG ISOOKTAN
En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 75.8 g (210 mmol) dioktyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml isooktan (2 ,2,4-trimetylpentan). Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (101°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen ble tilbakestrømmet i 3 t. Innholdet av vannseparatoren ble fjernet, oppløst i vannfri isopropanol og analysert (Karl Fischer) for vann (3.99 g, 222 mmol, 106$ av teoretisk).
Oppløsningen ble avkjølt til omtrent 5°C, behandlet dråpevis med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid oppløst i 50 ml is-kald - DMF og omrørt i ytterligere 3 t ved omtrent 5 ° C. Dannelse av sukrose-6-acetat (Rf 0.4) ble fulgt ved anvendelse av TLC systemet beskrevet i Eksempel 1.
Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble reaksjonsblandingen behandlet med vann (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (2 x 500 ml) og DMF avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30 °C vannbad) for å tilveiebringe en brunaktig viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 60.3 g (157 mmol, 78.5$ utbytte) sukrose-6-acetat. AA spektrofotometri ga et 0.2$ tinninnhold for denne oljen.
Eksempel 3
FREMSTILLING AV SUKR0SE-6-BENZ0AT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG CYKLOHEKSAN
En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 100 ml cykloheksan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbake-løp (93°C reaksjonstemperatur), og den resulterende klare oppløsningen ble tilbakestrømmet i 4 t. Innholdet av vannseparatoren ble fjernet, oppløst i vannfri isopropanol og analysert for vann med Karl Fischer metoden (3.97 g, 221 mmol, 105$ av teoretisk).
Oppløsningen ble avkjølt til omtrent 5°C, behandlet dråpevis med 49.8 g (220 mmol) benzosyreanhydr id oppløst :i 50 ml iskald DMF og omrørt ytterligere 30 min. ved omtrent 5°C. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble reaksjonsblandingen behandlet med 50 ml H2O, ekstrahert med 1000 ml cykloheksan og DMF avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30" C vannbad) for å tilveiebringe en lysebrun viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 84.2 g (188 mmol, 94.4$ utbytte) sukrose-6-benzoat.
Eksempel 4
FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG BENZEN
En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml benzen. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (106°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen ble tilbakestrømmet i 2 t.
Blandingen ble avkjølt til omtrent 5°C, behandlet dråpevis med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid i 50 ml is-kald DMF og omrørt i ytterligere 30 min. ved omtrent 5°C. Etter omrøring i 3.5 dager ved romtemperatur under argon ble reaksjonsblandingen behandlet med 50 ml H2O, ekstrahert med 1000 ml cykloheksan for å fjerne tinn biprodukter, og DMF avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30°C vannbad) for å tilveiebringe en lysebrun viskøs olje vist ved HPLC analyse å inneholde 64.5 g (168 mmol, 83.9$ utbytte) sukrose-6-acetat.
Eksempel 5
FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG HEKSAN
En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 100 ml n-heksan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp
(77"G reaksjonstemperatur) og holdt ved denne temperaturen i 24 t.
Blandingen ble avkjølt til omtrent 5 ° C, behandlet dråpevis med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid i 50 ml is-kald DMF, og omrørt i ytterligere 60 min. ved omtrent 5°C. Etter omrøring i 90 min. ved romtemperatur under argon ble reaksj onsblandingen filtrert (tyngdekraft, riflet papir), behandlet med HgO (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (1 x 1000 ml) og DMF avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30°C vannbad) for å tilveiebringe en brunaktig viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 58.7 g (153 mmol, 76.4$ utbytte) sukrose-6-acetat.
Eksempel 6
FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG HEPTAN
En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol)dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml n-heptan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (98°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen ble tilbakestrømmet i 3 t. Innholdet i vannseparatoren ble fjernet, oppløst i vannfri isopropanol og analysert (Karl Fischer) for vann (3.81 g, 212 mmol, 101$ av teoretisk). Oppløsningen ble avkjølt til omtrent 5°C, behandlet dråpevis med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid oppløst i 50 ml is-kald DMF og omrørt i ytterligere 60 min. ved omtrent 5°C. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon, ble reaksjonsblandingen behandlet med vann (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (1 x 1000 ml) for å fjerne tinnbaserte biprodukter og DMF ble avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30° C vannbad) for å tilveiebringe en svak-gul viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 65.5 g (171 mmol, 85.3$ utbytte) sukrose-6-acetat.
Eksempel 7
FREMSTILLING AV SUKROSE-6-BENZOAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG HEPTAN
En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml n-heptan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (98°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløs-ningen ble tilbakestrømmet i 3 t. Innholdet i vannseparatoren ble fjernet, oppløst i vannfri isopropanol og utsatt for Karl Fischer analyse for vann (3.93 g, 218 mmol, 104$ av teoretisk).
Oppløsningen ble avkjølt i et isbad, behandlet dråpevis med 49.8 g (220 mmol) benzosyreanhydrid oppløst i 50 ml iskald DMF og omrørt i ytterligere 2 t ved is-bad temperaturer. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble reaksjonsblandingen behandlet med vann (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (1 x 1000 ml) og DMF avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30° C vannbad (for å tilveiebringe en lyse-gul viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 85.6 g (192 mmol, 95.9$ utbytte) sukrose-6-benzoat. Oljen ble ved AA spektrofotometri vist å inneholde 0.1$ tinn.
Eksempel 8
FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG METYLETYLKETON
En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml metyletylketon. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (110°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 3 t.
Et separert vannlag ble ikke dannet i vannseparatoren. Etter 1 t og 2 t tilbakeløpt tid ble innholdet av vannseparatoren fjernet og nok metyletylketon (omtrent 25 ml) ble samtidig tilsatt til reaksjonsmediet for å opprettholde en 108-112°C temperatur. 3 t tilbakeløps-tid vannseparatorinnhold ble fjernet og kombinert med de tidligere to prøvene. Karl Fischer bestemmelsen fant 3.30 g (183 mmol, 87.3$ av teoretisk) vann.
Oppløsningen ble avkjølt i et isbad, behandlet dråpevis med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid oppløst i 50 ml iskald DMF og omrørt i ytterligere 30 min. ved is-bad temperaturer. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon, ble reaksjonsblandingen utsatt for roterende avdampning (vann-aspirator vakuum, 60°C badtemperatur) for å fjerne metyletylketon, behandlet med 100 ml DMF og 50 ml vann og ekstrahert med cykloheksan (1 x 1000 ml) for å fjerne organotinn biprodukter. Avdampning av DMF (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30°C vannbad) tilveiebragte en mørk viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 56.2 g (146 mmol, 73.1$ utbytte) sukrose-6-acetat og 4.68 g (13.7 mmol, 6.84$ utbytte) av sukrose.
Eksempel 9
FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG ISOOKTAN
En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml isooktan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (100°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 3 t. Innholdet av vannseparatoren ble fjernet, oppløst i vannfri isopropanol og utsatt for Karl Fischer vannanalyse (4.20 g, 233 mmol, 111$ av teoretisk).
Oppløsningen ble avkjølt i et isbad, behandlet dråpevis med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid oppløst i 50 ml is-kald DMF, og omrørt i ytterligere 60 min. under argon ved is-bad temperaturer. TLC systemet beskrevet i Eksempel 1 viste at omdanningen var fullført ved dette tidspunktet.
Reaksjonsblandingen ble behandlet med 50 ml HgO, ekstrahert med 1000 ml cykloheksan og DMF fjernet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30° C vannbad) for å tilveiebringe en lyse-gul viskøs olje vist ved HPLC analyse å inneholde 60.6 g (158 mmol, 78.8$ utbytte) sukrose-6-acetat.
Eksempel 10
FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG CYKLOHEKSAN
En 2000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 200 g (0.584 mol) sukrose, 153 g (0.613 mol) dibutyltinnoksid, 700 ml DMF og 200 ml cykloheksan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbake-løp (88°C reaksjonstemperatur), og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 5 t. Vannseparatoren ble tappet etter behov med samtidig tilsetning av 25 ml porsjoner cykloheksan til reaksjonsblandingen for å opprettholde en 92-3°C. Kombinerte innhold av vannseparatoren ble løst opp i vannfri isopropanol og utsatt for Karl Fischer vannanalyse (12.2 g, 0.676 mol, 110$ av teoretisk).
Oppløsningen ble avkjølt til omtrent 5°C, behandlet dråpevis i løpet av 10 min. med 65.6 g (0.643 mol) eddiksyreanhydrid (maksimumtemperatur 10°C), og omrørt i ytterligere 60 min. ved 5-10°C under argon. Reaksjonen så ut til å være fullført etter dette tidspunktet ved anvendelse av TLC systemet beskrevet i Eksempel 1.
Reaksjonsblandingen ble behandlet med 50 ml H2O og ekstrahert med cykloheksan (500 ml). Lagene ble separert og cyklohek-sanlaget fjernet. DMF laget ble deretter behandlet med ytterligere 50 ml H2O og 250 ml DMF, og ytterligere ekstrahert med cykloheksan (3 x 500 ml). Cykloheksanlagene ble fjernet og DMF laget avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30° C vannbad) for å tilveiebringe en svak-gul viskøs olje vist ved HPLC analyse å inneholde 198 g (0.517 mol, 88.4$ utbytte) sukrose-6-acetat. Oljen ble ved AA spektrofotometri bestemt å inneholde 0.08$ tinn.
Eksempel 11
FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, N-METYL-2-PYRR0LID0N OG CYKLOHEKSAN
En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer, Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml N-metyl-2-pyrrolidon og 200 ml cykloheksan. Blandingen ble tilbake-strømmet i 5.5 t (90°C reaksjonstemperatur). Suspensjonen ble homogen etter omtrent 4 t. Innholdet av vannseparatoren "ble oppløst i vannfri isopropanol og analysert for vann ved Karl Fischer metoden (3.63 g, 201 mmol, 95.9$ av teoretisk).
Oppløsningen ble avkjølt til omtrent 5°C, behandlet dråpevis i løpet av 15 min. med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid oppløst i 50 ml is-kald DMF og omrørt i ytterligere 30 min. ved 3-5°C. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble reaksj onsblandingen behandlet med H2O (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (2 x 500 ml) og metylpyrrolidon-laget avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 45° C vannbad) for å tilveiebringe en brunaktig viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 64.1 g (167 mmol, 83.4$ utbytte) sukrose-6-acetat. Oljen ble ved AA spektrofotometri vist å inneholde 0.1 vektprosent tinn.
Eksempel 12
FREMSTILLING AV FAST SUKR0SE-6-BENZ0AT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG BENZEN
En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer, Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml benzen. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (107°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 2 t. Innholdet av vannseparatoren ble oppløst i vannfri isopropanol og analysert for vann ved Karl Fischer metoden (3.66 g, 203 mmol, 96.9$ av teoretisk.
Oppløsningen ble avkjølt i et isbad, behandlet dråpevis i løpet av 30 min. med 49.8 g (220 mmol) benzosyreanhydr id oppløst i 50 ml is-kald DMF og deretter omrørt i ytterligere 30 min. ved is-bad temperaturer. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon, ble de to oppløsningsmidlene fjernet ved roterende avdampning (vann-aspirator vakuum, 50°C bad -etterfulgt av mekanisk-pumpevakuum, 30<0>C bad) for å tilveiebringe en viskøs olje som ble behandlet i den roterende evaporatoren med 250 ml aceton. Oppvarming til omtrent 50°C dannet en klar oppløsning som sukrose-6-benzoat ble krystallisert fra ved avkjøling til romtemperatur.
Produktet ble filtrert på et grov-fritte, sintret-glass-f ilter, vasket med aceton (2 x 100 ml) og vakuumtørket (50°C/0.5 mm Hg/16 t) for å fremstille 70.0 g off-white faststoff vist ved HPLC analyse å bestå av 98.1$ sukrose-6-benzoat (68.7 g, 154 mmol, 76.9$ utbytte). Det faste stoffet ble ved ÅA spektrofotometri vist å inneholde 0.43$ tinn.
Eksempel 13
FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG KLOROFORM
En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer og "Kontes Glassware heavier-than-water water-solvent separator (catalog #535800-0000)" toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 250 ml kloroform. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (103°C reaksjonstemperatur, 87°C vann-separator damptempera-tur) og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 3 t.
Ved romtemperatur ble oppløsningen behandlet i en porsjon med 22.5 g (220 mmol) eddiksyreanhydrid. En sakte eksoterm økte reaksjonstemperaturen fra 23°C til 30°C i løpet av omtrent 15 min. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon, ble reaksjonsblandingen behandlet med H2O (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (2 x 1000 ml) for å fjerne tinnbiprodukter, og DMF laget avdampet for å tilveiebringe en svart-brun viskøs olje vist ved HPLC analyse å inneholde 56.0 g (146 mmol, 72.9$ utbytte) sukrose-6-acetat. Denne oljen ble ved AA spektrofotometri bestemt å inneholde 0.1$ tinn.
Eksempel 14
FREMSTILLING AV FAST SUKR0SE-6-BENZ0AT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYHLFORMAMID OG HEPTAN
En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 68.5 g (200 mmol) sukrose, 52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml n-heptan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (98°C reaksjonstemperatur), og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 3 t. Innholdet av vannseparatoren ble oppløst i vannfri isopropanol og analysert for vann ved Karl Fischer metoden (3.39 g, 188 mmol, 89.8$ av teoretisk).
Oppløsningen ble behandlet i en porsjon ved romtemperatur med 49.8 g (220 mmol) benzosyreanhydrid oppløst i 50 ml DMF. En sakte eksoterm økte reaksjons temperaturen fra 26° C til 30° C over omtrent 20 min. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble de to oppløsningsmidlene fjernet ved roterende avdampning (vann-aspirator vakuum, 40° C bad etterfulgt av mekanisk-pumpevakuum, 30°C bad) for å tilveiebringe en viskøs olje som ble behandlet på roterende evaporator med 250 ml aceton. Oppvarming av denne blandingen til omtrent 50° C produserte en klar oppløsning som sukrose-6-benzoat lett ble krystallisert fra ved avkjøling til romtemperatur .
Produktet ble filtrert på et grov-fritte, sintret-glassfilter , vasket med aceton (2 x 100 ml) og vakuumtørket (50°C/0.5 mm Hg/14 t) for å produsere 69.3 g hvitt fast stoff vist ved HPLC analyse å bestå av 97.0$ sukrose-6-benzoat (67.2 g, 151 mmol, 75.3$ utbytte). Det faste stoffet ble bestemt ved AA spektrofotometri å inneholde 0.40$ tinn.
Eksempel 15
FREMSTILLING AV FAST SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG CYKLOHEKSAN
En 2000 ml, fire-halset, rund-bundet flaske, utstyrt med mekanisk rører, termometer, skilletrakt og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 200 g (0.584 mol) sukrose, 153 g (0.613 mol) dibutyltinnoksid, 700 ml DMF og 100 ml cykloheksan. Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp (100°C reaksjonstemperatur) og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 5 t. Det lavere laget av vannseparatoren ble fjernet etter behov med samtidig tilsetning av cykloheksan (25 ml totalt) for å opprettholde en 100±1°C temperatur. Kombinerte innhold av vannseparatoren ble analysert for vann ved Karl Fischer metoden (11.7 g, 0.651 mol, 106$ av teoretisk).
Blandingen ble avkjølt til omtrent -4°C ved anvendelse av et tørris-acetonbad, behandlet dråpevis i løpet av 40 min. med 64.4 g (0.631 mol) eddiksyreanhydrid (maksimum temperatur -1°C) og omrørt i ytterligere 20 min. ved omtrent -2°C. Reaksjonen ser ut til å være fullført etter dette tidspunktet ved anvendelse av TLC systemet beskrevet i Eksempel 1.
Etter omrøring over natt ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med 20 ml HgO og ekstrahert med cykloheksan (1 x 500 ml etterfulgt av lx 250 ml). Cykloheksanlagene ble fjernet. DMF laget ble deretter behandlet med ytterligere 20 ml H2O og ytterligere ekstrahert med cykloheksan (2 x 250 ml). Cykloheksanlagene ble fjernet, og DMF laget avdampet (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30° C vannbad) for å tilveiebringe en mørke-brun viskøs olje vist ved HPLC analyse å inneholde 197 g (0.513 mol, 87.9$ utbytte) sukrose-6-acetat. Oljen ble bestemt ved AA spektrofotometri å inneholde 0.1$ tinn.
Sirupen fremstilt ovenfor ble kombinert med en lignende prøve inneholdende 101 g (0.263 mol) sukrose-6-acetat, og så mye gjenværende DMF ble fjernet som mulig (roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 50° C vannbad). Resten ble oppløst i varm metanol (300 ml), avkjølt til 5°C, sådd med sukrose-6-acetat krystaller, latt stå ved 5°C over natt og filtrert ved anvendelse av et grov-fritte sintret-glassfilter. Filterkaken ble oppslemmet i 200 ml metanol, filtrert og filterkaken ble vasket med 100 ml metanol. Etter vakuumtørking (25° C/0.5 mm Hg/18 t) ble det oppnådd 246 g off-white faststoff vist ved HPLC analyse å bestå av 82.4$ sukrose-6-acetat (203 g, 0.528 mol, 68.0$ utbytte), 1.3$ sukrose og 2.5$ sukrosediacetater. Gasskromatografisk og Karl Fischer analyser viste at det faste stoffet også inneholdt betrakte-lige mengder metanol (5.8$), DMF (3.3$) og vann (1.1).
En 100 g prøve av det rå faste stoffet (82.4 g, 0.215 mol, S-6-A) ble behandlet med 5 g aktivert karbon i 550 ml metanol ved tilbakeløp i 10 min. Karbon ble fjernet ved filtrering og karbonkaken vasket med 150 ml varm metanol. Filtratet og vaskingene ble kombinert, konsentrert til omtrent 500 ml volum, avkjølt til omtrent 10° C og utsådd. Produktet var filtrert, øyeblikkelig oppløst i 550 ml tilbakeløpsmetanol, konsentrert til omtrent 500 ml volum, avkjølt til omtrent 10° C og latt stå over natt. Det hvite faste stoffet oppnådd på denne måten ble filtrert, vasket med kald metanol (100 ml) og vakuumtørket (50°C/0.5 mm Hg/16 t) for å tilveiebringe et produkt (74.4 g) bestemt ved en kombinasjon av analysene å bestå av 90.2$ sukrose-6-acetat (67.1 g, 0.175 mol, 81.3$ utbytte basis rått fast stoff og 55.3$ utbytte basisekstra-hert DMF sirup), 0.6$ sukrose, 1.7$ sukrosediacetater, 6.8$ metanol og 0.2$ vann. Det ble funnet at metanolinnholdet til fast sukrose-6-acetat fremstilt på denne måten ikke kan bli redusert ved utvidet vakuumtørking.
Eksempel 16
FREMSTILLING AV FAST SUKROSE-6-BENZOAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG TOLUEN
En 2000 ml, en-halset, rund-bundet flaske utstyrt med magnetisk rører og Dean-Stark vannseparator toppet med en tilbakeløpskondensator ble tilført 100 g (292 mmol) sukrose og 400 ml DMF. Denne blandingen ble oppvarmet og omrørt ved 90°C (bad) helt til homogen (omtrent 10 min.).
Oppløsningen ble behandlet med 73.6 g (296 mmol) dibutyltinnoksid og 50 ml toluen, og suspensjonen fremstilt her ble oppvarmet ved 110°C (bad) i 1.5 t etterfulgt av ytterligere oppvarming ved 125 °C (bad) i 1.5 t. I løpet av denne oppvarmingsperioden ble et lite vakuum påført systemet for å danne tilbakeløp. Innholdet i vannseparatoren ble tappet etter behov med samtidig tilsetning av toluen (30 ml totalt) for å forsikre adekvat tilbakeløp.
Den mørke oppløsningen oppnådd på denne måten ble avkjølt til romtemperatur og behandlet i en porsjon med 69.4 g (307 mmol) benzosyreanhydrid. Etter omrøring ved romtemperatur over natt ble oppløsningsmidlene fjernet ved roterende avdampning (mekanisk-pumpevakuum, 50°C vannbad) for å tilveiebringe en sirup som ble behandlet på den roterende evaporatoren med 500 ml aceton. Oppvarming til omtrent 50°C produserte en oppløsning som sukrose-6-benzoat ble indusert å krystallisere fra ved avkjøling til romtemperatur ved utsåing.
Oppslemmingen ble fortynnet med 250 ml aceton, omrørt i 2 t ved 0-5°C og filtrert på et grov-fritte sintret-glassfilter. Produktet ble på ny oppslemmet to ganger i 100 ml aceton, refiltrert og filterkaken vasket med 50 ml aceton. Vakuum-tørking (25°C/0.5 mm Hg/14 t) tilveiebragte 103 g hvitt fast stoff bestemt ved HPLC analyse å bestå av 92.3$ sukrose-6-benzoat (95.0 g, 213 mmol, 72.9$ utbytte).
Eksempel 17
FREMSTILLING AV SUKROSE-6-BENZOAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG TETRAHYDROFURAN
En 1000 ml, tre-halset, rund-bundet flaske utstyrt med mekanisk rører, termometer, 125 ml ikke-trykk-utlignende skilletrakt og "Kontes Glassware water-solvent separator"
(katalog #535800-0000) toppet med en tilbakeløpskondensator ble ladet med 68.5 g (200 mmol) sukrose, ,52.3 g (210 mmol) dibutyltinnoksid, 400 ml DMF og 200 ml tetrahydrofuran (THF). Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp og den resulterende klare oppløsningen tilbakestrømmet i 7.5 t.
Et separat vannlag ble ikke dannet i vannseparatoren. Ved omtrentlig 30 min. intervaller ble innholdet i vannseparatoren tappet og nok THF (375 ml totalt) som samtidig tilsatt for å opprettholde en 100±2°C reaksjonstemperatur og en 82±3°C vann-separatordamp temperatur. Kombinerte innhold av vannseparatoren ble analysert ved Karl Fischer fremgangsmåten (3.54 g, 197 mmol, 93.7$ av teoretisk).
Oppløsningen ble behandlet ved romtemperatur i løpet av 20 min. med 49.8 g (220 mmol) benzosyreanhydrid oppløst i 50 ml DMF. En sakte eksoterm økte reaksjonstemperaturen fra 19° C til 25°C. Etter omrøring over natt ved romtemperatur under argon ble reaksj onsblandingen behandlet med vann (50 ml), ekstrahert med cykloheksan (1 x 1000 ml) og DMF avdampet
(roterende evaporator, mekanisk-pumpevakuum, 30°C vannbad)
for å tilveiebringe en mørke-brun viskøs olje bestemt ved HPLC analyse å inneholde 69.9 g (157 mmol, 78.4$ utbytte) sukrose-6-benzoat.
Eksempel 18
FREMSTILLING AV SUKROSE-6-ACETAT VED ANVENDELSE AV DIBUTYLTINNOKSID, DIMETYLFORMAMID OG CYKLOHEKSAN MED DEMONSTRASJON AV DIBUTYLTINNOKSID RESIRKULERING
Sukrose (100 g, 292 mmol) ble behandlet med 76.3 g (307 mmol) dibutyltinnoksid og omdannet til sukrose-6-acetat (S4.4 g, 220 mmol, 75.3$ utbytte) vesentlig som beskrevet i Eksempel 10 med unntagelse av at kombinerte og avdampede cykloheksan-ekstrakter som inneholdt 1,3-diacetyl-l,1,3,3-tetrabutyldi-stannoksan eller distannoksan diacetat ("DSDA") ble tilsatt ved 60°C til 13.0 g (325 mmol) natr iumhydroksid i 250 ml vann. Etter fjerning av gjenværende cykloheksan ved atmosfærisk trykkdestiHasj on ble oppslemmingen fremstilt på denne måten avkjølt til 30°C, filtrert ("basket" sentrifuge) og isolert dibutyltinnoksid ("DBTO") vasket med vann (3 x 100 ml). Våtvekten til isolert faststoff var 81.8 g.
Isolert DBTO ble anvendt for å fremstille en annen batch sukrose-6-acetat, og DBTO ble igjen isolert. En tredje batch sukrose-6-acetat ble deretter fremstilt med to ganger isolert DBTO. Fullstendige data for dette settet av tre sekvensielle reaksjoner er presentert nedenfor.
Følgende tabell viser de eksperimentelle detaljene og utbytter for Eksemplene 1-17:
Claims (9)
1.
Fremgangsmåte, karakterisert ved at den omfatter direkte omsetning av sukrose med et di(hydrokarbyl)-tinnoksid i et inert organisk reaksjonsmedium som eir fritt for organiske funksjonelle grupper som kan reagere enten med sukrose eller med di(hydrokarbyl)tinnoksidet, med fjerning av vann i en tidsperiode og ved en temperatur som er tilstrekkelig for dannelsen av 1,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)distannoksan.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at di(hydrokarbyl)tinnoksidet er et dialkyltinnoksid.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at dialkyltinnoksidet er dibutyltinnoksid eller dioktyltinnoksid.
4 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at det inerte organiske reaksjonsmediet er en blanding av et polart aprotisk oppløsningsmiddel og en organisk væske (1) som gir en blanding med det polare aprotiske oppløsningsmidlet, di(hydrokarbyl)tinnoksidet og sukrosen som kokes under tilbakestrømning ved en indre reaksjonstemperatur innenfor området fra omtrent 75°C til omtrent 125°C, (2) som er i stand til å ko-destillere vannet som dannes ved kondensasjonen av di(hydrokarbyl)tinnoksidet og sukrosen, og (3) som fremmer oppløseligheten av di(hydro-karbyl )tinnoksidet.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det polare aprotiske oppløsningsmidlet er N,N-dimetylformamid eller N-metylpyrrol idon og nevnte organiske væske er klorinert hydrokarbon, et mettet hydrokarbon, et aromatisk hydrokarbon, et keton eller en eter.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte organiske væske er et medlem valgt fra gruppen bestående av heksan, heptan, oktan, cykloheksan, benzen, toluen, kloroform, metyletylketon og tetrahydrofuran.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 1,3-di-(6-0-sukrose)-l,1,3,3-tetra(hydrokarbyl)-distannoksan produktet blir utsatt for et ytterligere reaksjonstrinn med et acyleringsmiddel ved en temperatur og i en tidsperiode tilstrekkelig for å danne en sukrose-6-ester.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at acyleringsmidlet er et karboksylsyreanhydrid.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at karboksylsyreanhydridet er eddiksyreanhydrid eller benzosyreanhydrid.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/512,692 US5023329A (en) | 1990-04-23 | 1990-04-23 | Sucrose-6-ester production process |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO911591D0 NO911591D0 (no) | 1991-04-22 |
NO911591L NO911591L (no) | 1991-10-24 |
NO180010B true NO180010B (no) | 1996-10-21 |
NO180010C NO180010C (no) | 1997-01-29 |
Family
ID=24040141
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO911591A NO180010C (no) | 1990-04-23 | 1991-04-22 | Fremgangsmåte for fremstilling av sukrose-6-ester |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5023329A (no) |
EP (1) | EP0454386B1 (no) |
JP (1) | JP3012355B2 (no) |
KR (1) | KR0177819B1 (no) |
AR (1) | AR248408A1 (no) |
AU (1) | AU635634B2 (no) |
CA (1) | CA2040927C (no) |
DE (1) | DE69102484T2 (no) |
DK (1) | DK0454386T3 (no) |
ES (1) | ES2060301T3 (no) |
FI (1) | FI97892C (no) |
GR (1) | GR910100150A (no) |
IE (1) | IE65103B1 (no) |
IL (1) | IL97890A (no) |
MX (1) | MX166826B (no) |
NO (1) | NO180010C (no) |
NZ (1) | NZ237764A (no) |
PT (1) | PT97433B (no) |
RU (1) | RU2049791C1 (no) |
TR (1) | TR27390A (no) |
YU (1) | YU48790B (no) |
ZA (1) | ZA912996B (no) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5470969A (en) * | 1990-08-27 | 1995-11-28 | Mcneil-Ppc, Inc. | Catalyzed sucrose-6-ester process |
US5298611A (en) * | 1993-03-12 | 1994-03-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Sucralose pentaester production |
US5498709A (en) * | 1994-10-17 | 1996-03-12 | Mcneil-Ppc, Inc. | Production of sucralose without intermediate isolation of crystalline sucralose-6-ester |
NO307381B1 (no) | 1995-11-28 | 2000-03-27 | Mcneil Ppc Inc | Fremgangsmåte for regioselektiv forestring av sukrose |
US6121430A (en) * | 1998-12-28 | 2000-09-19 | University Of Iowa Research Foundation | Regiospecific synthesis of glucose-based surfactants |
GB2365424B (en) * | 2000-07-31 | 2002-06-26 | Tate & Lyle Plc | An improved method for the synthesis of sucrose-6-esters |
US6890581B2 (en) * | 2002-04-05 | 2005-05-10 | Tate & Lyle Public Limited Company | Methods for buffer stabilized aqueous deacylation |
CN1176094C (zh) * | 2003-05-23 | 2004-11-17 | 广东省食品工业研究所 | 一种三氯蔗糖的合成方法 |
CN1295237C (zh) * | 2003-10-01 | 2007-01-17 | 常州市牛塘化工厂 | 蔗糖-6-乙酯溶液的制备方法 |
US20090105470A1 (en) * | 2005-02-22 | 2009-04-23 | Pharmed Medicare Private Limited , A Corporation | Tin Mediated Regioselective Synthesis of Sucrose-6-Esters |
US20060276639A1 (en) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Healthy Brands, Llc | Conversion of sucralose-6-ester to sucralose |
US9101160B2 (en) | 2005-11-23 | 2015-08-11 | The Coca-Cola Company | Condiments with high-potency sweetener |
CN100418976C (zh) * | 2006-04-03 | 2008-09-17 | 广州科宏食品添加物有限公司 | 一种三氯蔗糖的制备方法 |
US8017168B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-09-13 | The Coca-Cola Company | High-potency sweetener composition with rubisco protein, rubiscolin, rubiscolin derivatives, ace inhibitory peptides, and combinations thereof, and compositions sweetened therewith |
GB0702854D0 (en) * | 2007-01-09 | 2007-03-28 | Tate & Lyle Plc | Method for the synthesis of sucrose-6-esters |
US20080227971A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-09-18 | Leinhos Duane A | Deacylation of sucralose-6-acylates |
GB0702857D0 (en) * | 2007-01-19 | 2007-03-28 | Tate & Lyle Plc | Improved sucralose production method |
CN101274949B (zh) * | 2007-03-27 | 2010-12-29 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 蔗糖-6-酯的制备方法 |
US20090076261A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Polymed Therapeutics, Inc. | Novel process for preparing sucrose-6-esters |
CN101245085B (zh) | 2007-12-19 | 2012-02-01 | 上海同辰生物科技有限公司 | 一种三氯蔗糖的合成及纯化工艺 |
AR070082A1 (es) * | 2008-01-04 | 2010-03-10 | Tate & Lyle Technology Ltd | Metodo para la produccion de sucralosa |
US7932380B2 (en) | 2008-03-06 | 2011-04-26 | Wanhe International (Group) Co. Ltd. | Process for the preparation of sucralose |
EP2254677A1 (en) * | 2008-03-20 | 2010-12-01 | Tate & Lyle Technology Limited | Removal of acids from tertiary amide solvents |
US8436157B2 (en) * | 2008-03-26 | 2013-05-07 | Tate & Lyle Technology Limited | Method for the production of sucralose |
TW200946683A (en) * | 2008-04-03 | 2009-11-16 | Tate & Lyle Technology Ltd | A process for the purification of aqueous feed streams containing sucralose extraction efficiency |
AR071134A1 (es) * | 2008-04-03 | 2010-05-26 | Tate & Lyle Technology Ltd | Cristalizacion de sucralosa a partir de chorros que contienen sucralosa |
US8497367B2 (en) * | 2008-04-03 | 2013-07-30 | Tate & Lyle Technology Limited | Sucralose purification process |
US20090259036A1 (en) * | 2008-04-03 | 2009-10-15 | Tate & Lyle Technology Limited | Extraction of less polar impurities from sucralose containing aqueous feed streams |
US20090299055A1 (en) * | 2008-04-03 | 2009-12-03 | Tate & Lyle Technology Limited | Purification of Sucralose Containing Feed Streams for Sucralose Crystallization |
GB2469157B (en) | 2009-03-30 | 2011-07-06 | John Kerr | Process for removing dimethylamine during sucralose production |
GB2469158B (en) | 2009-03-31 | 2011-09-28 | Peter J Seaberg | Base-assisted formation of tin-sucrose adducts |
GB2471348B (en) | 2009-06-22 | 2011-12-14 | Tate & Lyle Technology Ltd | A method for producing sucralose-6-acylate |
GB2474311B (en) | 2009-10-12 | 2012-10-17 | Tate & Lyle Technology Ltd | Low temperature, single solvent process for the production of sucrose-6-ester |
GB2474310B (en) * | 2009-10-12 | 2012-02-29 | Tate & Lyle Technology Ltd | Process for the production of sucrose-6-ester |
CN101759728B (zh) * | 2010-01-08 | 2012-01-11 | 江苏巨邦制药有限公司 | 三氯蔗糖的生产及精制方法 |
GB201110520D0 (en) * | 2011-05-10 | 2011-08-03 | Tate & Lyle Technology Ltd | Extraction of carboxylic acids with tin compounds |
CN102627675A (zh) * | 2012-03-29 | 2012-08-08 | 湖北益泰药业有限公司 | 一种制备蔗糖-6-酯的方法 |
JP6109531B2 (ja) * | 2012-11-02 | 2017-04-05 | 第一工業製薬株式会社 | 溶媒の除去方法 |
CN103130843A (zh) * | 2013-01-21 | 2013-06-05 | 溧阳维信生物科技有限公司 | 蔗糖制备蔗糖-6-乙酯过程中二丁基氧化锡的回收再利用的方法 |
CN104098617A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 南京工业大学 | 一种蔗糖-6-乙酸酯的制备方法 |
US10227367B2 (en) | 2013-12-16 | 2019-03-12 | Tate & Lyle Technology Limited | Chlorination of sucrose-6-esters |
CN103936799B (zh) * | 2014-04-24 | 2016-04-20 | 南京工业大学 | 一种蔗糖-6-乙酸酯的合成方法 |
WO2016020635A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Tate & Lyle Technology Limited | Chlorination of sucrose-6-esters |
GB2536480B (en) | 2015-03-17 | 2019-09-04 | Tate & Lyle Tech Ltd | DMF Distillation |
CN104774225A (zh) * | 2015-04-08 | 2015-07-15 | 常州市牛塘化工厂有限公司 | 一种从含羧酸的蔗糖-6-酯溶液中移除羧酸的方法 |
CN105254684B (zh) * | 2015-11-03 | 2019-01-01 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种蔗糖-6-乙酸酯的制备方法 |
CN105601665B (zh) * | 2015-12-30 | 2018-07-17 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种二丁基氧化锡的处理方法及其在蔗糖-6-乙酯合成中的应用 |
CN105646605A (zh) * | 2016-03-04 | 2016-06-08 | 李云军 | 一种蔗糖的酯化方法 |
CN105601689A (zh) * | 2016-03-04 | 2016-05-25 | 李云军 | 一种蔗糖的锡化方法 |
GB2551591B (en) | 2016-06-23 | 2019-08-07 | Tate & Lyle Tech Ltd | Liquid-liquid extraction of DMF |
CN107459540A (zh) * | 2017-08-28 | 2017-12-12 | 山东三和维信生物科技有限公司 | 用于三氯蔗糖生产的节省dmf及提高蔗糖‑6‑酯产率的方法 |
CN108558962B (zh) * | 2018-05-22 | 2020-06-30 | 山东新和成精化科技有限公司 | 一种用于合成蔗糖-6-酯的方法 |
CN112915565B (zh) * | 2021-03-04 | 2022-04-08 | 安徽金禾实业股份有限公司 | 一种旋转式蔗糖-6-酯连续生产设备及生产方法 |
CN113214330A (zh) * | 2021-05-13 | 2021-08-06 | 安徽金禾化学材料研究所有限公司 | 一种蔗糖-6-乙酯的纯化及其氯化工艺 |
CN114437146B (zh) * | 2022-01-10 | 2023-12-08 | 福州大学 | 一种三氯蔗糖-6-乙酸酯生产工艺 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4435440A (en) * | 1976-01-08 | 1984-03-06 | Tate & Lyle Limited | Sweeteners |
EP0030804B1 (en) * | 1979-12-18 | 1983-10-19 | TATE & LYLE PUBLIC LIMITED COMPANY | Crystalline 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxy-galactosucrose |
DE3062467D1 (en) * | 1979-12-20 | 1983-04-28 | Tate & Lyle Plc | Process for the preparation of 4,1',6'-trichloro-4,1',6'-trideoxy-galactosucrose |
ATE9355T1 (de) * | 1980-07-08 | 1984-09-15 | Tate & Lyle Public Limited Company | Verfahren zur herstellung von 4,1',6'-trichlor4,1',6'-trideoxygalactosucrose (tgs). |
GB8622345D0 (en) * | 1986-09-17 | 1986-10-22 | Tate & Lyle Plc | Sucrose derivatives |
US4950746A (en) * | 1988-07-18 | 1990-08-21 | Noramco, Inc. | Process for synthesizing sucrose derivatives by regioselective reaction |
US5034551A (en) * | 1990-04-23 | 1991-07-23 | Noramco, Inc. | Process for recovery of organotin esters from reaction mixtures containing the same and re-use of the recovered organotin compounds |
-
1990
- 1990-04-23 US US07/512,692 patent/US5023329A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-09 NZ NZ237764A patent/NZ237764A/xx unknown
- 1991-04-09 GR GR910100150A patent/GR910100150A/el not_active IP Right Cessation
- 1991-04-17 IL IL9789091A patent/IL97890A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-19 AU AU75376/91A patent/AU635634B2/en not_active Ceased
- 1991-04-19 JP JP3115552A patent/JP3012355B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-20 YU YU71391A patent/YU48790B/sh unknown
- 1991-04-22 DK DK91303566.3T patent/DK0454386T3/da active
- 1991-04-22 CA CA002040927A patent/CA2040927C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 KR KR1019910006387A patent/KR0177819B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 RU SU914895155A patent/RU2049791C1/ru active
- 1991-04-22 ES ES91303566T patent/ES2060301T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 FI FI911940A patent/FI97892C/fi active IP Right Grant
- 1991-04-22 IE IE134291A patent/IE65103B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 PT PT97433A patent/PT97433B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-22 AR AR91319504A patent/AR248408A1/es active
- 1991-04-22 EP EP91303566A patent/EP0454386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-22 DE DE69102484T patent/DE69102484T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-22 NO NO911591A patent/NO180010C/no unknown
- 1991-04-22 ZA ZA912996A patent/ZA912996B/xx unknown
- 1991-04-23 MX MX025477A patent/MX166826B/es unknown
- 1991-05-07 TR TR00409/91A patent/TR27390A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
YU48790B (sh) | 1999-12-27 |
AU635634B2 (en) | 1993-03-25 |
ES2060301T3 (es) | 1994-11-16 |
CA2040927A1 (en) | 1991-10-24 |
FI911940A0 (fi) | 1991-04-22 |
AR248408A1 (es) | 1995-08-18 |
JP3012355B2 (ja) | 2000-02-21 |
KR910018397A (ko) | 1991-11-30 |
DK0454386T3 (da) | 1994-07-11 |
NO911591L (no) | 1991-10-24 |
FI97892C (fi) | 1997-03-10 |
EP0454386A1 (en) | 1991-10-30 |
KR0177819B1 (ko) | 1999-04-01 |
IL97890A0 (en) | 1992-06-21 |
DE69102484D1 (de) | 1994-07-21 |
EP0454386B1 (en) | 1994-06-15 |
AU7537691A (en) | 1991-10-24 |
IE65103B1 (en) | 1995-10-04 |
ZA912996B (en) | 1992-12-30 |
RU2049791C1 (ru) | 1995-12-10 |
NO911591D0 (no) | 1991-04-22 |
IE911342A1 (en) | 1991-10-23 |
FI97892B (fi) | 1996-11-29 |
GR910100150A (el) | 1992-07-30 |
PT97433A (pt) | 1992-02-28 |
YU71391A (sh) | 1998-07-10 |
PT97433B (pt) | 1998-08-31 |
NO180010C (no) | 1997-01-29 |
DE69102484T2 (de) | 1994-11-24 |
US5023329A (en) | 1991-06-11 |
TR27390A (tr) | 1995-02-03 |
NZ237764A (en) | 1993-05-26 |
FI911940A (fi) | 1991-10-24 |
MX166826B (es) | 1993-02-08 |
IL97890A (en) | 1995-03-30 |
CA2040927C (en) | 2001-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO180010B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av sukrose-6-ester | |
CA1291127C (en) | Sucrose derivatives | |
US5470969A (en) | Catalyzed sucrose-6-ester process | |
JPH04225993A (ja) | サツカロース−6−エステルの製造法 | |
NO180009B (no) | Fremgangsmåter for isolering av organotinnestere fra reaksjonsblandinger som inneholder disse og gjenanvendelse av isolerte organotinnforbindelser. | |
JP5726195B2 (ja) | スクロース−6−エステルを生成する低温単一溶媒方法 | |
JP2725710B2 (ja) | レジオ選択的反応によるシュークロース誘導体の合成法 | |
US9073959B2 (en) | Process for the production of sucrose-6-ester | |
FI83783B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,6-diklor-1,6-dideoxi- -d-fruktofuranosyl-4-klor-4-deoxi- -galaktopyranosider. | |
JP5586683B2 (ja) | スズスクロース付加物の塩基を利用した形成 | |
EP2094873B1 (en) | Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (btc) | |
IE910962A1 (en) | Selective 6-acylation of sucrose mediated by cyclic adducts of dialkyltin oxides and diols | |
KR20080002766A (ko) | 주석을 매개로 한 슈크로스-6-에스테르의 위치선택적 합성 | |
JPH04225992A (ja) | 新規白金錯体 |