FI97892C - Sakkaroosi-6-esterin tuotantomenetelmä - Google Patents

Description

97892

Sakkaroosi-6-esterin tuotantomenetelmä Käsillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään sakkaroosi johdannaisten valmistamiseksi, jossa menetelmässä 5 sakkaroosi saatetaan reagoimaan suoraan di(hydrokarbyyli)-tinaoksidin kanssa 6-0-sakkaroosidistannoksaaniyhdisteen tuottamiseksi, joka yhdiste on käyttökelpoinen välituotteena muun muassa keinotekoisen makeutusaineen, sukraloo-sin, valmistuksessa.

10 Sakkaroosimolekyyli sisältää kolme primaarista hyd- roksyyliryhmää ja viisi sekundaarista hydroksyyliryhmää. Tästä syystä haluttaessa valmistaa sakkaroosin johdannaisia, joissa hydroksyyliryhmät reagoivat, suurin synteesi-ongelma on reaktion ohjaaminen ainoastaan haluttuihin hyd-15 roksyyliryhmiin. Esimerkiksi keinotekoinen makeutusaine 4,1',6'-trikloori-4,1',6’-trideoksigalaktosakkaroosi ("sukraloosi") on johdettu sakkaroosista korvaamalla hyd-roksyylit 4, 1' ja 6' asemissa kloorilla. (Makeutusaineen valmistusmenetelmässä stereokonfiguraatio 4-asemassa on 20 käänteinen, mistä syystä yhdiste on galaktosakkaroosi.) Tämä yhdiste ja menetelmät sen syntetisoimiseksi on esitetty US-patenttijulkaisuissa 4 343 934, 4 362 869, 4 380 476 ja 4 435 440. Klooriatomien ohjaaminen ainoastaan haluttuihin asemiin on suuri synteesiongelma, eri-25 tyisesti siksi, että korvattavilla hydroksyyleillä on erilainen reaktiivisuus (kaksi hydroksyyliä on primaarisia ja yksi on sekundaarinen; synteesin tekee vieläkin monimutkaisemmaksi se, että 6-asemassa oleva primaarinen hydrok-syyli on substituoitumaton lopputuotteessa). Tämän makeu-30 tusaineen valmistus on vain yksi sakkaroosijohdannaisten synteesin kuvaus, jossa halutaan joko derivatisoida tietyt spesifiset hydroksyyliryhmät ja vain sellaiset hydroksyyliryhmät, tai derivatisoida vain tietty määrä hydroksyy-lejä, tässä jälkimmäisessä tapauksessa ehkä välittämättä 35 erityisesti siitä, mitkä hydroksyylit reagoivat. Sakkaroo- 97892 2 sipohjaisten pinta-aktiivisten monoesteri pesuaineitten valmistus on sakkaroosimolekyylin monosubstituution kaupallinen esimerkki.

Käsillä oleva keksintö antaa käyttöön parannetun ja 5 tehokkaamman menetelmän sakkaroosiyhdisteiden, kuten 6-substituoitujen sakkaroosijohdannaisten, syntetisoimisek-si, ja käsillä olevan keksinnön mukainen menetelmä on erittäin alueselektiivinen sekä reaktion tarkasti 6-ase-maan kohdistamisen suhteen että ainostaan mono-substituoi-10 tujen johdannaisten valmistamisen suhteen. Termillä "alueselektiivinen" tarkoitetaan reaktiota, joka suosii yhtä ainoaa päätuotetta. [Viite: Hassner, "Regiospecificity. A Useful Terminology in Addition and Elimination Reaction", J. Org. Chem. 33 (7) (heinäkuu 1968) 2 684 - 2 686).

15 Distannoksaanipohjaisten sakkaroosi-6-esterien val mistuksen on ensimmäisenä kuvannut Navia US-patenttijulkaisu, 4 950 746, myönnetty 21.8.1990, hakijana käsillä olevan keksinnön siirronsaaja (Process for Synthesizing Sucrose Derivatives by Regioselective Reaction - Menetelmä 20 sakkaroosijohdannaisten syntetisoimiseksi alueselektiivi- sellä reaktiolla). Navia on esittänyt, että sopivat di-(hydrokarbyyli)tina-pohjäiset yhdisteet, kuten dibutyyli-tinaoksidi, dioktyylitinaoksidi, dibutyylitinadimetoksidi tai vastaavat, voidaan yhdistää hydroksyyliryhmän sisältä-25 vän yhdisteen, kuten monovetyalkoholin tai yksinkertaisen fenolin, kanssa sellaisella tavalla, että tuotetaan reaktiivinen distannoksaanivälituote [esimerkiksi l,3-di(hyd-rokarbyylioksi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaa-ni], joka voidaan sitten saattaa reagoimaan sakkaroosin 30 kanssa, jolloin saadaan 1,3-di-(6-O-sakkaroosi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaani. Navia kuvasi myös valmiiden sakkaroosi-6-esterien valmistuksen käsittelemällä näitä organotinasakkaroosiadditiotuotteita sopivalla asy-loimisaineella sopivassa liuottimessa tai liuotinseokses-35 sa. Lisäksi Navia kuvasi yksinkertaiset esterit, asetaatin 3 978 92 ja bentsoaatin, jotka on valmistettu anhydrideistään, edullisina suojaryhminä sukraloosin valmistusta varten niiden hinnan, toksikologisten syiden ja myöhemmän poiston helppouden vuoksi. Navian kuvaama prosessi distannoksaani-5 välitteisten sakkaroosi-6-esterien ("S-6-E") valmistamiseksi koostuu seuraavista kolmesta erillisestä vaiheesta (esimerkkilähtöaineina käytetään dibutyylitinaoksidia ja n-butanolia): (1) Dibutyylitinaoksidin ( "DBTO") reaktio n-butano-10 Iin kanssa, jota on suuri stökiometrinen ylimäärä, poistaen vettä atseotrooppisesti 1,3-dibutoksi-l,1,3,3-tetra-butyylidistannoksaanin ("DBDS") valmistamiseksi, jonka on osoitettu esiintyvän monohydraattina; (2) DBDS:n reaktio sakkaroosin kanssa N,N-dimetyy-15 liformamidissa ("DMF") poistaen vettä ja n-butanolia 1,3- di-( 6-0-sakkaroosi )-1,1,3,3-tetrabutyylidistannoksaanin, yleisemmin tunnetun dibutyylistannoksyylisakkaroosin ("DBSS"), muodostamiseksi. Koska seuraavan vaiheen asylaa-tireaktio tulisi tehdä hydroksyylivapaassa ympäristössä 20 sakkaroosiesterituotteen optimisaannon saamiseksi, kaikki n-butanoli sekä vesi tulee poistaa tämän vaiheen aikana ja korvata DMF:11a; ja (3) DBSS:n reaktio asyloivan aineen, kuten asetan-hydridin, kanssa, jota on lievä stökiometrinen ylimäärä, 25 sakkaroosi-6-asylaatin, kuten sakkaroosi-6-asetaatin ("S-6-A") muodostamiseksi.

Seuraamalla tätä reaktiosarjaa saadaan S-6-A:a hyvällä saannolla, ja jäljelle jääneiden sakkaroosin, sakka-roosidiasetaattien ja muiden sakkaroosimonoasetaattien 30 aiheuttama kontaminaatio on minimaalinen.

Kuten teollisen kemian ammattimiehet ymmärtävät, edellä kuvatulla kolmevaiheisella sarjalla on useita haittapuolia taloudellisen, kaupallisen toteuttamisen suhteen. Nämä haitat ovat erityisen vakavia, jos kaupallisessa to-35 teutuksessa halutaan käyttää panosprosessia. Ensimmäinen 97892 4 haitta on DMF:n liuotinvaihto n-butanoliin DBSS:n muodostamisen aikana. DBSS:n lämpötilaherkkyyden vuoksi tässä liuotinmatriisissa (hajoaminen alkaa noin 90 °C:ssa) tämän liuottimen vaihto tulee suorittaa osana vakuumitislausta, 5 ja vakuumia on lisättävä, kun seoksen n-butanolisisältö pienenee. Epäonnistuminen riittävän n-butanolimäärän poistamisessa johtaa huonoon suoritukseen vaiheen (3) asylaa-tioreaktiossa. Lisäksi tislatun n-butanolin kierrätys tulee monimutkaiseksi, koska se kontaminoituu DMF:llä ja 10 vedellä (n-butanolin kierrätystä tarvitaan taloudellisista syistä).

Toinen kolmivaiheisen prosessin haitta on DBDS:n (ja siihen liittyvät tinaoksidien kondensaatiotuotteiden alkoholien tai fenolien kanssa) kosteusherkkyys. Vaikkakin 15 DBDS todennäköisesti esiintyy monohydraattina, kontakti ilmakehän kosteuden kanssa johtaa sen nopeaan reversioon DBT0:ksi ja n-butanoliksi. Sen vuoksi DBDS:a täytyy käsitellä olosuhteissa, joissa huolellisesti estetään kosketus ilmakehän kosteuden kanssa. Teollisessa toiminnassa olo-20 suhteet, jotka johtivat DBT0:n saostumiseen prosessilait-teiston pinnoille, edellyttävät kallista puhdistustoimin-taa, koska DBTO on polymeerinen, kiinteä aine, joka on lähes liukenematon useimpiin liuottimiin.

Kolmas haitta on organotinalopputuotteen, distann-25 oksaanidiasetaatin ("DSDA"), kierrätys. DSDA muutetaan uudelleen DBDSrksi uuttamalla ja sen jälkeen käsittelemällä joko kalium- tai natriumbutoksidilla. Näiden konversioiden sivutuotteita, joko kalium- tai natriumasetaattia, on vaikea suodattaa. Tämä vaikea suodatus aiheuttaa DBDS:n 30 häviötä, ja sillä voitaisiin olettaa olevan epäedullinen vaikutus S-6-A-tuotannon hintaan. Lisäksi, kuten edellä on esitetty, DBDS täytyy suojata kosteudelta.

Käsillä olevan keksinnön mukaisessa prosessissa vältetään nämä kolme ongelmaa, ja lisäksi se antaa käyt-35 töön yksinkertaisemman, taloudellisesti houkuttelevamman 97892 5 ja ongelmattomamman prosessin sakkaroosi-6-estereiden valmistamiseksi. Tämä menetelmä on erityisen sopiva käytettäväksi panosprosessissa. Me olemme havainneet, että sakkaroosin voidaan antaa reagoida suoraan di(hydrokarbyyli)-5 tinaoksidien, kuten DBTO:n, kanssa polaarisessa, aprootti-sessa liuottimessa, kuten DMF:ssa, sellaisen apuliuottimen läsnäollessa, joka pystyy sekä edistämään DBTO:n liukenemista että vaikuttamaan kaiken tinaoksidin reaktiossa sakkaroosin kanssa muodostuneen veden poistamiseen, jolloin 10 tuotetaan organotinasakkaroosi additiotuote. Tämän addi-tiotuotteen on NMR:lla osoitettu olevan distannoksaani, jonka rakenne on identtinen Navian alkoholivälitteisellä menetelmällä tuotetun distannoksaanin (esim. DBSS) kanssa. Kuten Naviankin menetelmässä, DBSS voidaan helposti asy-15 loida in situ S-6-E:n hyvän saannon saamiseksi.

Käsillä olevan keksinnön mukainen menetelmä on parannettu menetelmä Navian alkoholivälitteiseen prosessiin nähden seuraavista syistä: (a) yksi lähtöaine (alkoholi, kuten butanoli) on 20 eliminoitu; (b) kosteudelle herkkä välituote (esim. DBDS) on eliminoitu; (c) monimutkainen tyhjötislaus - liuottimen vaihto on eliminoitu samoin kuin n-butanolin (tai samankaltaisen 25 hydroksyylilähtöaineen) talteenoton tarve DMF:a ja vettä sisältävistä seoksista; (d) yksinkertaistettu organotina uudelleenkierrä-tysprosessi, joka sisältää helposti suodattuvaa di(hydro-karbyyli)tinaoksidia (kuten DBTO:ta) eikä vaikeasti suo- 30 dattuvaa asetaattisuolaa ja kosteudelle herkkää organotina johdannaista, on nyt mahdollinen [tämä kierrätyspro-sessi on kuvattu M. Vernonin ja R. E. Walkupin (Vernon et ai.) US-patenttijulkaisussa 5 034 551, myönnetty 23.7. 1991, "Process for recovery of organotin esters from 35 reaction mixtures containing the same and re-use of the 97892 6 recovered organotin compounds", jätetty samana päivänä kuin käsillä oleva hakemus ja hakija on sama kuin käsillä olevan hakemuksen siirronsaaja]; ja (e) sakkaroosi-6-estereitä, kuten S-6-A:ta tai sak-5 karoosi-6-bentsoaattia ("S-6-B"), saadaan paremmalla saannolla ja puhtaampana (ilmeisesti tulos yhden prosessin kulun muutosvaiheen poistamisesta).

Käsillä oleva keksintö antaa käyttöön menetelmän, joka käsittää sakkaroosin reaktion di(hydrokarbyyli)tina-10 oksidin kanssa inertissä, orgaanisessa väliaineessa tietyn ajan ja lämpötilassa, joka on riittävä tuottamaan 1,3-di-(6-0-sakkaroosi )-1,1,3,3-tetra-(hydrokarbyyli )distannok-saania. Käsillä olevan keksinnön edullisessa suoritusmuodossa tämän 1,3-di-(6-0-sakkaroosi)-1,1,3,3-tetra-(hydro-15 karbyyli)distannoksaani saatetaan sitten reagoimaan asy-loivan aineen kanssa riittävässä lämpötilassa ja riittävä ajanjakso sakkaroosi-6-esterin tuottamiseksi.

Katsausartikkelissa, jonka aihe on "Regioselective manipulation of hydroxyl groups via organotin derivati-20 ves" julkaisussa Tetrahedron 41 (4) (1985) 643 - 663,

David et ai. esittävät tinayhdisteiden reaktion hydroksyy-liryhmän sisältävien yhdisteiden kanssa stannoksyyliyhdis-teiden tuottamiseksi, jotka tuotteet sitten voidaan alky-loida tai asyloida eettereiden tai estereiden tuottamisek-25 si. Edellä mainittu artikkeli käsittää bis(tributyyliti-na)oksidin reaktion erilaisten hiilihydraattien (myös sakkaroosin) kanssa, jota seuraa asylaatio, jolloin tuotetaan eriasteisesti substituoitujen esterien seos. Myös dibutyylitinaoksidin käyttö reaktiossa hiilihydraattien 30 kanssa on esitetty em. artikkelissa. Kirjoittajat raportoivat kahden dialkyylistannyleenin hiilihydraattijohdannaisen, metyyli-4,6-0-bentsylideeni-a-D-glukopyranosidin 2,3-0-dibutyylistannyleeni-johdannaisen ja 4,6-0-bentsyli-deeni-2,3-0-dibutyylistannyleeni-a-D-mannopyranosidin, 35 valmistamisen. Näiden kahden stannyleenijohdannaisen ehdo- 97892 7 tetut molekyylirakenteet on esitetty kuvioissa 3 ja 4 artikkelin sivulla 645.

Wagner et ai. julkaisussa J. Org. Chem. 33 (1974) 24 esittävät nukleosidien dibutyylistannyleeninjohdannais-5 ten valmistamisen antamalla dibutyylitinaoksidin reagoida nukleosidien kanssa refluksoituvassa metanolissa. Metano-lin poistamisen jälkeen stannyleenijohdannainen asyloitiin reaktiolla happokloridin ja trietyyliamiinin ekvimolaaris-ten määrien kanssa.

10 Holzapfel et ai. artikkelissa "Sucrose Derivatives and the Selective Benzoylation of the Secondary Hydroxyl groups of 6,1',6'-tri-O-tritylsucrose" julkaisussa S. Afr. Tydskr. Chem. 37 (3) (1984) 57 - 61 esittävät dibutyylitinaoksidin reaktion 6,1', 6'-tri-O-trityylisakkaroosin 15 kanssa, jota seuraa reaktio bentsoyylikloridin kanssa, jolloin saadaan 72 %:n saanto 3'-0-bentsoyyli-6,1’,6'-tri- 0-trityylisakkaroosia ja 9 % 2-O-bentsoaattijohdannaista ja pienempiä määriä 2,3'-dibentsoaattijohdannaista.

Tunnetun tekniikan perusteella (kuten edellä maini-20 tut kirjoittajat ovat esittäneet) on tunnettua, että hyd-roksyyliryhmän reaktiivisuus kasvaa sidoksen tinaan muodostuessa avulla, mutta polyhydroksyloiduissa yhdisteissä, kuten sokereissa, ei voida ennustaa a priori sitä, mikä hydroksyyliryhmä aktivoituu (katso edellä mainitun David 25 et al'n. julkaisun sivut 646 - 647 "Stereoelectronic consequences of the Sn-0 bond.—nucleophilic enhancement of the oxygen atom", erityisesti tämän osan viimeinen kappale ).

Se tosiasia, että sakkaroosi reagoi suoraan dihyd-30 rokarbyyli)tinaoksidin kanssa, jolloin muodostuu korkealla saannolla sellaista distannoksaanijohdannaista, jonka myöhempi kemiallinen käyttö on mahdollista, on uusi, eivätkä alan ammattimiehet olisi kyenneet sitä tunnetun tekniikan perusteella ennustamaan. (Sanoilla "reagoi suoraan" tar-35 koitetaan sitä, että sakkaroosi reagoi tinaoksidin kanssa 97 892 8 käyttämättä mitään sellaisia välituotteita tai -reaktioita, jolloin annetaan ensin tinaoksidin reagoida alkoholin tai fenolin kanssa, kuten yllä kuvatussa Navian menetelmässä. Tämä sakkaroosin suora reaktio tinaoksidin kanssa 5 on käsillä olevan keksinnön tärkeä ominaisuus.) Vielä yl-lättävämpää on se, että tällä erillisellä kemiallisella kokonaisuudella on rakenne, jossa sakkaroosi-6-hydroksyy-lin happiatomi on kovalenttisesti sitoutunut tinaan ja siksi se on nukleofiilisesti (ydinhakuisesti) suurentunut. 10 Alan ammattimiehet olisivat ennustaneet, että rakenne, joka sisältää ainoastaan yksittäisen tina-atomin, kuten stannyleenin, olisi todennäköisempi reaktiotuote.1(Stanny-leeni voidaan määritellä hiilihydraattijohdannaiseksi, jolla on intramolekulaarinen C-O-Sn-O-C sidossekvenssi.) 15 Sellaista muotoa ei todennäköisesti pystyttäisi puhtaasti muuttamaan sakkaroosi-6-esteriksi. Kaikkien aiemmin kuvattujen konversioiden, jotka käsittävät hiilihydraattien suoran reaktion di(hydrokarbyyli)tinaoksidien kanssa, raportoidaan tuottavan stannyleenituotteita, viisi-jäsenisen 20 renkaan omaavien tuotteiden ollessa edullisia. Stannyleenin muodostuksesta on raportoitu olevan kyse 6,l',6'-tri- O-trityylisakkaroosin2, useiden disakkaridien3, nukleosi-dien4 ja useiden erilaisten monosakkaridien5 kohdalla. Useiden näiden aineiden stannyleenirakenne on varmistettu 25 röngensädekristallografisesti6 ja NMR-spektroskopialla7.

Aikaisemmin ei ole esitetty hiilihydraatin suoraa reaktiota di(hydrokarbyyli)tinaoksidin kanssa 1,3-hiili-hydraattisubstituoidun distannoksaanin tuottamiseksi. Tämä odottamaton tulos voi olla ainutlaatuinen sakkaroosimole-30 kyylille.

Viittaukset ja yläviitteet 1) Hyvän katsauksen sellaisten tuotteiden rakenteesta, jotka syntyvät di(hydrokarbyyli)tinaoksidien ja hiilihydraattien reaktioissa, saa julkaisusta S. Davis ja 35 S. Hanessian, Tetrahedron 41 (1985) 643.

9 97892 2) C. Holzapfel et ai., S. Afr. J. Chem. 37 (1984) 57.

3) J. Alais et al., Tetrahedron Lett. 2 883 (1983).

4) D. Wagner et al., J. Org. Chem. 39 (1974) 24; M. 5 Ikehara et al., Tetrahedron, 31 (1975) 1 369; H. Takaku et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 56 (1983) 1 424; H. Takaku et ai., J. Org. Chem., 49 (1984) 51.

5) M. Nashed et al., Tetrahedron Lett. 3 503 (1976); R. Munavu et al., J. Org. Chem. 41 (1976) 1 832; 10 C. Auge et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 375 (1976); T. Ogawa et al., Carbohydr. Res. 56, Cl (1977); M. Nashed et al., ibid. 56 (1977) 419; M. Nashed, ibid. 60 (1978) 200; S. Hanessian et al., J. Am. Chem. Soc. 101 (1979) 3 839; V. 15 Srivastava et al.. Tetrahedron Lett. 3 269 (1979); C. Auge et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1 825 (1979); S. David et al., ibid. 1 796 (1981); Y. Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull. 31 (1983) 1 612; Y. Tsuda et al. ibid. 31 (1983) 3 778; C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem. 37 20 (1984) 19; M. Haque et al., Chem. Pharm. Bull. 35 (1987) 1 016.

6) S. David et al., Nouveau J. Chim. 3 (1979) 63; C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem. 35 (1982) 80.

7) S. Blunden et al., Carbohydr. Res. 88 (1981) 9.

25 Käsillä olevan keksinnön mukainen menetelmä suori tetaan saattamalla sakkaroosi reagoimaan di(hydrokarbyy-li)tinaoksidin (DHTO) kanssa inertissä, orgaanisessa väliaineessa. Di(hydrokarbyyli)tinaoksidit, joita voidaan käyttää, käsittävät sellaiset di(hydrokarbyyli)tinaoksi- 30 dit, joissa tinaan sitoutuneet hydrokarbyyliryhmät voivat olla toisistaan riippumatta alkyyli, sykloalkyyli, aryyli tai aryylialkyyli, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli, pro-pyyli, butyyli, oktyyli, bentsyyli, fenetyyli, fenyyli, naftyyli, sykloheksyyli ja substituoitu fenyyli. Edullinen 35 hydrokarbyyliryhmä on alkyyli, jossa on 1 - 8 hiiliatomia.

97892 10

Tinaoksidin sijasta voidaan käyttää di(hydrokarbyyli)tina-dialkoksidia, dihalogenidia tai diasylaattia. Dibutyyliti-naoksidi ja dioktyylitinaoksidi ovat erityisen edullisia, ja dibutyylitinaoksidi on edullisin organotinaoksidi käy-5 tettynä käsillä olevassa keksinnössä.

DHT0:a ja sakkaroosia voidaan käyttää useissa stö-kiometrisissä suhteissa. Kuitenkin stökiometriset suhteet noin yhden suhde yhteen ovat edullisia. Sakkaroosin ylimäärän käyttö johtaa S-6-E:n sakkaroosikontaminaatioon ja 10 ei-toivottujen sakkaroosiestereiden kontaminaatioon, kun taas DHTO-ylimäärän käyttö aiheuttaa S-6-E-tuotteen sakka-roosidiestereiden kontaminaation. Edullisimmassa stökio-metrisessa suhteessa käytetään DHTO:a hyvin vähäisessä (1 - 3 %:n) mooliylimäärässä (perustuen sakkaroosiin), 15 jotta varmistetaan sakkaroosin poissaolo tuotteessa.

Käsillä olevan keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan inertissä, orgaanisessa väliaineessa. Sanalla "inertti" tarkoitetaan sitä, että reaktioväliaine on vapaa sellaisista orgaanisista, funktionaalisista ryhmistä, jot-20 ka reagoivat joko sakkaroosin tai DHTO:n kanssa. Esimerkiksi sellaisia funktionaalisia ryhmiä, kuten alkoholi-tai fenolihydroksyylejä, jotka reagoivat di(hydrokarbyyli )tinaoksidin kanssa tuottaen 1,3-di(hydrokarbyylioksi)- 1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaania Navian esittä-25 män prosessin mukaisesti, tulee välttää. Useissa tapauksissa, jotta toteutettaisiin käsillä olevan keksinnön päämäärät, inertti, orgaaninen reaktioväliaine on seosliuo-tinsysteemi, joka käsittää polaarisen, aproottisen liuottimen ja apuliuottimen. Polaarista, aproottista liuotinta 30 käytetään sakkaroosin liuottamiseksi ja apuliuotinta käytetään veden tislautumispoistossa, joka vesi syntyy sakkaroosin reagoidessa DHTO:n kanssa, ja myös DHTO:n liukoisuuden parantamiseksi.

Polaarisia, aproottisia liuottimia, joita voidaan 35 käyttää, ovat DMF, dimetyylisulfoksidi (DMSO), N-metyyli- u 97892 pyrrolidinoni (NMP), N,N-dimetyyliasetamidi (DMA), heksa-metyylifosforiamidi (HMPA) ja muut polaariset, aproottiset liuottimet, joihin sakkaroosi liukenee. DMF on edullinen polaarinen, aproottinen liuotin sen alhaisen hinnan ja 5 suhteellisen alhaisen kiehumispisteen vuoksi sekä myös siksi, että se on sopiva liuotin myöhemmissä prosessien vaiheissa sukraloosin valmistuksessa.

Apuliuottimia, jotka tislaamalla poistavat konden-saatiovettä, ovat klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi, 10 useat tyydyttyneet ja aromaattiset hiilivedyt, kuten hek-saani, heptaani, oktaani, sykloheksaani, bentseeni ja to-lueeni, ketonit, kuten metyylietyyliketoni ja metyyli-isobutyyliketöni, asykliset ja sykliset eetterit, kuten metyyli-tert-butyylieetteri ja tetrahydrofuraani, ja muut 15 inertit, orgaaniset nesteet, jotka täyttävät asetetut kriteerit. Hyvin useat orgaaniset nesteet ovat sopivia käytettäväksi apuliuottimena käsillä olevassa keksinnössä. Apuliuottimen primaarinen kriteeri on (1) että se tuottaa polaarisen, aproottisen liuottimen, DHT0:n ja sakkaroosin 20 kanssa seoksen, joka refluksoituu ilmakehän paineessa sisäisessä reaktiolämpötilassa noin 75 - 125 eC, (2) että se kanssa tislaa veden, joka syntyy DHTO:n ja sakkaroosin kondensaatiossa, siten helpottaen veden poistamista reaktion aikana, ja (3) että se edistää DHT0:n liukoisuutta 25 reaktioseokseen (koska DHT0:t ovat usein merkittävässä määrin liukenemattomia polaarisiin, aproottisiin liuottimiin) ja siten parantaa DHT0:n ja sakkaroosin reaktionopeutta. Termillä "edistää DHT0:n liukoisuutta" tarkoitetaan sitä, että apuliuotin ainakin osaksi liuottaa DHT0:a 30 käsillä olevan keksinnön mukaisissa prosessiolosuhteissa.

Apuliuottimen ei tarvitse kyetä muodostamaan jatkuvasti kiehuvaa vakiokoostumuksen omaavaa atseotrooppia veden kanssa ollakseen tehokas apuliuotin, vaan tarpeellista on se, että apuliuotin on sekoittumaton veteen. Tar-35 peellista on ainoastaan se, että apuliuotin pystyy kanssa tislaamaan kondensaatiovettä reaktioväliaineesta.

97892 12

Apulluottimet, jotka ovat sekoittamattomia veden kanssa ja jotka muodostavat vakiokoostumuksen omaavan minimilämpötilassa kiehuvan atseotroopin veden kanssa, ovat edullisia, mutta kuten jäljempänä seuraavista esimerkeistä 5 on määritettävissä, reaktiosysteemit, joissa käytetään sellaisia apuliuottimia, tyypillisesti refluksoivat merkittävästi korkeammissa lämpötiloissa kuin joko vesi-at-seotroopin kiehumispistessä tai puhtaan liuottimen kiehumispisteessä. On olemassa myös tietoa, joka osoittaa, että 10 näistä systeemeistä syntyvät vesi-apuliuotin koostumukset eivät ole vakioita koko DHTO-sakkaroosi-kondensaatiojakson ajan.

Edullisia apuliuottimia kemiallisen stabiiliuden, vedenpoiston tehokkuuden, hinnan ja kiehumispisteen suh-15 teen ovat sykloheksaani, n-heptaani ja iso-oktaani (2,2,4-trimetyylipentaani).

Sakkaroosin ja DHTO:n välinen reaktio suoritetaan lämpötilavälillä noin 75 - 125 °C. 75 °C:n alapuolella reaktio on epätaloudellisen hidas, ja 125 °C:n yläpuolel-20 la hiilihydraateilla on taipumus hajota. Edullinen reak-tiolämpötila on välillä noin 80 - 100 °C ja edullisemmin noin 85 - 90 °C.

Reaktiolämpötiloja kontrolloidaan tyypillisesti empiirisellä tavalla säätelemällä polaarisen, aproottisen 25 liuottimen ja alempana kiehuvan apuliuottimen suhdetta. Liuottimen ja apuliuottimen suhteet eivät kuitenkaan rajoita käsillä olevaa keksintöä. Esimerkiksi liuottimen ja apuliuottimen suhteet (tilavuus/tilavuus) noin 1:1 - 10:1 ovat käyttökelpoisia käsillä olevan keksinnön toteutukses-30 sa, joista suhteet noin 8:5 - 8:1 on demonstroitu laboratoriossa. Liuottimen suhteita apuliuottimeen rajoittavat käytännölliset näkökohdat. Liian suuri apuliuottimen määrä inhiboi sakkaroosin liukoisuutta, ja tällöin voi muodostua seos, jonka kiehumispiste on liian matala järkevää konver-35 sioaikaa varten. Liian vähäinen apuliuottimen määrä voi päinvastoin vaikuttaa di(hydrokarbyyli)tinasakkaroosin ,, 97892 <1. «3 muodostumisnopeuteen vähentämällä DHTO:n liukoisuutta ja rajoittamalla nopeutta, jolla vettä voidaan kanssa tislata reaktioseoksesta. Liian vähäisen apuliuottimen määrän käyttö voi myös johtaa korkeisiin reaktiolämpötiloihin, 5 mistä seuraa hiilihydraatin termistä hajoamista.

Useat kiinteiden aineiden (DHTO ja sakkaroosi) ja liuottimien (polaarinen aproottinen liuotin ja apuliuo-tin) suhteet ovat käyttökelpoisia käsillä olevan keksinnön toteutuksessa. Tämän ei kuitenkaan katsota rajoittavan 10 tätä keksintöä, kunhan läsnä on riittävä määrä polaarista, aproottista liuotinta sakkaroosin liukenemisen varmistamiseksi sekä riittävä määrä apuliuotinta veden poistamisen varmistamiseksi ja halutun reaktiolämpötilan saavuttamiseksi. Kokeellisesti on käytetty kiinteiden aineiden ja 15 liuottimien suhteita (paino/tilavuus) noin 1:2 - 1:6. Kon-sentroidummat systeemit ovat edullisia taloudellisista ja käytännöllisistä syistä.

Tarvittava refluksointiaika distannoksaanisakkaroo-siadduktin täydelliseksi muodostamiseksi on tarkasti kai-20 ken systeemistä tulevan kondensaatioveden (sekä minkä tahansa kosteiden reaktioaineiden tai liuottimien käytöstä olevan veden) kanssa tislaamalla poistamisen tehokkuuden funktio. (Huomaa, että yksi ekvivalentti vettä syntyy jokaista tinaoksidiekvivalenttia kohden.) Veden poistamisen 25 tehokkuus reaktiosysteemistä on useiden toisiinsa vaikuttavien muuttujien funktio. Näitä muuttujia, joita voidaan suuressa määrin kokeellisesti kontrolloida, ovat: (a) sisäinen reaktiolämpötila; (b) apuliuottimen kiehumispiste; (c) lisätislauksen vesipitoisuus; (d) lämmön systeemiin 30 tuonnin nopeus; (e) sekoittamisen tehokkuus; ja (f) käytetyn reaktorin kokoonpano.

Kiinteällä polymeerisellä DBT0:lla on hydraattivet-tä, jonka määrä on puoli ekvivalenttia vettä per ekvivalentti tinaoksidia. (Tämä hydraattivesi mitattiin useilla 35 menetelmillä, joista käyttökelpoisin oli Karl Fischer!n kiteiseen etikkahappoon liuenneen DBT0:n vesimääritykset. ) w 97892 14

Kondensaatioreaktio sakkaroosin ja DBTO:n välillä vapauttaa tämän hydraattiveden. Näin ollen käsillä olevan keksinnön mukaisessa prosessissa tuotettu vesi kanssa tislauksella poistettavaksi on kondensaatioveden ja vapautu-5 neen hydraattiveden summa. Prosessin stökiometria on siksi yksi mooli lisätislaukseen tuotettua vettä per mooli tina-oksidia. Tässä patenttihakemuksessa termillä "kondensaa-tiovesi" tarkoitetaan reaktion kokonaisvettä (eli molempien vesityyppien summaa) per mooli mooliin -stökiomet-10 riaa.

Sakkaroosi-organotina-additiotuotteen muodostumis-aikaa noin kahdesta tunnista noin 24 tuntiin on käytetty kokeellisesti. Refluksointijakso lopetetaan, kun teoreettinen määrä vettä on tislattu systeemistä. Tämä päätös 15 tehdään yleensä vesianalyysillä käyttäen Karl Fischer -menetelmää. Veden poisto tavallisesti vastaa noin 101 -110 % teoreettisesta arvosta. Veden ylimäärä on tulos satunnaisesta liuottimessa, apuliuottimessa ja sakkaroosissa olevasta kosteudesta. Yllä kuvattujen muuttujien sopivalla 20 käsittelyllä voidaan kokonaisrefluksoitumisajat saada 3 - 5 tunnin aikavälille.

Veden poiston lopettamisen jälkeen normaalisti kak-sifaasiset (mutta kiinteästä aineesta vapaat) reaktioseok-set jäähdytetään huoneenlämpöön tai sen alle ja asyloi-25 daan. Happoanhydridit ovat edullisia asyloivia aineita.

Asyloimisreaktiossa käytettävän tiettyjen asyloimisainei-den valikoima on osittain määrätty sen perusteella, mihin asyloimistuotetta tullaan käyttämään. Esimerkiksi jos asyyliryhmää käytetään sulkemisryhmänä, kuten keinotekois-30 ten makeutusaineiden valmistuksessa, kuten edellä on esitetty, asyloivaa ainetta, kuten bentsoe- tai asetanhydri-diä, käytettäisiin siksi, että se on halpa, asyyliryhmä voidaan poistaa helposti synteesin sopivassa vaiheessa ja se on stabiili reaktioille, jotka asyloidun yhdisteen täy-35 tyy läpäistä ennen asyyliryhmän poistoa. Jos sakkaroosi-6-esteri on oleva synteesin viimeinen tuote, niin silloin 97892 15 käytetty asyloimisaine on se, joka tuottaa halutun asyyli-ryhmän esterituotetta varten. Nämä periaatteet mielessä mahdollisia asyloivia aineita, joita voidaan käyttää, ovat bentsoehapon ja substituoidun bentsoehapon (esim. 4-nitro-5 bentsoehappo, 3,5-dinitrobentsoehappo ja vastaavat), al-kaanihappojen, kuten etikkahapon, propionihapon, voiha-pon, sykloheksaanikarboksyylihapon, pitkäketjuisten rasvahappojen, sekä tyydyttymättömien että tyydyttyneiden, kuten steariinihapon, öljyhapon, linoleiinihapon ja vastaa-10 vien happojen happohalidit, joissa on esimerkiksi 1-28 hiiliatomia, tyydyttymättömien happojen, kuten akryyli-hapon ja metakryylihapon, substituoitujen happojen, kuten kloorietikkahapon, syaanietikkahapon, fenoksietikkahapon ja vastaavien, ja tyydyttyneiden ja tyydyttymättömien di-15 karboksyylihappojen, kuten ftaalihapon, maleiinihapon, glutaarihapon ja vastaavien, eri anhydridit ja happohalo-genidit.

Jos anhydridi on neste, se voidaan lisätä helposti sakkaroosi/tinaoksidi kondensaatioreaktion reaktioseokseen 20 tai se voidaan liuottaa inertin apuliuottimen kanssa. Jos anhydridi on kiinteä aine, se voidaan lisätä kiinteässä muodossa tai lisätä sopivassa inertissä liuottimessa. Anhydridi voidaan lisätä kaikki yhdellä kerralla tai se voidaan lisätä hitaasti tietyn ajan kuluessa.

25 Anhydridistökiometria on tärkeä näkökohta käsillä olevan keksinnön menestyksellisessä käytössä. Liian vähäisen anhydridimäärän käyttö johtaa jäännössakkaroosin aiheuttamaan S-6-E-tuotteen kontaminaatioon. Liian suuri an-hydridimäärä aiheuttaa sakkaroosidiesterin kontaminaation. 30 Edullisimmassa stökiometrisessa suhteessa käytetään anhyd- ridiä hieman (5 - 10 %) ylimäärin (perustuen sakkaroosiin), jotta varmistutaan siitä, ettei sakkaroosia ole tuotteessa.

Asylaatiolämpötiloja alle 0 °C - noin 30 'C on käy-35 tetty kokeellisesti. Hyväksyttyjen asylaatiolämpötilojen ylempi raja määräytyy termisesti aktivoitujen, ei-aluese- 97892 16 lektiivisten asylaatioreaktioiden alkamisesta, jotka reaktiot johtavat ei-toivottujen sakkaroosin mono- ja dieste-reiden muodostukseen. Käytännön näkökulmasta tämä lämpöti-laraja on happoanhydridin reaktiivisuuden funktio. Esimer-5 kiksi koska asetanhydridi on suhteellisesti reaktiivinen yhdiste, asylaatiot sen kanssa suoritetaan tavallisesti lämpötilassa alle noin 20 °C. Bentsoehappoanhydridin ollessa kyseessä, koska se on jonkin verran vähemmän reaktiivinen, voi asylaatio tapahtua huoneenlämmössä tai hie-10 man sen yläpuolella.

Asylaatioreaktiot ovat lievästi eksotermisiä. Riippuen alkureaktiolämpötilasta ja di(hydrokarbyyli)tinasak-karoosiadditiotuotteeseen tehtävän anhydridilisäyksen nopeudesta, asylaatioprosessin ulkoista jäähdytystä saate-15 taan tarvita, jotta termisesti aktivoitu, ei-alueselektii-vinen asylaatio voitaisiin minimoida.

Loppuun meneviin sakkaroosin additiotuotteiden asy-laatioihin vaadittavat ajat riippuvat reagoivien aineiden pitoisuudesta (koska asylaatio on monivaiheinen prosessi), 20 asyloivan aineen reaktiivisuudesta ja reaktioseoksen läm pötilasta. Vaikkakin laboratorio-olosuhteissa on käytetty aikoja yhdestä tunnista useisiin päiviin, ei reaktioajan jatkamisesta pidemmäksi kuin mitä vaaditaan asyloimisai-neen kulumiseen ole etua. Tämä on yleensä täydellinen noin 25 yhden - noin viiden tunnin aikana tyypillisissä olosuhteissa.

Kun sakkaroosi-6-esteriä käytetään sukraloosin tuotannossa, asylaation jälkeiset reaktioseokset sisältävät S-6-E:a, polaarista, aproottista liuotinta, apuliuotinta 30 ja 1,3-di(hydrokarboksi)-1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)di-stannoksaania eli distannoksaanidiesteriä (DSDE), joka on tinaa sisältävä reaktioiden sarjan lopputuote. S-6-E-tuot-teet voidaan ottaa talteen seoksista erilaisilla tekniikoilla. Esimerkiksi haihtuvat liuottimet voidaan poistaa 35 haihduttamalla ja/tai tyhjöhaihdutustekniikoilla, jolloin tuotetaan pääasiassa S-6-E:a ja DSDE:a sisältävää siirap- 97892 17 pia tai kumia. Sakkaroosi johdannainen voidaan sitten eristää sakkauttamalla tai kiteyttämällä liuottimesta, johon se on liukenematon, mutta johon DSDE liukenee. Vaihtoehtoisesti suhteellisen haihtuva apuliuotin voidaan poistaa 5 haihduttamalla, ja DSDE voidaan uuttaa (kierrätystä varten) polaarisesta, aproottisesta liuottimesta sopivalla sekoittamattomalla liuottimena, kuten edellä viitatussa Vernonin et ai.'n julkaisussa on esitetty. Polaarisen, ap-roottisen liuottimen haihduttamisen tuloksena saadaan pää-10 asiassa S-6-E:a ja jäljelle jäänyttä polaarista, aproot-tista liuotinta sisältävää siirappia tai kumia. Kiinteä S-6-E voidaan eristää sakkauttamis- tai kiteyttämisteknii-koilla.

Käsillä olevan keksinnön edullinen käyttötapa kä-15 sittää yllä kuvatun DSDE-vapaan siirapin, jossa on noin 1 tai 2 osaa DMF:a per osa S-6-E:a (w/w), tuottamisen. Tämä siirappi on suoraan sopiva sukraloosi-6-estereiden ja suk-raloosin tuottamiseen kloorauksella (sellainen klooraus-prosessi kuin on esitetty US-patenttijulkaisussa 4 980 463 20 "Improved Sucrose-6-ester Chlorination", tehty 18.7.1989, keksijöinä R.E. Walkup, N.M. Vernon ja J.L. Navia, hakijana sama siirronsaaja kuin käsillä olevassa hakemuksessa).

Käsillä olevan keksinnön mukaisessa prosessissa saadaan S-6-E:a saannolla noin 75 % - 95 %. Kiteytymättö-25 mät tuotteet sisältävät normaalisti pieniä määriä jäljelle jäänyttä sakkaroosia ja jonkin verran suurempia määriä sakkaroosidiestereitä. Sakkaroosimonoestereitä, joilla on vaihtoehtoisia kiinnittymiskohtia, ei tyypillisesti muodostu tässä prosessissa. Esimerkiksi normaalit S-6-E-30 saannot asetaatti- ja bentsoaattitapauksissa vaihtelevat välillä 86 - 94 %. Sakkaroosidiesterit yleensä sisältävät noin 3 % - 10 % alkuperäistä sakkaroosia, ja noin 0,5 % - 1,5 % alkuperäisestä sakkaroosista otetaan talteen reagoimattomassa muodossa.

97892 18 Käsillä olevan keksinnön mukaisen prosessin yksityiskohtaisessa havainnollisessa kuvauksessa tietyssä tapauksessa käytetään DBTO:a di(hydrokarbyyli)tinaoksidina, DMF:a polaarisena aproottisena liuottimena, n-heptaania 5 apuliuottimena ja bentsoehappoanhydridiä asyloivana aineena.

Sakkaroosia (1,00 mol ekv.) ja DBTO:a (1,05 mol ekv. ) suspendoitiin DMF:iin (noin 6 ml per sakkaroosi-gramma) ja n-heptaaniin (noin 3 ml per sakkaroosigramma), 10 ja seosta refluksoitiin voimakkaasti ja sitä sekoitettiin kolme tuntia. Seoksessa ei ollut kiinteitä aineita noin 30 minuutin jälkeen, ja reaktiolämpötila oli 98 °C. Reaktio-seoksesta tislaamalla poistettu vesi otettiin talteen Dean-Stark-vesierottimeen, ja se analysoitiin Karl Fischer 15 -menetelmällä. Se vastasi 104 % teoreettisesta määrästä (perustuen yhteen veteen per tinaoksidi). DBSS-liuos jäähdytettiin jäähauteessa, siihen lisättiin tipoittain bent-soehappoanhydridiliuosta (1,10 mooliekvivalenttia) DMF:ssa, ja sitten sitä sekoitettiin useita tunteja, aluk-20 si jäähauteen lämpötilassa ja sitten huoneenlämmössä. Raakaa tuoteseosta, joka sisälsi pääasiassa sakkaroosi-6-bentsoaattia, distannoksaanidibentsoaattia (DSDB), DMF: a ja n-heptaania, käsiteltiin sitten vedellä, ja sitä uutettiin sykloheksaanilla (noin 15 ml per sakkaroosigramma) 25 DSDB:n poistamiseksi yllä kuvatun Veronin et ai.'n esittämän ohjeen mukaan. Sitten DMF-liuos laitettiin pyörivään tyhjöhaihduttimeen mukana kulkeutuneen n-heptaanin, veden ja DMF-osan poistamiseksi, jolloin saatiin HPLC:lla määritetty siirappi, joka sisältää 95,9 %:n saannon S-6-B:a. 30 HPLC-analyysi myös osoitti, ettei siirappi sisältänyt muita todettavissa olevia sakkaroosimonobentsoaatti-yhdistei-tä ja että siirappi sisälsi 3,57 %:n saannon sakkaroosidi-bentsoaatteja ja 0,46 % talteen otettua sakkaroosia. Siirapin tinasisällön havaittiin olevan 0,1 % AA-spektrofoto-35 metrisesti. Tämä siirappi on sopiva klooraukseen sukraloo-si-6-bentsoaatin tuottamista varten.

97892 19

Seuraavat esimerkit kuvaavat käsillä olevaa keksintöä.

Esimerkki 1

Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus käyttämällä di-5 oktyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja heptää niä 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitet-10 tiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 75,8 g (210 mmol) di-oktyylitinaoksidia, 400 ml DMF:a ja 200 ml n-heptaania. Suspensio kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan (98 °C:n reaktiolämpötila), ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 3 tuntia. Vesierottimen sisältö poistettiin, 15 liuotettiin vedettömään isopropanoliin, ja vesi analysoitiin Karl Fischerin menetelmällä (4,03 g, 224 mmol, 107 % teoreettisesta).

Liuos jäähdytettiin noin 5 °C:seen, sitä käsiteltiin tipoittain 49,8 g:lla (220 mmol) bentsoehappoanhydri-20 diä, joka oli liuotettu 50 ml:aan jääkylmää DMF:a, ja liuosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia noin 5 °C:ssa. S-6-B:n (Rf 0,5) muodostumista ja sakkaroosin (Rf 0,2) häviämistä seurattiin Si02-TLC:lla (15:10:2, CHC13-CH30H-H20, suihkutus 5 % etanolia sisältävällä H2S04:lla ja kuivaus). 25 Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu yön yli huoneenlämmössä argonin alla, seosta käsiteltiin vedellä (50 ml), sitä uutettiin sykloheksaanilla (2 x 500 ml) tinasivutuotteiden poistamiseksi, ja DMF haihdutettiin (pyöröhaihdutin, mekaaninen pumppuvakuumi, 30 °C:n 30 vesihaude), jolloin saatiin vaaleanruskeaa, paksua öljyä, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 80,4 g (180 mmol, 90,1 %:n saanto) sakkaroosi-6-bentsoaattia. AA-spektrofotometrimäärityksellä öljyn havaittiin sisältävän 0,1 % tinaa.

97892 20

Esimerkki 2

Sakkaroosi-6-asetaatin valmistus käyttämällä diok-tyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja iso-oktaa-nia 5 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pul loon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 75,8 g (210 mmol) di-oktyylitinaoksidia, 400 ml DMF:a ja 200 ml iso-oktaania 10 (2,2,4-trimetyylipentaani). Suspensio kuumennettiin ref- luksoitumislämpötilaan (101 °C:n reaktiolämpötila), ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 3 tuntia. Vesierottimen sisältö poistettiin, liuotettiin vedettömään isopropanoliin, ja vesi analysoitiin Karl Fischerin mene-15 telmällä (3,99 g, 222 mmol, 106 % teoreettisesta).

Liuos jäähdytettiin noin 5 °C:seen, sitä käsiteltiin tipoittain 22,5 g:11a (220 mmol) asetanhydridiä, joka oli liuotettu 50 ml:aan jääkylmää DMF:a, ja liuosta sekoitettiin vielä 3 tuntia noin 5 °C:ssa. Sakkaroosi-6-asetaa-20 tin (Rf 0,4) muodostusta seurattiin käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua TLC-systeemiä.

Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu yön yli huoneenlämmössä argonin alla, seosta käsiteltiin vedellä (50 ml), sitä uutettiin sykloheksaanilla (2 x 25 500 ml) ja DMF haihdutettiin (pyöröhaihdutin, mekaaninen pumppuvakuumi, 30 °C:n vesihaude), jolloin saatiin rus keahkoa, paksua öljyä, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 60,3 g (157 mmol, 78,5 % saanto) sakkaroosi-6-asetaattia. AA-spektrofotometrimäärityksellä öljyn havait-30 tiin sisältävän 0,2 % tinaa.

Esimerkki 3

Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus käyttämällä di-butyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja syklo-heksaania 35 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pul loon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja 97892 21

Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 52,3 g (210 mmol) di-butyylitinaoksidia, 400 ml DMF:a ja 100 ml sykloheksaania. Suspensio kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan (93 eC:n 5 reaktiolämpötila), ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 4 tuntia. Vesierottimen sisältö poistettiin, liuotettiin vedettömään isopropanoliin, ja vesi analysoitiin Karl Fischerin menetelmällä (3,97 g, 221 mmol, 105 % teoreettisesta).

10 Liuos jäähdytettiin noin 5 °C:seen, sitä käsitel tiin tipoittain 49,8 g:11a (220 mmol) bentsoehappoanhydri-diä, joka oli liuotettu 50 ml:aan jääkylmää DMF:a, ja liuosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia noin 5 °C:ssa. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu yön yli huoneen-15 lämmössä argonin alla, seosta käsiteltiin 50 ml:11a vettä, sitä uutettiin 1000 ml:11a sykloheksaania ja DMF haihdutettiin (pyöröhaihdutin, mekaaninen pumppuvakuumi, 30 °C vesihaude), jolloin saatiin vaalean kullanruskeaa, paksua öljyä, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 84,2 g 20 (188 mmol, 94,4 %:n saanto) sakkaroosi-6-bentsoaattia.

Esimerkki 4

Sakkaroosi-6-asetaatin valmistus käyttämällä dibu- tyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja bentseeniä 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pul-25 loon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 52,3 g (210 mmol) di-butyylitinaoksidia, 400 ml DMF:a ja 200 ml bentseeniä. Suspensio kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan 30 (106 °C:n reaktiolämpötila), ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 2 tuntia.

Liuos jäähdytettiin noin 5 °C:seen, sitä käsiteltiin tipoittain 22,5 g:11a (220 mmol) asetanhydridiä, joka oli liuotettu 50 ml:aan jääkylmää DMF:a, ja liuosta sekoi-35 tettiin vielä 30 minuuttia noin 5 °C:ssa. Sen jälkeen kun 97892 22 reaktioseosta oli sekoitettu 3,5 päivää huoneenlämmössä argonin alla, seosta käsiteltiin 50 ml:11a vettä, sitä uutettiin 1000 ml:11a sykloheksaania tinasivutuotteiden poistamiseksi, ja DMF haihdutettiin (pyöröhaihdutin, me-5 kaaninen pumppuvakuumi, 30 °C:n vesihaude), jolloin saatiin vaalean kullanruskeaa, paksua öljyä, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 64,5 g (168 mmol, 83,9 %:n saanto) sakkaroosi-6-asetaattia.

Esimerkki 5 10 Sakkaroosi-6-asetaatin valmistus käyttämällä dibu- tyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja heksaania 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitet-15 tiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 52,3 g (210 mmol) di-butyylitinaoksidia, 400 ml DMF:a ja 100 ml n-heksaania. Suspensio kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan (77 °C:n reaktiolämpötila), ja sitä pidettiin tässä lämpötilassa 24 tuntia.

20 Liuos jäähdytettiin noin 5 °C:seen, sitä käsitel tiin tipoittain 22,5 g:11a (220 mmol) asetanhydridiä, joka oli liuotettu 50 ml:aan jääkylmää DMF:a, ja liuosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia noin 5 °C:ssa. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 90 minuuttia ympäristön läm-25 pötilassa argonin alla, reaktioseos suodatettiin (painovoima, uurrettu paperi), sitä käsiteltiin vedellä (50 ml), sitä uutettiin sykloheksaanilla (1 x 1000 ml), ja DMF haihdutettiin (pyöröhaihdutin, mekaaninen pumppuvakuumi, 30 eC vesihaude), jolloin saatiin ruskeahkoa, paksua öl-30 jyä, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 58,7 g (153 mmol, 76,4 %:n saanto) sakkaroosi-6-asetaattia. Esimerkki 6

Sakkaroosi-6-asetaatin valmistus käyttämällä dibu-tyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja heptaania 35 1000 ml: n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pul loon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja 97892 23

Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 52,3 g (210 mmol) di-butyylitinaoksidia, 400 ml DMF:a ja 200 ml n-heptaania. Suspensio kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan (98 eC:n 5 reaktiolämpötila), ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 3 tuntia. Vesierottimen sisältö poistettiin, liuotettiin vedettömään isopropanoliin, ja vesi analysoitiin (Karl Fischer) (3,81 g, 212 mmol, 101 % teoreettisesta). Liuos jäähdytettiin noin 5 °C:seen, sitä käsiteltiin 10 tipoittain 22,5 g:11a (220 mmol) asetanhydridiä, joka oli liuotettu 50 ml:aan jääkylmää DMF:a, ja liuosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia noin 5 °C:ssa. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu yön yli huoneenlämmössä argonin alla, seosta käsiteltiin vedellä (50 ml), sitä uutet-15 tiin sykloheksaanilla (1 x 1000 ml) ja DMF haihdutettiin (pyöröhaihdutin, mekaaninen pumppuvakuumi, 30 °C:n vesi-haude), jolloin saatiin vaaleankeltaista, paksua öljyä, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 65,5 g (171 mmol, 85,3 % saanto) sakkaroosi-6-asetaattia.

20 Esimerkki 7

Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus käyttämällä di-butyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja heptaa-nia 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pul-25 loon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 52,3 g (210 mmol) di-butyylitinaoksidia, 400 ml DMF:a ja 200 ml n-heptaania. Suspensio kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan (98 eC:n 30 reaktiolämpötila), ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 3 tuntia. Vesierottimen sisältö poistettiin, liuotettiin vedettömään isopropanoliin ja vesi analysoitiin Karl Fischerin analyysillä (3,93 g, 218 mmol, 104 % teoreettisesta).

35 Liuos jäähdytettiin jäähauteessa, sitä käsiteltiin tipoittain 49,8 g:11a (220 mmol) bentsoehappoanhydridiä.

97892 24 joka oli liuotettu 50 ml:aan jääkylmää DMF:a, ja liuosta sekoitettiin vielä 2 tuntia jäähauteen lämpötilassa. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu yön yli huoneenlämmössä argonin alla, seosta käsiteltiin vedellä (50 ml), 5 sitä uutettiin sykloheksaanilla (1 x 1000 ml); ja DMF h-aihdutettiin (pyöröhaihdutin, mekaaninen pumppuvakuumi, 30 °C:n vesihaude), jolloin saatiin vaalean keltaista paksua öljyä, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 85,6 g (192 mmol, 95,9 % saanto) sakkaroosi-6-bentsoaat-10 tia. AA-spektrofotometrimäärityksellä öljyn havaittiin sisältävän 0,1 % tinaa.

Esimerkki 8

Sakkaroosi-6-asetaatin valmistus käyttämällä dibu-tyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja metyyli-15 etyyliketonia 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 52,3 g (210 mmol) di-20 butyylitinaoksidia, 400 ml DMF:a ja 200 ml metyylietyyli-ketonia. Suspensio kuumennettiin refluksoitumislämpöti-laan (110 °C:n reaktiolämpötila) ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 3 tuntia.

Erillistä vesikerrosta ei muodostunut vesierotti-25 messa. 1 ja 2 tunnin refluksointiajan jälkeen vesierotti-men sisältö poistettiin, ja riittävä määrä metyylietyyli-ketonia (noin 25 ml) lisättiin jatkuvasti reaktioväliai-neeseen 108 - 112 °C:n lämpötilan ylläpitämiseksi. 3 tunnin refluksoinnin aikana syntynyt vesierottimen sisältö 30 poistettiin, ja se yhdistettiin aikaisempien kahden näytteen kanssa. Karl Fischer -määrityksellä löydettiin 3,30 g (183 mmol, 87,3 % teoreettisesta) vettä.

Liuos jäähdytettiin jäähauteessa, sitä käsiteltiin tipoittain 22,5 g:11a (220 mmol) asetanhydridiä, joka oli 35 liuotettu 50 ml:aan jääkylmää DMF:a, ja liuosta sekoitet- 97892 25 tiin vielä 30 minuuttia jäähauteen lämpötilassa. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu yön yli huoneenlämmössä argonin alla, se laitettiin pyöröhaihduttimeen (ve-si-aspiraattorivakuumi, 60 °C:n haudelämpötila) metyyli-5 etyyliketonin poistamiseksi, seosta käsiteltiin 100 ml:11a DMF:a ja 50 ml:11a vettä, sitä uutettiin sykloheksaanilla (1 x 1000 ml) organotinasivutuotteiden poistamiseksi. DMF:n haihdutuksen jälkeen (pyöröhaihdutin, mekaaninen pumppuvakuumi, 30 “C vesihaude) saatiin tummaa, paksua öl-10 jyä, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 56,2 g (146 mmol, 73,1 %:n saanto) sakkaroosi-6-asetaattia ja 4,68 g (13,7 mmol, 6,84 %:n jäännös) sakkaroosia.

Esimerkki 9

Sakkaroosi-6-asetaatin valmistus käyttämällä dibu-15 tyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja iso-oktaa nia 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitet-20 tiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 52,3 g (210 mmol) di-butyylitinaoksidia, 400 ml DMF:a ja 200 ml iso-oktaania. Suspensio kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan (100 eC:n reaktiolämpötila), ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 3 tuntia. Vesierottimen sisältö po-25 istettiin, liuotettiin vedettömään isopropanoliin ja se laitettiin Karl Fischerin vesianalyysiin (4,20 g, 233 mmol, 111 % teoreettisesta).

Liuos jäähdytettiin jäähauteessa, sitä käsiteltiin tipoittain 22,5 g:11a (220 mmol) asetanhydridiä, joka oli 30 liuotettu 50 ml:aan jääkylmää DMF:a, ja liuosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia argonin alla jäähauteen lämpötilassa. Esimerkissä 1 kuvatun TLC-systeemin perusteella voitiin osoittaa, että konversio oli täydellinen tähän aikaan. Reaktioseosta käsiteltiin 50 ml:11a vettä, sitä 35 uutettiin 1000 ml:11a sykloheksaania ja DMF haihdutettiin 97892 26 (pyöröhaihdutin, mekaaninen pumppuvakuumi, 30 °C:n vesi-haude), jolloin saatiin vaaleankeltaista, paksua öljyä, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 60,6 g (158 mmol, 78,8 %:n saanto) sakkaroosi-6-asetaattia.

5 Esimerkki 10

Sakkaroosi-6-asetaatin valmistus käyttämällä dibu-tyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja syklohek-saania 2000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pullo loon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja

Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 200 g (0,584 mol) sakkaroosia, 153 g (0,613 mol) di-butyylitinaoksidia, 700 ml DMF:a ja 200 ml sykloheksaania. Suspensio kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan (88 °C:n 15 reaktiolämpötila), ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 5 tuntia. Vesierotin tyhjennettiin, kuten on tarpeen, kun reaktioseokseen lisätään samanaikaisesti 25 ml:n sykloheksaaniannoksia, jotta säilytettäisiin 92 -93 °C:n lämpötila. Vesierottimen yhdistetyt jakeet liuo-20 tettiin vedettömään isopropanoliin, ja ne määritettiin

Karl Fischerin vesianalyysillä (12,2 g, 0,676 mol, 110 % teoreettisesta).

Liuos jäähdytettiin noin 5 °C:seen, sitä käsiteltiin tipoittain 10 minuutin ajan 65,6 g:11a (0,643 mol) 25 asetanhydridiä (maksimilämpötila 10 eC), ja liuosta sekoitettiin vielä 60 minuuttia 5-10 °C:ssa argonin alla. Esimerkissä 1 kuvatun TLC-systeemin perusteella voitiin osoittaa, että konversio oli täydellinen tähän aikaan.

Reaktioseosta käsiteltiin 50 ml:11a vettä ja sitä 30 uutettiin sykloheksaanilla (500 ml). Kerrokset erotettiin, ja sykloheksaanikerros heitettiin pois. Sitten DMF-kerros-ta käsiteltiin vielä 50 ml:11a vettä ja 250 ml:11a DMF:a, ja sitä lisäksi uutettiin sykloheksaanilla (3 x 500 ml). Sykloheksaanikerrokset heitettiin pois, ja DMF-kerros 35 haihdutettiin (pyöröhaihdutin, mekaaninen pumppuvakuumi, 97892 27 30 °C:n vesihaude), jolloin saatiin vaaleankeltaista, paksua öljyä, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 198 g (0,517 mol, 88,4 %:n saanto) sakkaroosi-6-asetaat-tia. AA-spektrofotometrimäärityksellä öljyn havaittiin 5 sisältävän 0,08 % tinaa.

Esimerkki 11

Sakkaroosi-6-asetaatin valmistus käyttämällä dibu-tyylitinaoksidia, N-metyyli-2-pyrrolidonia ja syk-loheksaania 10 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pul loon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 52,3 g (210 mmol) di-butyylitinaoksidia, 400 ml N-metyyli-2-pyrrolidonia ja 15 200 ml sykloheksaania. Suspensiota refluksoitiin 5,5 tun tia (90 °C:n reaktiolämpötila). Suspensio oli homogeeninen noin 4 tunnin kuluttua. Vesierottimen sisältö liuotettiin vedettömään isopropanoliin, ja se analysoitiin Karl Fischerin menetelmällä (3,63 g, 201 mmol, 95,9 % teoreet-20 tisesta).

Liuos jäähdytettiin noin 5 °C:seen, sitä käsiteltiin tipoittain 15 minuutin 22,5 g:11a (220 mmol) asetan-hydridiä, joka oli liuotettu 50 ml:aan jääkylmää DMF:a, ja liuosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia 3-5 eC:ssa. Sen 25 jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu yön yli huoneenlämmössä argonin alla, reaktioseosta käsiteltiin vedellä (50 ml), sitä uutettiin sykloheksaanilla (2 x 500 ml), ja metyylipyrrolidonikerros haihdutettiin (pyöröhaihdutin, mekaaninen pumppuvakuumi, 45 °C:n vesihaude), jolloin saa-30 tiin ruskeahkoa, paksua öljyä, jonka havaittiin HPLC-ana- lyysillä sisältävän 64,1 g (167 mmol, 83,4 %:n saanto) sakkaroosi-6-asetaattia. AA-spektrofotometrimäärityksellä öljyn havaittiin sisältävän 0,1 paino-% tinaa.

2β 97892

Esimerkki 12

Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus käyttämällä di-butyyli tinaoksidia, dime tyyli f ormamidia ja bentsee-niä 5 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pul loon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 52,3 g (210 mmol) di-butyylitinaoksidia, 400 ml DMF:a ja 200 ml bentseeniä. 10 Suspensio kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan (107 °C:n reaktiolämpötila), ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 2 tuntia. Vesierottimen sisältö liuotettiin vedettömään isopropanoliin ja määritettiin Karl Fischerin vesianalyysillä (3,66 g, 203 mmol, 96,9 % 15 teoreettisesta).

Liuos jäähdytettiin jäähauteessa, sitä käsiteltiin tipoittain 30 minuutin ajan 49,8 g:11a (220 mmol) bentsoe-happoanhydridiä, joka oli liuotettu 50 ml:aan jääkylmää DMFta, ja liuosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia jäähau-20 teen lämpötilassa. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu yön yli huoneenlämmössä argonin alla, kaksi liuotinta poistettiin pyöröhaihduttimella (vesiaspiraattorivakuumi, 50 "C:n haude, mekaaninen pumppuvakuumi, 30 °C:n vesihaude), jolloin saatiin paksua öljyä, jota käsiteltiin pyörö-25 haihduttimessa 250 ml:11a asetonia. Lämmittäminen noin 50 °C:seen tuotti kirkkaan liuoksen, josta sakkaroosi-6-bentsoaatti kiteytyi jäähdytettäessä huoneenlämpöön.

Tuote suodatettiin karkealla fritillä (lasihehku-te) lasisintterisuodattimella, pestiin asetonilla (2 x 30 100 ml) ja tyhjökuivattiin (50 °C/0,5 mm Hg/16 tuntia), jolloin saatiin 70,0 g maalarinvalkeaa, kiinteää ainetta, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 98,1 % sakkaroosi -6 -bent soaatt ia (68,7 g, 154 mmol, 76,9 %:n saanto). AA-spektrofotometrimäärityksellä kiinteän aineen havait- 35 tiin sisältävän 0,43 % tinaa.

97892 29

Esimerkki 13

Sakkaroosi-6-asetaatin valmistus käyttämällä dibu-tyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja kloroformia 5 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pul loon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja Kontes Glasswaren vettä raskaampi veden ja liuottimen erotin (luettelonumero 535800-0000) korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 52,3 g 10 (210 mmol) dibutyylitinaoksidia, 400 ml DMF:a ja 250 ml kloroformia. Suspensio kuumennettiin refluksoitumislämpö-tilaan (103 eC:n reaktiolämpötila, 87 eC:n vesierottimen höyrystymislämpötila), ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 3 tuntia.

15 Liuosta käsiteltiin ympäristön lämpötilassa yhdellä 22,5 g:n (220 mmol) annoksella asetanhydridiä. Hidas eksoterminen reaktio nosti reaktiolämpötilaa 23 °C:sta 30 °C:seen noin 15 minuutissa. Sen jälkeen kun reaktio-seosta oli sekoitettu yön yli huoneenlämmössä argonin 20 alla, seosta käsiteltiin vedellä (50 ml), se uutettiin sykloheksaanilla (2 x 1000 ml) tinasivutuotteiden poistamiseksi, ja DMF-kerros haihdutettiin, jolloin saatiin mustanruskeaa, paksua öljyä, jonka havaittiin HPLC-analyy-sillä sisältävän 56,0 g (146 mmol, 72,9 %:n saanto) sakka-25 roosi-6-asetaattia. AA-spektrofotometrimäärityksellä öljyn havaittiin sisältävän 0,1 % tinaa.

Esimerkki 14

Kiinteän sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus käyttämällä dibutyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia 30 ja heptaania 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari ja Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 52,3 g (210 mmol) di-35 butyylitinaoksidia, 400 ml DMF:a ja 200 ml n-heptaania.

97892 30

Suspensiota kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan (98 eC:n reaktiolämpötila), ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 3 tuntia. Vesierottimen sisältö liuotettiin vedettömään isopropanoliin ja määritettiin 5 Karl Fischerin vesianalyysillä (3,39 g, 188 mmol, 89,8 % teoreettisesta).

Liuosta käsiteltiin 49,8 g:n (220 mmol) annoksella bentsoehappoanhydridiä, joka oli liuotettu 50 ml:aan jääkylmää DMF:a. Hidas eksoterminen reaktio nosti reaktioläm-10 pötilaa 26 °C:sta 30 °C:seen noin 20 minuutissa. Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu yön yli huoneenlämmössä argonin alla, kaksi liuotinta poistettiin pyöröhaihdutti-mella (vesiaspiraattorivakuumi, 40 °C:n haude, mekaaninen pumppuvakuumi, 30 °C:n vesihaude), jolloin saatiin paksua 15 öljyä, jota käsiteltiin pyöröhaihduttimessa 250 ml:11a asetonia. Lämmittäminen noin 50 °C:seen tuotti kirkkaan liuoksen, josta sakkaroosi-6-bentsoaatti kiteytyi jäähdytettäessä huoneenlämpöön.

Tuote suodatettiin karkealla fritillä (lasihehku-20 te) lasisintterisuodattimella, pestiin asetonilla (2 x 100 ml) ja tyhjökuivattiin (50 eC/0,5 mm Hg/14 tuntia), jolloin saatiin 69,3 g valkoista kiinteää ainetta, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 97,0 % sakkaroosi- 6-bentsoaattia (67,2 g, 151 mmol, 75,3 % saanto). AA-25 spektrofotometrimäärityksellä kiinteän aineen havaittiin sisältävän 0,40 % tinaa.

Esimerkki 15

Kiinteän sakkaroosi-6-asetaatin valmistus käyttämällä dibutyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja 30 sykloheksaania 2000 ml: n nelikaulaiseen, pyöreäpoh jäi seen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari, tiputussup-pilo ja Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 200 g (0,584 mol) sakkaroosia, 153 g 35 (0,613 mol) dibutyylitinaoksidia, 700 ml DMF:a ja 100 ml 97892 31 sykloheksaania. Suspensiota kuumennettiin refluksoitumis-lämpötilaan (100 °C:n reaktiolämpötila), ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 5 tuntia. Vesierottimen alempi kerros poistettiin, kuten on tarpeen, kun reaktio-5 seokseen lisättiin sykloheksaaniannoksia (25 ml yhteensä), jotta säilytettäisiin 100 ± 1 °C:n lämpötila. Vesierottimen yhdistetyistä jakeista analysoitiin vesi Karl Fischerin -menetelmällä (11,7 g, 0,651 mol, 106 % teoreettisesta ).

10 Seos jäähdytettiin noin -4 °C:seen käyttäen kuivaa jääasetonihaudetta, sitä käsiteltiin tipoittain 40 minuutin ajan 64,4 g:11a (0,641 mol) asetanhydridiä (maksimi-lämpötila -1 °C), ja sitä sekoitettiin vielä 20 minuuttia -2 °C:ssa. Esimerkissä 1 kuvatun TLC-systeemin perusteella 15 voitiin osoittaa, että reaktio oli täydellinen tämän ajan jälkeen.

Yön yli sekoittamisen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin 20 ml:11a vettä, ja sitä uutettiin sykloheksaanil-la (1 x 500 ml ja sitten 1 x 250 ml). Sykloheksaanikerrok-20 set heitettiin pois. Sitten DMF-kerrosta käsiteltiin vielä 20 ml:11a vettä, ja sitä lisäksi uutettiin sykloheksaanil-la (2 x 250 ml). Sykloheksaanikerrokset heitettiin pois, ja DMF-kerrosta haihdutettiin (pyöröhaihdutin, mekaaninen pumppuvakuumi, 30 °C:n vesihaude), jolloin saatiin tumman 25 kullanruskeaa paksua öljyä, jonka havaittiin HPLC-analyy-sillä sisältävän 197 g (0,513 mol, 87,9 %:n saanto) sakka-roosi-6-asetaattia. AA-spektrofotometrimäärityksellä öljyn havaittiin sisältävän 0,1 % tinaa.

Yllä valmistettu siirappi yhdistettiin samanlaisen, 30 101 g (0,263 mol) sakkaroosi-6-asetaattia sisältävän näyt teen kanssa, ja niin paljon jäännös DMF:a kuin mahdollista poistettiin (pyöröhaihdutin, mekaaninen pumppuvakuumi, 50 °C:n vesihaude). Sakka liuotettiin kuumaan metanoliin (300 ml), jäähdytettiin noin 5 °C:seen, siemennettiin sak-35 karoosi-6-asetaatti-kiteillä, annettiin seistä yön yli 97892 32 5 °C:ssa ja suodatettiin käyttäen karkeafrittilasisintte-risuodatinta. Suodoskakku lietettiin uudelleen 200 ml:aan metanolia, suodatettiin ja saatu suodoskakku pestiin 100 mlrlla metanolia. Vakuumikuivauksen (25 eC/0,5 mmHg/18 5 tuntia) jälkeen saatiin 246 g maalarinvalkeaa, kiinteää ainetta, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 82,4 % sakkaroosi-6-asetaattia (203 g, 0,582 mol, 68,0 %:n saanto), 1,3 % sakkaroosi ja 2,5 % sakkaroosidiasetaatte-ja. Kaasukromatografinen ja Karl Fischerin analyysit 10 osoittivat, että kiinteä aine sisälsi myös merkittäviä määriä metanolia (85,8 %), DMF:a (3,3 %) ja vettä (1,1 %).

100 g:n näytettä raakaa kiinteää ainetta (82,4 g, 0,215 mol S-6-A:a) käsiteltiin 5 g:11a aktiivihiiltä 550 ml:ssa metanolia refluksoitumislämpötilassa 10 minuut-15 tia. Hiili poistettiin suodattamalla, ja hiilikakku pestiin 150 ml:11a kuumaa metanolia. Suodos ja pesuvedet yhdistettiin, konsentroitiin noin 500 ml:n tilavuuteen, jäähdytettiin noin 10 °C:seen ja siemennettiin. Tuote suodatettiin, liuotettiin välittömästi uudelleen 550 ml:aan 20 refluksoituvaa metanolia, konsentroitiin noin 500 ml: n tilavuuteen, jäähdytettiin noin 10 °C:seen ja annettiin seistä yön yli. Näin saatu valkoinen kiinteä aine suodatettiin, pestiin kylmällä metanolilla (100 ml) ja tyhjö-kuivattiin (50 °C/0,5 mmHg/16 tuntia), jolloin saatiin 25 tuote (74,4 g), jonka määritysten jälkeen havaittiin sisältävän 90,2 % sakkaroosi-6-asetaattia (67,1 g, 0,175 mol, 81,3 %:n saanto kiinteän aineen perusteella ja 55,3 %:n saanto uutetun DMF-siirapin perusteella), 0,6 % sakkaroosia, 1,7 % sakkaroosidiasetaatteja, 6,8 % metano-30 lia ja 0,2 % vettä. Havaittiin, että kiinteän, tällä tavoin valmistetun sakkaroosi-6-asetaatin metanolipitoisuut-ta ei voida pienentää pidennetyllä vakuumikuivauksella.

33 97 892

Esimerkki 16

Kiinteän sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus käyttämällä dibutyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja tolueenia 5 2000 ml:n yksikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pulloon, jossa oli magneettisekoittaja ja Dean-Stark-vesierotin korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 100 g (292 mmol) sakkaroosia ja 400 ml DMF:a. Tätä seosta kuumennettiin ja sekoitettiin 90 °C:ssa (haude), kunnes se oli homogeeni-10 nen (noin 10 minuuttia).

Liuosta käsiteltiin 73,6 g:11a (296 mmol) dibutyy-litinaoksidia ja 50 ml:11a tolueenia, ja näin saatua suspensiota kuumennettiin 110 °C:ssa (haude) 1,5 tuntia ja sen jälkeen kuumennettiin vielä 125 °C:ssa (haude) 1,5 15 tuntia. Tämän kuumennusjakson aikana käytettiin pientä vakuumia, jotta päästäisiin refluksoitumislämpötilaan. Vesierottimen sisältö tyhjennettiin, kuten on tarpeen, kun reaktioseokseen lisättiin tolueenia (30 ml yhteensä), jotta varmistettaisiin riittävä refluksoituminen.

20 Näin saatu tumma liuos jäähdytettiin huoneenläm pöön, ja sitä käsiteltiin yhdellä annoksella 69,4 g (307 mmol) bentsoehappoanhydridiä. Huoneenlämmössä yön yli sekoittamisen jälkeen liuottimet poistettiin pyöröhaihdut-timessa (mekaaninen pumppuvakuumi, 50 °C:n vesihaude), 25 jolloin saatiin siirappia, jota käsiteltiin pyöröhaihdut-timessa 500 ml:11a asetonia. Kuumentaminen noin 50 eC:seen tuotti liuoksen, josta sakkaroosi-6-bentsoaatti saatiin kiteytymään jäähdyttämällä huoneenlämpöön siementäen.

Liete laimennettiin 250 ml:11a asetonia, sitä se-30 koitettiin 2 tuntia 0-5 °C:ssa, ja se suodatettiin käyttäen karkeafrittilasisintterisuodatinta. Tuote lietettiin uudelleen kaksi kertaa 100 ml:aan asetonia, suodatettiin uudelleen, ja suodoskakku pestiin 50 ml:11a asetonia. Va-kuumikuivauksen (25 eC/0,5 mmHg/14 tuntia) jälkeen saa-35 tiin 103 g valkoista, kiinteää ainetta, jonka havaittiin 97892 34 HPLC-analyysillä sisältävän 92,3 % sakkaroosi-6-bentsoaat-tia (95,0 g, 213 mmol, 72,9 %:n saanto).

Esimerkki 17

Sakkaroosi-6-bentsoaatin valmistus käyttämällä di-5 butyylitinaoksidia, dimetyyli£ormamidia ja tetra- hydrofuraania 1000 ml:n kolmikaulaiseen, pyöreäpohjaiseen pulloon, jossa oli mekaaninen sekoittaja, lämpömittari, 125 ml:n paineeton tasaustiputussuppilo ja Kontes 10 Glassware veden ja liuottimen erotin (luettelonumero 535800-0000) korkkina palautusjäähdytin, laitettiin 68,5 g (200 mmol) sakkaroosia, 52,3 g (210 mmol) dibutyylitinaok-sidia, 400 ml DMF:a ja 200 ml tetrahydrofuraania. Suspensiota kuumennettiin refluksoitumislämpötilaan (110 °C 15 reaktiolämpötila) ja tuloksena saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 7,5 tuntia.

Erillistä vesikerrosta ei muodostunut vesierotti-messa. Noin 30 minuutin väliajoin vesierottimen sisältö poistettiin, ja riittävä määrä THFra (375 ml yhteensä) li-20 sättiin jatkuvasti reaktiovällaineeseen 100 ± 2 °C:n reak-tiolämpötilan ja 82 ±3 °C:n vesierottimen höyrystymisläm-pötilan ylläpitämiseksi. Vesierottimen yhdistetyt jakeet analysoitiin Karl Fischer -määrityksellä (3,54 g, 197 mmol, 93,7 % teoreettisesta).

25 Liuosta käsiteltiin huoneenlämmössä 20 minuutin ajan 49,8 g:11a (220 mmol) bentsoehappoanhydridiä, joka oli liuotettu 50 ml:aan DMF:a. Hidas eksoterminen reaktio nosti reaktiolämpötilaa 19 °C:sta 25 °C:seen. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu yön yli huoneenlämmössä 30 argonin alla, sitä käsiteltiin vedellä (50 ml), se uutettiin sykloheksaanilla (1 x 1000 ml), ja DMF haihdutettiin (pyöröhaihdutin, mekaaninen pumppuvakuurai, 30 °C:n vesi-haude), saatiin tummanruskeaa, paksua öljyä, jonka havaittiin HPLC-analyysillä sisältävän 69,9 g (157 mmol, 35 78,4 % saanto) sakkaroosi-6-bentsoaattia.

97892 35

Esimerkki 18

Sakkaroosi-6-asetaatin valmistus käyttämällä dibu-tyylitinaoksidia, dimetyyliformamidia ja syklohek-saania osoittaen dibutyylitinaoksidin uudelleen-5 kierrätys

Sakkaroosia (100 g, 292 nunol) käsiteltiin 76,3 g:11a (307 nunol) dibutyylitinaoksidia ja muutettiin sakkaroosi-6-asetaatiksi (84,4 g, 220 nunol, 75,3 %:n saanto) pääasiallisesti kuten esimerkissä 10 on kuvattu, pait-10 si että yhdistetyt ja haihdutetut sykloheksaaniuutteet, jotka sisälsivät 1,3-diasetyyli-l,1,3,3-tetrabutyylidis-tannoksaania eli distannoksaanidiasetaattia ("DSDA"), lisättiin 60 °C:ssa 13,0 g:aan (325 mmol) natriumhydroksi-dia 250 ml:ssa vettä. Jäännössykloheksaanin poistamisen 15 jälkeen ilmakehän paineessa tapahtuvalla tislauksella näin saatu liete jäähdytettiin 30 °C:seen, suodatettiin (kori-sentrifuugi) ja talteen otettu dibutyylitinaoksidi ("DBTO") pestiin vedellä (3 x 100 ml). Näin saadun kiinteän aineen märkäpaino oli 81,8 g.

20 Talteen otettua DBTO:a käytettiin toisen sakkaroo- si-6-asetaatti-erän tuottamiseen, ja DBTO otettiin taas talteen. Sitten kolmas sakkaroosi-6-asetaatti-erä valmistettiin kaksi kertaa talteenotetulla DBTO:11a. Täydellinen aineisto näistä kolmen sarjan reaktioista on esitetty al-25 la.

97892 36

Alkupe- Ensimm. Toinen räinen kierrätys kierrätys

Sakkaroosi (g) 100 100 100 5 Sakkaroosi (mmol) 292 292 292

Sakkaroosi (ekviv.) 1,00 1,00 1,00

Kierrätetty DBTO (g) - 75,1* 74,8*

Kierrätetty DBTO (mmol) - 302* 301*

Tuore DBTO (g) 76,3 1,20 1,50 10 Tuore DBTO (mmol) 307 4,82 6,03

Kokonais-DBTO (mmol) 307 307 307

Kokonais-DBTO (ekviv.) 1,05 1,05 1,05 DMF (ml) 400 350 350

Sykloheksaani (ml) 75 75 75 15 Anhydridi (g) 39,6 36,4 34,3

Anhydridi (mmol) 387 357 337

Anhydridi (ekviv.) 1,33 1,22 1,15 S-6-A (g) 84,4 88,2 90,5 S-6-A (mmol) 220 230 236 20 S-6-A (ekviv.) 75,3 78,7 80,7 * kuiva pöhjana

Seuraavassa taulukossa esitetään esimerkkien 1-17 25 kokeelliset yksityiskohdat ja saannot.

97892 37 σ> o o — g— < oco·^ rovCtnmroooaccOvsCcMinr-cMoo < or^a^xr^coo'^r^aoaor^r-.r^ocr^r^- oo 2? ♦ :< :< :< :<

i- _* -J -3 J

co _: j _} —j UH >—♦ I—I < ►—-( I—* *—< »—t <—f ►—< »—· »—* ♦-—i >-< 5— >-* >—< os [j tJ ω u e.' cj u: ω u C2 ω u: c-1 ^ ^ w m

'vO^CvO-vt^'CO'sO w>«C vO

r~- ·—< r—4 »—< CO ^ ^~* -- ·—4 I .—> < 'S.X"s's,'S'v\,Sv\\sSsNs \ ui OOmtnooCinCCtnm ©

i—( - «- «••»-»-»•Ονο - ^ \C

< — rooO — ^-•nJO—'^OO — m ininmininininin m m cm

\C CNCMCMCMCMCMCMCM1 I M N

6-. ·\ \ x \ \ \ \ \ \ \ ^ \ m m cm m in ,—3 mininininminminininincMCM i cm cm m h-t 02 o w 6-. h cQ*<cöc<<;(23c<:<<:fl3-trflQcp3fl2

2 CO

< CsJ H

o ro ¢-. t—( co r^vom Z W 000<<00CC'-'— OCTnZ OCZCTn »-* — zz—<— .

OS

ω r~» co co ·< in in u UJ - I . coco^jcM-vj-cncncocoinmcMcncoincnr^

< CM I

»—I

CO CM OO^COvOr'-COCOOCCMOr-COCOOCO

O H ^OONOr^OO'—•OCT'O'OCOOZO

CO . —I r—( i—. r—* —1 »-H

OS —I -Η Ή *rt < e c c c ai w co co cd

US Z C CO CfOflJ CD

^c hh cacn-H <awu]-<-« c/j

CO Η ·Η CD C ·Η -H -H (D JS OS C H OS -H

o cua)4)ccc 4J a> a a> c <υ c ΰ cojs-ca»cDcora os -c .c a; co-cai >—* ro o o w co co ca ooowcncoo<u _J J-> I —t 4-> Cfl U 4J l-H—(iJ—»4J-H3 ro q-o_^ cj* cl cx us ccj cl _* r-ι u- cl, ai cn >-.0) o a) <u aj w >> >> a) z οι o g: < SZ -rl [f) o £ £ £ j: Ή CO W-GCJ-Π <0

Z *—I

H

O U.b.b[i(b(b.bb(Ii<b.lbU(Ii(b.[b[b =3 S:Z2:S:S:S:3:ZS:S:2:3:2:S:3:S:S:

hh QQQQQQQQQCiZQOQQClO

-3 ►—4 -r4 *r4 *r^ *r^ *rS -r4 -r^ *r^ ·—< ·γ4 ·<Η ·γΗ ·γ^ ·Η ‘i—1

1 r-J «—^ —4 —4 »—I —4 —4 r»4 f—( «—4 r~4 f-I

>- >,>,>>>s>-,>%>,S^>s>N>N>x>N>,5^>^>, ^1 U\ ^ ^ U> *J ,*.*333333333333333 < O 0-3^3-ÖJ333j0^ljaXiXJ-3^XJ-QJ3 2 co —cMm'^m^or'OOOO—^cMr^'vim^r^ 97892 38

Taulukon yläviitteet 1 Tinasitoutunut alkyyliryhmä.

2 Reaktiolämpötila °C:ssa sakkaroosi-dialkyylitina-additiotuotteen muodostamiseksi.

5 3 Reaktioaika tunteina sakkaroosi-dialkyylitina-ad- ditiotuotteen muodostamiseksi.

4 Prosentteja teoreettisesta vedestä (perus yksi vesi per DBTO-yksikkö), joka on syntynyt sakkaroosi-di-alkyylitina-additiotuotteen muodostumisen aikana (Karl 10 Fischerin menetelmä).

5 Valmistettu sakkaroosi-6-esteri. B on bentsoaatti ja A on asetaatti.

6 Asylaatiovaiheessa käytetty lämpötila °C:ssa.

7 Asylaatiovaiheessa käytetty aika tunneissa.

15 8 "Kyllä" tässä sarakkeessa tarkoittaa sitä, että tuote eristettiin puhdistettuna kiinteänä aineena.

9 HPLC-määritykseen perustuva prosentuaalinen saanto.

10 Puhdistetussa siirapissa olevan tuotteen saanto.

Claims (9)

97892

1. Menetelmä, tunnettu siitä, että annetaan sakkaroosi saatetaan reagoimaan di(hydrokarbyyli)ti- 5 naoksidin kanssa inertissä orgaanisessa reaktioväliainees-sa poistamalla vettä niin kauan ja sellaisessa lämpötilassa, joka on riittävä tuottamaan l,3-di-(6-0-sakkaroosi)- 1,1,3,3-tetra(hydrokarbyyli)distannoksaania.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 10. e t t u siitä, että di(hydrokarbyyli)tinaoksidi on di- alkyylitinaoksidi.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dialkyylitinaoksidi on dibutyyli-tinaoksidi tai dioktyylitinaoksidi.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että inertti, orgaaninen reaktioväliaine on polaarisen aproottisen liuottimen ja orgaanisen nesteen seos, jolloin orgaaninen neste (1) saa aikaan polaarisen, aproottisen liuottimen, di(hydrokarbyy- 20 li)tinaoksidin ja sakkaroosin kanssa seoksen, joka refluk-soituu sisäisessä reaktiolämpötilassa noin 75 - 125 °C, (2) kykenee tislautumaan di(hydrokarbyyli)tinaoksidin ja sakkaroosin kondensaatiossa syntyneen veden kanssa ja (3) parantaa di(hydrokarbyyli)tinaoksidin liukoisuutta.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että polaarinen, aproottinen liuotin on N,N-dimetyyliformamidi tai N-metyylipyrrolidoni ja mainittu orgaaninen neste on kloorattu hiilivety, tyydyttynyt hiilivety, aromaattinen hiilivety, ketoni tai eetteri.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että mainittu orgaaninen neste on hek-saani, heptaani, oktaani, sykloheksaani, bentseeni, to-lueeni, kloroformi, metyylietyyliketoni tai tetrahydrofu-raani.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että 1,3-di-(6-0-sakkaroosi)-l,1,3,3- 97892 tetra(hydrokarbyyli)distannoksaani-tuote lisäksi saatetaan reagoimaan asyloivan aineen kanssa niin kauan ja sellaisessa lämpötilassa, joka on riittävä sakkaroosi-6-esterin tuottamiseksi.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että asyloiva aine on karboksyylihappo-anhydridi.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että karboksyylihappoanhydridi on aset-10 anhydridi tai bentsoehappoanhydridi. - . iUr Iitti lii i -M ' t 4i 97892