DE69102484T2

DE69102484T2 - Verfahren zur Herstellung von Sucrose-6-ester.

Info

Publication number: DE69102484T2
Application number: DE69102484T
Authority: DE
Inventors: David S Neiditch; Nicholas M Vernon; Robert E Wingard
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Tate and Lyle Technology Ltd
Priority date: 1990-04-23
Filing date: 1991-04-22
Publication date: 1994-11-24
Anticipated expiration: 2011-04-23
Also published as: YU48790B; AU635634B2; ES2060301T3; CA2040927A1; NO180010B; FI911940A0; AR248408A1; JP3012355B2; KR910018397A; DK0454386T3; NO911591L; FI97892C; EP0454386A1; KR0177819B1; IL97890A0; DE69102484D1; EP0454386B1; AU7537691A; IE65103B1; ZA912996B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sucrosederivaten, das das direkte Umsetzen von Sucrose mit einem Di(hydrocarbyl)zinnoxid umfaßt, wobei eine 6-O-Sucrose-distannoxan-Verbindung hergestellt wird, die als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von, inter alia, dem künstlichen Süßstoff Sucralose verwendbar ist.

Hintergrund der Erfindung

Das Sucrosemolekül enthält drei primäre Hydroxygruppen und fünf sekundäre Hydroxygruppen. Daher kann es, wenn man Sucrosederivate herstellen möchte, wobei die Hydroxygruppen an der Reaktion beteiligt sind, bei der Synthese ein Hauptproblem sein, die Reaktion lediglich auf die gewünschten Hydroxygruppen zu richten. Beispielsweise leitet sich der künstliche Süßstoff 4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosucrose ("Sucralose") von Sucrose ab, wobei die Hydroxygruppen in den 4-, 1'- und 6'-Stellungen durch Chlor ersetzt sind. (In dem Verfahren zur Herstellung des Süßstoffs wird die Stereokonfiguration an der 4-Stellung umgekehrt - daher ist die Verbindung eine Galactosucrose.) Diese Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den US- Patenten Nrn. 4,343,934, 4,362,869, 4,380,476 und 4,435,440 beschrieben. Ein Hauptproblem der Synthese ist es, die Chloratome nur an die gewünschte Position zu lenken, und zwar vor allem deshalb, weil die Hydroxygruppen, die ersetzt werden, eine unterschiedliche Reaktivität aufweisen (zwei sind primäre und eine ist eine sekundäre; die Synthese wird darüber hinaus durch die Tatsache erschwert, daß die primäre Hydroxygruppe in der 6-Stellung im Endprodukt unsubstituiert ist). Die Herstellung dieses Süßstoffes ist lediglich ein Beispiel für die Synthese von Sucrosederivaten, bei denen entweder eine Derivatbildung bestimmter spezifischer Hydroxygruppen und nur solcher Hydroxygruppen erwünscht ist, oder bei denen nur eine Derivatbildung einer bestimmten Anzahl der Hydroxygruppen erwünscht ist, wobei vielleicht in letzterem Fall kein besonderes Augenmerk darauf gerichtet wird, von welchen besonderen Hydroxygruppe(n) Derivate gebildet werden. Die Herstellung von Monoestersurfaktantien auf Sucrosebasis ist ein kommerzielles Beispiel für eine Monosubstitution am Sucrosemolekül.
Die Erfindung stellt einen verbesserten und effizienteren Weg zur Synthese von Sucroseverbindungen, wie 6-substituierten Sucrosederivaten, bereit, wobei das erfindungsgemäße Verfahren hoch regioselektiv ist, und zwar sowohl im Bezug darauf, daß die Reaktion strikt auf die 6-Stellung gerichtet ist, als auch darauf, daß lediglich monosubstituierte Derivate hergestellt werden. Als "regioselektiv" wird eine Reaktion bezeichnet, bei der ein einzelnes Hauptprodukt sehr begünstigt ist. (Ref.: Hassner, "Regiospecificity. A Useful Terminology in Addition and Elimination Reactions", J. Org. Chem., 33, Nr. 7, 2684 - 6, Juli 1968.)
Die Herstellung von Sucrose-6-estern auf Distannoxanbasis wurde zuerst von Navia, PROCESS FOR SYNTHESIZING SUCROSE DERIVATIVES BY REGIOSELECTIVE REACTION, europäische Patentanmeldung Nr. 0352048, eingereicht am 18. Juli 1989, die auf die vorliegende Anmelderin übertragen wurde, beschrieben. Navia beschrieb, daß eine geeignete Spezies auf Di(hydrocarbyl)zinn-Basis, wie Dibutylzinnoxid, Dioktylzinnoxid, Dibutylzinndimethoxid oder dergleichen, mit einer hydroxygruppenhaltigen Verbindung, wie einem einwertigen Alkohol oder einem einfachen Phenol, auf solche Weise kombiniert werden kann, daß man ein reaktives Distannoxan- Zwischenprodukt erhält [d. h. ein 1,3-Di(hydrocarbyloxy)- 1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan], das dann mit Sucrose umgesetzt werden kann, wobei man ein 1,3-Di(6-O-Sucrose)- 1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan erhält. Navia beschrieb auch die rasche Herstellung von Sucrose-6-estern durch Umsetzen dieser Organozinn-Sucrose-Addukte mit einem geeigneten Acylierungsmittel in einem geeigneten Solvens oder Solvensgemisch. Navia beschrieb darüber hinaus die einfachen Ester Acetat und Benzoat, die aus ihren Anhydriden hergestellt werden, als bevorzugte Schutzgruppen für die Sucraloseherstellung, und zwar aufgrund der Kosten, toxikologischer Betrachtungen und der Einfachkeit der nachfolgenden Entfernung. Das von Navia für die Distannoxan-vermittelte Herstellung von Sucrose-6-estern ("S-6-E") beschriebene Verfahren besteht daher aus drei einzelnen Schritten, nämlich wie folgt (wobei Dibutylzinnoxid und n-Butanol als beispielhafte Reaktanten verwendet werden):
(1) Umsetzen von Dibutylzinnoxid ("DBTO") mit einem großen stöchiometrischen Überschuß von n-Butanol, wobei Wasser azeotrop entfernt wird, um 1,3-Dibutoxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan ("DBDS") herzustellen, von dem gezeigt worden ist, daß es als ein Monohydrat vorliegt;
(2) Umsetzen von DBDS mit Sucrose in N,N-Dimethylformamid ("DMF"), wobei Wasser und n-Butanol entfernt werden, um 1,3-Di-(6-O-sucrose)-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan zu bilden, das überlicherweise als Dibutylstannoxylsucrose ("DBSS") bezeichnet wird. Da die Acylierungsreaktion des nächsten Schritts in einem hydroxygruppenfreien Medium durchgeführt werden sollte, um eine optimale Ausbeute des Sucroseesterprodukts zu erhalten müssen während dieses Schritts sämtliches n-Butanol und Wasser entfernt und durch DMF ersetzt werden; und
(3) Umsetzen von DBSS mit einem leichten stöchiometrischen Überschuß eines Acylierungsmittels, wie Acetanhydrid, um ein Sucrose-6-Acylat, wie Sucrose-6-acetat ("S-6-A") zu bilden.
Folgt man dieser Reaktionssequenz, wird S-6-A üblicherweise in guten Ausbeuten, mit lediglich minimalen Verunreinigungen durch restliche Sucrose, Sucrosediacetate und andere Sucrosemonoacetate, erzeugt.
Wie für den Fachmann der chemischen Industrie zu erkennen ist, weist die zuvor beschriebene Drei-Stufen-Sequenz mehrere Nachteile hinsichtlich der ökonomischen kommerziellen Durchführung auf. Diese Nachteile erweisen sich als besonders schwerwiegend, wenn die kommerzielle Durchführung unter Verwendung einer diskontinuierlichen Arbeitsweise bzw. in einzelnen Ansätzen erfolgen soll. Der erste Nachteil liegt im Solvensaustausch von n-Butanol gegen DMF während der DBSS- Bildung. Aufgrund der Temperaturempfindlichkeit von DBSS in dieser Solvensmatrix (die Zersetzung beginnt offenbar bei etwa 90 ºC) muß dieser Solvensaustausch als Teil einer Vakuumdestillation durchgeführt werden. wobei ein umso höheres Vakuum erforderlich ist, je mehr der n-Butanolgehalt des Gemischs abnimmt. Wird das n-Butanol nicht in ausreichender Menge entfernt, führt dies zu schlechten Ergebnissen in der Acetylierungsreaktion von Schritt (3). Darüber hinaus wird ein Rückgewinnen des destillierten n-Butanols erschwert, da es mit DMF und Wasser verunreinigt ist. (Die Rückgewinnung des n-Butanols ist aus ökonomischen Gründen erforderlich.)
Ein zweiter Nachteil des Drei-Stufen-Verfahrens ist die Feuchtigkeitsempfindlichkeit von DBDS (und verwandter Kondensationsprodukte von Zinnoxiden mit Alkoholen oder Phenolen). Wenn auch DBDS offensichtlich als ein Monohydrat vorliegt, führt der Kontakt mit Atmosphärenfeuchtigkeit zu seiner raschen Rückwandlung in DBTO und n-Butanol. DBDS muß daher unter Bedingungen gehandhabt werden, die so ausgelegt sind, daß Atmosphärenfeuchtigkeit rigoros ausgeschlossen ist. In einem Herstellungsvorgang machen Bedingungen, die zur Ablagerung von DBTO auf den Oberflächen der Produktionseinrichtung führen, einen teuren Reinigungsvorgang notwendig, da DBTO ein polymerer Feststoff ist, der in den meisten Solventien ziemlich unlöslich ist.
Ein dritter Nachteil betrifft die Wiedergewinnung des Organozinnendprodukts, Distannoxandiacetat ("DSDA"). DSDA wird durch Extraktion und nachfolgendes Umsetzen entweder mit Kalium- oder Natriumbutoxid in DBDS umgewandelt. Die Nebenprodukte dieser Konversion, entweder Kalium- oder Natriumacetat, sind schwierig zu filtrieren. Diese schwierige Filtration verursacht den Verlust von DBDS, und wirkt sich erwartungsgemäß nachteilig auf die Herstellungskosten von S-6-A aus. Auch muß, wie zuvor ausgeführt, das DBDS vor Feuchtigkeit geschützt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren umgeht diese drei Probleme und stellt darüber hinaus ein einfacheres, ökonomisch attraktiveres und weniger störanfälliges Verfahren zur Herstellung von Sucrose-6-estern bereit. Dieses Verfahren ist besonders zur Verwendung im diskontinuierlichen Verarbeitungsmodus geeignet. Es wurde gefunden, daß Sucrose direkt mit Di(hydrocarbyl)zinnoxiden, die DBTO, in einem polaren aprotischen Solvens, wie DMF, in Gegenwart eines Cosolvens, das in der Lage ist, sowohl die Auflösung von DBTO zu fördern als auch das Entfernen des gesamten bei der Reaktion des Zinnoxids mit Sucrose gebildeten Wassers durch Codestillation zu beeinflussen, direkt umgesetzt werden kann, um so ein Organozinn-Sucroseaddukt herzustellen. Mittels NMR wurde gezeigt, daß dieses Addukt ein Distannoxan ist, dessen Struktur mit derjenigen identisch ist, die durch das alkoholvermittelte Verfahren von Navia (z. B. DBSS) hergestellt wurde. Wie beim Navia-Verfahren kann das DBSS ohne weiteres in situ acyliert werden, wobei man gute Ausbeuten an S-6-E erhält.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt gegenüber dem Verfahren von Navia mit Alkohol aus den folgenden Gründen eine Verbesserung dar:
(a) ein Reaktant (d. h. ein Alkohol, wie Butanol) fällt weg;
(b) eine feuchtigkeitsempfindliche Zwischenstufe (z. B. DBDS) wurde vermieden;
(c) ein komplexer Solvensaustausch mittels Vakuumdestillation fällt weg, und zwar zusammen mit der Notwendigkeit, n-Butanol (oder einen ähnlichen Hydroxyreaktanten) aus Gemischen, die DMF und Wasser enthalten, wiederzugewinnen;
(d) ein vereinfachtes Verfahren zum Wiedergewinnen von Organozinn, das ein auf einfache Weise filtrierbares Di(hydrocarbyl)zinnoxid (wie DBTO) anstelle eines schwierig filtrierbaren Acetatsalzes und eines feuchtigkeitsempfindlichen Organozinnderivats umfaßt, ist nun möglich [dieses Wiedergewinnungsverfahren ist in unserer ebenfalls anhängigen europäischen Patentanmeldung EP-A-455,390, Vernon et al, PROCESS FOR DELIVERY OF ORGANOTIN ESTERS FROM REACTION MIXTURES CONTAINING THE SAME AND RE-USE OF THE RECOVERED ORGANOTIN COMPOUNDS] beschrieben; und
(e) Sucrose-6-ester, wie S-6-A oder Sucrose-6-benzoat ("S-6-B"), werden in einer besseren Ausbeute und in einem reineren Zustand erhalten (offensichtlich das Ergebnis des Wegfalls eines Übergangszustands aus dem Verfahrensablauf).

Kurze Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung stellt ein Verfahren bereit, das die Umsetzung von Sucrose mit einem Di(hydrocarbyl)zinnoxid in einem inerten organischen Vehikel für eine Zeitspanne und bei einer Temperatur umfaßt, die ausreichen, um ein 1,3-Di-(6-O- Sucrose)-1,1,3,3-tetra-(hydrocarbyl)distannoxan herzustellen. In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird dieses 1,3- Di-(6-O-Sucrose)-1,1,3,3-tetra-(hydrocarbyl)distannoxan dann mit einem Acylierungsmittel bei einer Temperatur und für eine Zeitspanne umgesetzt, die ausreichen, um einen Sucrose-6- ester herzustellen.

Stand der Technik

In einem Übersichtsartikel mit dem Titel REGIOSELEKTIVE MANIPULATION OF HYDROXYL GROUPS VIA ORGANOTIN DERTVATIVES, Tetrahedron, Bd. 41, Nr. 4, S. 643 - 663 (1985), beschreiben David et al. die Umsetzung von Zinnverbindungen mit hydroxygruppenhaltigen Verbindungen, um Stannoxylverbindungen herzustellen, die dann alkyliert oder acyliert werden können, um Ether oder Ester herzustellen. Es wird die Umsetzung von Bis(tributylzinn)oxid mit verschiedenen Kohlehydraten (einschließlich Sucrose), gefolgt von einer Acylierung beschrieben, wobei ein Gemisch aus Estern mit verschiedenen Substitutionsgraden gebildet wird. Die Verwendung von Dibutylzinnoxid in einer Reaktion mit Kohlehydraten ist in dem Artikel ebenfalls beschrieben. Die Autoren berichten von der Herstellung von zwei Dialkylstannylen- Kohlehydratderivaten, dem 2,3-O-Dibutylstannylenderivat von Methyl-4,6-O-benzyliden-α-D-glucopyranosid und 4,6-O- Benzyliden-2,3-O-dibutyl-stannylen-α-D-mannopyranosid. Die vorgeschlagenen molekularen Strukturen dieser beiden Stannylenderivate sind in den Fig. 3 und 4 auf Seite 645 des Artikels angegeben.
Wagner et al. beschreiben in J. Org. Chem. 39, 24 (1974), die Herstellung von Dibutylstannylenderivaten von Nukleosiden durch Umsetzen von Dibutylzinnoxid mit Nukleosiden in unter Rückfluß siedendem Methanol. Nach Austreiben des Methanols wurde das Stannylenderivat durch Umsetzen mit äquimolaren Mengen Säurechlorid und Triethylamin acyliert.
Holzapfel et al. beschreiben in "Sucrose Derivatives and the Selective Benzoylation of the Secondary Hydroxy groups of 6,1',6'-tri-O-tritylsucrose", S. Afr. Tydskr. Chem, 1984, 37 (3), Seiten 57 - 61, die Umsetzung von Dibutylzinnoxid mit 6,1',6'-Tri-O-tritylsucrose, gefolgt von einer Umsetzung mit Benzoylchlorid, wobei mit 72 %-iger Ausbeute 3'-O-Benzoyl- 6,1',6'-tri-O-tritylsucrose und 9 % des 2-O-Benzoatderivats und geringere Mengen des 2,3'-Dibenzoatderivats hergestellt werden.
Die grundlegende Lehre des Standes der Technik (wie sie durch die zuvor genannten Autoren dargestellt wird) ist, daß die Reaktivität einer Hydroxygruppe durch die Bildung einer Bindung mit Zinn erhöht wird, daß jedoch in polyhydroxylierten Verbindungen, wie in Zuckern, es nicht a priori vorhergesagt werden kann, welche Hydroxygruppe aktiviert ist (siehe Seiten 646 - 7 der zitierten Schrift von David et al. in dem Abschnitt mit dem Titel "Stereoelectronic consequences of the Sn-O bond. -- nucleophilic enhancement of the oxygen atom", insbesondere der letzte Absatz dieses Abschnitts).
Die Tatsache, daß Sucrose direkt mit einem Di(hydrocarbyl)zinnoxid reagiert, wobei man mit hoher Ausbeute ein ganz bestimmtes Distannoxanderivat erhält, das chemisch weiter verwendet werden kann, ist neu und konnte vom Fachmann nicht vorhergesagt werden. (Die Terminologie "reagiert direkt" bedeutet, daß Sucrose mit dem Zinnoxid ohne die Verwendung jeglicher Zwischenstufenreaktanten oder -reaktionen, wie erst Umsetzen des Zinnoxids mit einem Alkohol oder Phenol, wie dies in dem zuvor beschriebenen Navia- Verfahren durchgeführt wird, umgesetzt wird. Diese direkte Umsetzung von Sucrose mit dem Zinnoxid ist ein bedeutendes Merkmal dieser Erfindung.) Noch überraschender ist, daß dieser bestimmte chemisch einheitliche Stoff eine Struktur aufweist, in der das Sauerstoffatom der Sucrose- 6-Hydroxygruppe kovalent an das Zinn gebunden ist und die nucleophilen Eigenschaften daher verstärkt sind. Der Fachmann hätte angenommen, daß eine Struktur, die lediglich ein einzelnes Zinnatom enthält, wie ein Stannylen, ein viel wahrscheinlicheres Reaktionsprodukt wäre.¹ (Ein Stannylen kann definiert werden als ein Kohlehydratderivat, das eine intramolekulare C-O-Sn-O-C-Bindungssequenz aufweist). Eine solche Spezies könnte vermutlich nicht sauber in einen Sucrose-6-ester umgewandelt werden. Von allen bislang beschriebenen Umwandlungen, die die direkte Umsetzung von Kohlehydraten mit Di(hydrocarbyl)zinnoxiden betreffen, wird berichtet, daß man Stannylenprodukte erhält, wobei Produkte, die fünfgliedrige Ringe aufweisen, bevorzugt sind. Stannylenbildung wurde im Falle von 6,1',6'-Tri-O- tritylsucrose², verschiedenen Disacchariden³, Nukleosiden&sup4; und einem äußerst breiten Spektrum verschiedener Monosaccharide&sup5; berichtet. Die Stannylenstruktur von mehreren dieser Stoffe ist durch Röntgenstrahlen-Kristallographie&sup6; und NMR-Spektroskopie&sup7; bestätigt worden.
Die direkte Umsetzung eines Kohlehydrats mit einem Di(hydrocarbyl)zinnoxid zum Herstellen eines 1,3-Kohlehydrat-substituierten Distannoxans ist bislang nicht bekannt. Dieses unerwartete Ergebnis erhält man möglicherweise nur für das Sucrosemolekül.

REFERENZEN UND FUSSNOTEN

1) Für eine gute Übersicht der Struktur von Produkten, die aus Reaktionen von Di(hydrocarbyl)zinnoxiden mit Kohlehydraten entstehen, siehe: S. David und S. Hanessian, Tetrahedron, 41, 643 (1985).
2) C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem., 37, 57 (1984).
3) J. Alais et al., Tetrahedron Lett., 2883 (1983).
4) D. Wagner et al., J. Org. Chem., 39, 24 (1974); M. Ikehara et al., Tetrahedron, 31, 1369 (1975); H. Takaku et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 56, 1424 (1983); H. Takaku et al., J. Org. Chem., 49, 51 (1984).
5) M. Nashed et al., Tetrahedron Lett., 3503 (1976); R. Munavu et al., J. Org. Chem., 41, 1832 (1976); C. Auge et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 375 (1976); T. Ogawa et al., Carbohydr. Res., 56, C1 (1977); M. Nashed et al., ibid., 56, 419 (1977); M. Nashed, ibid., 60, 200 (1978); S. Hanessian et al., J. Am. Chem. Soc., 101 3839 (1979); V. Srivastava et al., Tetrahedron Lett., 3269 (1979); C. Auge et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1825 (1979); S. David et al., ibid., 1796 (1981); Y. Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull., 31, 1612 (1983); Y. Tsuda et al., ibid., 31; 3778 (1983); C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem., 37, 19 (1984); M. Haque, et al., Chem. Pharm. Bull., 35, 1016 (1987).
6) S. David et al., Nouveau J. Chim., 3, 63 (1979); C. Holzapfel et al., S. Afr. J. Chem. 35, 80 (1982).
7) S. Blunden et al., Carbohydr. Res., 88, 9 (1981).

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt, indem man Sucrose mit einem Di(hydrocarbyl)zinnoxid (DHTO) in einem inerten organischen Vehikel umsetzt. Die DHTOs, die verwendet werden können, umfassen Di(hydrocarbyl)zinnoxide, in denen die Hydrocarbylgruppen, die an Zinn gebunden sind, unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl sein können, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Oktyl, Benzyl, Phenethyl, Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl und substituiertes Phenyl. Die bevorzugten Hydrocarbylgruppen sind Alkylgruppen mit bis zu acht Kohlenstoffatomen. Dibutylzinnoxid und Dioktylzinnoxid sind besonders bevorzugt, und Dibutylzinnoxid ist das für die erfindungsgemäße Verwendung am meisten bevorzugte Organozinnoxid.
Das stöchiometrische Verhältnis, in dem DHTO und Sucrose verwendet werden können, umfaßt einen weiten Bereich. Ein stöchiometrisches Verhältnis von etwa eins-zu-eins ist jedoch bevorzugt. Dies liegt daran, daß die Verwendung eines Überschusses von Sucrose zu einer Verunreinigung des S-6-E durch Sucrose und unerwünschte Sucroseester führt, während die Verwendung eines Überschusses an DHTO eine Verunreinigung des S-6-E-Produkts durch Sucrosediester verursacht. Bei dem am meisten bevorzugten stöchiometrischen Verhältnis wird das DHTO in einem sehr geringen (1 - 3 %) molaren Überschuß (Basis Sucrose) verwendet, um zu gewährleisten, daß in dem Produkt nahezu keine Sucrose vorliegt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem inerten organischen Reaktionsvehikel durchgeführt. "Inert" bedeutet, daß das Reaktionsvehikel frei von jeglichen funktionellen organischen Gruppen ist, die entweder mit der Sucrose oder dem DHTO reagieren. Beispielsweise sind funktionelle Gruppen, wie alkoholische oder phenolische Hydroxygruppen, die mit Di(hydrocarbyl)zinnoxid reagieren, wobei man gemäß dem Verfahren von Navia 1,3-Di(hydrocarbyloxy)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan erhält, zu vermeiden. In vielen Fällen ist, um die Ziele der Erfindung zu erreichen, das inerte organische Reaktionsvehikel ein gemischtes Solvenssystem, das ein polares aprotisches Solvens und ein Cosolvens umfaßt. Das polare aprotische Solvens wird eingesetzt, um die Sucrose aufzulösen, und das Cosolvens wird dazu verwendet, das durch die Reaktion von Sucrose mit dem DHTO gebildete Wasser mittels Codestillation zu entfernen und auch, um die Löslichkeit des DHTO zu fördern.
Polare aprotische Solventien, die verwendet werden können, umfassen DMF, Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Hexamethylphosphoramid (HMPA) und andere polare aprotische Solventien, in denen Sucrose löslich ist. DMF ist aufgrund seiner niedrigen Kosten, seines relativ niedrigen Siedepunkts und da es als ein Solvens für weitere Stufen des Verfahrens zur Herstellung von Sucralose geeignet ist, das bevorzugte polare aprotische Solvens.
Cosolventien, die in der Lage sind, das Kondensationswasser mittels Codestillation zu entfernen, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, eine Vielzahl gesättigter und aromatischer Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Oktan, Cyclohexan, Benzol sind Toluol, Ketone, wie Methylethylketon und Methylisobutylketon, acyclische und cyclische Ether, wie Methyl -tert.-butylether und Tetrahydrofuran, und andere inerte organische Flüssigkeiten, die die hier dargelegten Kriterien erfüllen. Ein sehr breites Spektrum organischer Flüssigkeiten ist erfindungsgemäß zur Verwendung als Cosolventien geeignet. Die Hauptkriterien für ein Cosolvens sind, (1) daß es mit dem polaren aprotischen Solvens, dem DHTO und der Sucrose ein Gemisch bildet, das bei Atmosphärendruck bei einer internen Reaktionstemperatur unter Rückfluß siedet, die im Bereich von etwa 75 ºC bis etwa 125 ºC liegt, (2) daß es das durch die Kondensation des DHTO und der Sucrose gebildete Wasser codestilliert, wodurch das Entfernen des Wassers während der Reaktion erleichtert wird, und (3) daß es die Löslichkeit des DHTO in dem Reaktionsgemisch fördert (da DHTOs normalerweise in polaren aprotischen Solventien nur unwesentlich löslich sind) und dadurch die Reaktionsgeschwindigkeit des DHTO mit Sucrose erhöht. Der Ausdruck "Fördern der Löslichkeit des DHTO" bedeutet, daß das Cosolvens das DHTO unter den erfindungsgemäßen Verfahrensbedingungen zumindest teilweise löslich macht.
Das Cosolvens muß mit dem Wasser kein konstant siedendes Azeotrop konstanter Zusammensetzung bilden, um ein wirksames Cosolvens zu sein, noch ist es notwendig, daß das Cosolvens mit Wasser unmischbar ist. Es ist lediglich notwendig, daß das Cosolvens in der Lage ist, das Kondensationswasser aus dem Reaktionsmedium mittels Codestillation zu entfernen.
Cosolventien, die mit Wasser nicht mischbar sind sind die mit Wasser ein Azeotrop konstanter Zusammensetzung mit Siedepunktminimum bilden, sind zwar bevorzugt, wie jedoch mittels einer Durchsicht der folgenden Beispiele festgestellt werden kann, sieden Reaktionssysteme, die solche Cosolventien verwenden, normalerweise bei Temperaturen, die wesentlich höher sind als entweder dem Siedepunkt des Wasser-Azeotrops oder der Siedepunkt des reinen Solvens. Es liegen auch Angaben vor, die zeigen, daß die Wasser-Cosolvens- Zusammensetzungen der Destillate, die von diesen Systemen stammen, während der DHTO-Sucrose-Kondensationsdauer nicht konstant sind.
Aus Gründen der chemischen Stabilität, der Effizienz der Wasserentfernung, der Kosten und des Siedepunkts umfassen bevorzugte Cosolventien Cyclohexan, n-Heptan und Isooktan (2,2,4-Trimethylpentan).
Die Reaktion zwischen Sucrose und dem DHTO wird bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von etwa 75 ºC bis etwa 125 ºC durchgeführt. Unterhalb 75 ºC wird die Reaktion unwirtschaftlich langsam, und oberhalb 125 ºC neigt das Kohlehydrat zur Zersetzung. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereichs von etwa 80 ºC bis etwa 100 ºC und noch bevorzugter von etwa 85 ºC bis etwa 90 ºC.
Reaktionstemperaturen werden normalerweise auf empirische Weise kontrolliert, indem man das Verhältnis des polaren aprotischen Solvens zu dem niedrigersiedenden Cosolvens einstellt. Das Verhältnis von Solvens zu Cosolvens ist ein für die Erfindung nicht sehr entscheidender Aspekt. Beispielsweise sind Verhältnisse von Solvens zu Cosolvens (Vol/Vol) von etwa eins-zu-eins bis etwa zehn-zu-eins für die Durchführung der Erfindung verwendbar, wobei Verhältnisse von etwa acht-zu-fünf bis acht-zu-eins im Labor durchgeführt worden sind. Die Verhältnisse von Solvens zu Cosolvens sind durch praktische Gründe beschränkt. Zu viel Cosolvens hemmt die Löslichkeit der Sucrose und könnte ein Gemisch erzeugen, dessen Siedepunkt für eine vernünftige Konversionsdauer zu niedrig ist. Zu wenig Cosolvens kann die Geschwindigkeit der Bildung des Di(hydrocarbyl)zinnsucrose-Addukts beeinträchtigen, indem es die DHTO-Löslichkeit vermindert und die Geschwindigkeit, mit der Wasser aus dem Reaktionsgemisch mittels Codestillation entfernt werden kann, einschränkt.
Ebenso kann die Verwendung von zu wenig Cosolvens zu Reaktionstemperaturen führen, die hoch genug sind, um einen thermischen Abbau der Kohlehydratspezies zu verursachen.
Zur Ausübung der Erfindung ist ein breiter Verhältnisbereich von Feststoffen (DHTO und Sucrose) zu Solventien (polares aprotisches Solvens und Cosolvens) verwendbar. Dies wird nicht als ein besonders kritischer Aspekt der Erfindung angesehen, vorausgesetzt, es liegt ausreichend polares aprotisches Solvens vor, um die Auflösung der Sucrose zu gewährleisten, und es liegt ausreichend Cosolvens vor, um die Entfernung des Wassers zu gewährleisten und um eine zweckmäßige Reaktionstemperatur bereitzustellen. Experimentell sind Verhältnisse Feststoffe-zu-Solventien (Gew./Vol.) von etwa eins-zu-zwei und etwa eins-zu-sechs verwendet worden. Die konzentrierteren Systeme sind aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und der praktischen Anwendbarkeit bevorzugt.
Die Rückflußzeit, die für eine vollständige Bildung des Distannoxan-Sucrose-Addukts erforderlich ist, ist genau genommen eine Funktion der Effizienz, mit der das gesamte Wasser der Kondensation (plus dem Wasser, das aus der Verwendung nasser Reaktanten oder Solventien vorliegt) aus dem System mittels Codestillation entfernt wird. (Es ist zu beachten, daß für jedes Aquivalent Zinnoxid ein Äquivalent Wasser gebildet wird.) Die Wirksamkeit, mit der das Wasser aus dem Reaktionssystem entfernt wird, ist eine Funktion einer Reihe sich wechselseitig beeinflussender Variabler. Diese Variablen, die in einem großen Umfang experimentell gesteuert werden können, umfassen: (a) die interne Reaktionstemperatur; (b) den Siedepunkt des Cosolvens; (c) den Wassergehalt des Codestillats; (d) die Geschwindigkeit, mit der dem System Wärme zugeführt wird; (e) die Wirksamkeit des Rührens; und (f) die verwendete Reaktoranordnung.
Festes polymeres DBTO weist Hydratwasser in einer Menge von einem halben Äquivalent Wasser pro Äquivalent Zinnoxid auf. (Dieses Hydratwasser wurde durch verschiedene Verfahren quantitativ bestimmt, wobei die Wasserversuche von Karl Fischer von in Eisessig aufgelöstem DBTO am meisten brauchbar waren.) Die Kondensationsreaktion zwischen Sucrose und DBTO setzt dieses Hydratwasser frei. Daher ist das durch das erfindungsgemäße Verfahren erzeugte Wasser, das durch Codestillation zu entfernen ist, eine Summe des Kondensationswassers und des freigesetzten Hydratwassers Stöchiometrisch wird in dem Verfahren daher pro Mol Zinnoxid ein Mol Wasser für die Codestillation gebildet. In der gesamten Anmeldung wird der Ausdruck "Kondensationswasser" so verwendet, daß er das gesamte Wasser der Reaktion bedeutet (d. h., die Summe beider Wassertypen), gemäß der Stöchiometrie ein-Mol-zu-ein-Mol.
Zur Bildung des Sucrose-Organozinn-Addukts sind im Experiment Zeiten von etwa zwei Stunden bis etwa vierundzwanzig Stunden verwendet worden. Die Rückflußdauer ist beendet, wenn die theoretische Menge Wasser aus dem System mittels Codestillation entfernt worden ist. Diese Bestimmung wird üblicherweise mittels einer Wasserbestimmung durchgeführt, wobei das Verfahren von Karl Fischer verwendet wird. Das entfernte Wasser entspricht etwa 101 % bis 110 % der Theorie. Das überschüssige Wasser ergibt sich durch zusätzliche Feuchtigkeit, die in dem Solvens, dem Cosolvens und der Sucrose vorliegt Durch geeignete Manipulation der zuvor beschriebenen Variablen können im Experiment erforderliche Gesamtrückflußzeiten im Bereich von typischerweise drei bis fünf Stunden erreicht werden.
Nachdem die Wasserentfernung beendet ist, werden die normalerweise zweiphasigen (jedoch feststofffreien) Reaktionsgemische auf Raumtemperatur oder darunter abgekühlt und acyliert. Säureanhydride sind bevorzugte Acylierungsmittel Die Auswahl des speziellen Acylierungsmittels, das in der Acylierungsreaktion zu verwenden ist, ist teilweise durch die Verwendung vorgegeben, die für das acylierte Produkt vorgesehen ist. Wenn beispielsweise die Acylgruppe als eine Blockierungsgruppe verwendet wird, wie dies bei der Herstellung des künstlichen Süßstoffes der Fall ist, wie in dem den Hintergrund der Erfindung dieser Anmeldung beschreibenden Teil beschrieben ist, würde man ein Acylierungsmittel wie Benzoesäure- oder Acetanhydrid verwenden, da es preisgünstig ist, die Acylgruppe ohne weiteres in einem geeigneten Stadium der Synthese entfernt werden kann und da es gegenüber Reaktionen stabil ist, die die acylierte Verbindung durchlaufen muß, bevor die Acylgruppe entfernt wird. Wenn ein Sucrose-6-ester das Endprodukt der Synthese sein soll, dann ist das verwendete Acylierungsmittel eines, das die gewünschte Acylgruppe für das Esterprodukt bildet. Unter Berücksichtigung dieser Prinzipien sind unter den Acylierungsmitteln, die verwendet werden können, die verschiedenen Anhydride und Säurehalogenide von Benzoe- und substituierten Benzoesäuren (z. B. 4-Nitrobenzoesäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure und dergleichen), Alkansäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Cyclohexancarbonsäure, langkettige Fettsäuren, sowohl gesättigt als auch ungesättigt, wie Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure und dergleichen, mit bis zu beispielsweise 28 Kohlenstoffatomen, ungesättigte Säuren, wie Acrylsäure und Methacrylsäure, substituierte Säuren, wie Chloressigsäure, Cyanessigsäure, Phenoxyessigsäure und dergleichen, und gesättigte und ungesättigte Dicarbonsäuren, wie Phthalsäure, Maleinsäure, Glutarsäure und dergleichen.
Wenn das Anhydrid eine Flüssigkeit ist, kann es unverdünnt zu dem Reaktionsgemischprodukt der Sucrose/Zinnoxid-Kondensationsreaktion zugegeben werden, oder es kann mit einem inerten Cosolvens verdünnt werden. Wenn das Anhydrid ein Feststoff ist, kann es in fester Form oder als eine Lösung in einem geeigneten inerten Solvens zugegeben werden. Das Anhydrid kann auf einmal zugegeben werden oder es kann über einen Zeitraum langsam zugegeben werden.
Die Anhydrid-Stöchiometrie ist ein wichtiger Aspekt, um die Erfindung erfolgreich durchzuführen. Die Verwendung von zu wenig Anhydrid führt zu einem S-6-E-Produkt, das durch restliche Sucrose verunreinigt ist. Die Verwendung von zuviel Anhydrid verursacht Sucrosediester-Verunreinigungen. Bei dem am meisten bevorzugten stöchiometrischen Verhältnis wird das Anhydrid in einem leichten (5 - 10 %) molaren Überschuß (Basis Sucrose) verwendet, um zu gewährleisten, daß in dem Produkt nahezu keine Sucrose vorliegt.
Es sind Acylierungstemperaturen von unterhalb 0 ºC bis etwa 30 ºC experimentell angewendet worden. Die obere Grenze akzeptabler Acylierungstemperaturen wird durch das Einsetzen thermisch aktivierter, nicht-regioselektiver Acylierungsreaktionen bestimmt, das zur Bildung unerwünschter Sucrosemono- und -diester führt. Vom praktischen Standpunkt her ist diese Temperaturgrenze eine Funktion der Reaktivität des Säureanhydrids. Da beispielsweise Acetanhydrid eine relativ reaktive Spezies ist, werden Acylierungen mit ihm normalerweise unterhalb etwa 20 ºC durchgeführt. Benzoesäureanhydrid, das etwas weniger reaktiv ist, erlaubt andererseits eine Acylierung bei Raumtemperatur oder leicht darüber.
Die Acylierungsreaktionen sind leicht exotherm. Je nach der anfänglichen Reaktionstemperatur und der Geschwindigkeit der Anhydridzugabe zu dem Di(hydrocarbyl)zinn-Sucrose-Addukt kann eine externe Kühlung des Acylierungsverfahrens erforderlich sein, um eine thermisch bewirkte nicht-regioselektive Acylierung auf ein Mindestmaß zu beschränken.
Die Zeiten, die erforderlich sind, um die Acylierungen der Sucroseaddukte vollständig durchzuführen, sind abhängig von der Konzentration der Reaktanten (da die Acylierung ein Prozeß höherer Ordnung ist), der Reaktivität des Acylierungsmittels und der Temperatur des Reaktionsgemisches. Obwohl im Labor Zeiten von einer Stunde bis mehreren Tagen angewendet wurden, bringt es keinen Vorteil, die Reaktionsdauer über die Zeit hinaus zu verlängern, die notwendig ist, um das Acylierungsmittel aufzubrauchen. Dies ist unter typischen Bedingungen im allgemeinen innerhalb von etwa eins bis etwa fünf Stunden beendet.
Wenn der Sucrose-6-ester zur Herstellung von Sucralose verwendet werden soll, enthalten die Reaktionsgemische nach der Acylierungsreaktion S-6-E, polares aprotisches Solvens, Cosolvens und 1,3-Di(hydrocarboxy)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)-distannoxan oder Distannoxandiester (DSDE), das zinnhaltige Endprodukt der Reaktionsfolgen. Die S-6-E-Produkte können aus den Gemischen durch eine Vielzahl von Techniken wiedergewonnen werden. Beispielsweise können die flüchtigen Solventien durch Verdampfungs- und/oder Vakuumverdampfungstechniken entfernt werden, wobei man einen Sirup oder Gummi erhält, der primär aus S-6-E und DSDE besteht. Das Sucrosederivat kann dann durch Ausfällen oder Kristallisieren aus einem Solvens, in dem es unlöslich ist, in dem jedoch das DSDE löslich ist, isoliert werden. Alternativ kann das relativ flüchtige Cosolvens durch Verdampfung entfernt werden und das DSDE aus dem polaren aprotischen Solvens durch ein geeignetes nicht-mischbares Solvens extrahiert werden (zum Wiedergewinnen), wie bei Vernon et al., wie oben angeführt beschrieben ist, siehe EP-A-455 390. Durch das Verdampfen des polaren aprotischen Solvens wird ein Sirup oder Gummi gebildet, der in erster Linie aus S-6-E und restlichem polaren aprotischen Solvens besteht. Festes S-6-E kann durch Präzipitations- oder Kristallisierungstechniken isoliert werden.
Ein bevorzugter Modus für die Ausführung der Erfindung betrifft die Herstellung des zuvor beschriebenen DSDE-freien Sirups, der etwa ein bis zwei Teile DMF pro Teil S-6-E (Gew./Gew.) aufweist. Dieser Sirup ist unmittelbar für die Herstellung von Sucralose-6-Estern und Sucralose durch Chlorierung geeignet (wie das Chlorierungsverfahren, das in unserer ebenfalls anhängigen europäischen Patentveröffentlichung Nr. 0409549, IMPROVED SUCROSE-6-ESTER CHLORINATION, eingereicht am 17. Juli 1990 beschrieben ist).
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man S-6-E in prozentualen Ausbeuten von etwa Mitte-70 bis etwa Mitte-90. Die unkristallisierten Produkte enthalten normalerweise Spuren restlicher Sucrose und etwas größere Mengen von Sucrosediestern. Sucrosemonoester, die wechselnde Bindungsstellen aufweisen, werden bei diesem Verfahren typischerweise nicht gebildet. Normale S-6-E-Ausbeuten liegen beispielsweise im Falle von Acetat und Benzoat im Bereich zwischen 86 und 94 %. Sucrosediester machen üblicherweise von etwa 3 % bis etwa 10 % der ursprünglichen Sucrose aus, und von etwa 0,5 % bis etwa 1,5 % der ursprünglichen Sucrose wird in nicht umgesetzter Form wiedergewonnen.
Es folgt nun eine ausführliche Beschreibung zur Veranschaulichung des erfindungsgemäßen Verfahrens für einen speziellen Fall, der DBTO als das Di(hydrocarbyl)zinnoxid, DMF als das polare aprotische Solvens, n-Heptan als das Cosolvens und Benzoesäureanhydrid als das Acylierungsmittel umfaßt.
Sucrose (1,00 Mol-Äquiv.) und DBTO (1,05 Mol-Äquiv.) wurden in DMF (etwa 6 ml pro Gramm Sucrose) und n-Heptan (etwa 3 ml pro Gramm Sucrose) suspendiert, und das Gemisch wurde drei Stunden lang unter Rückfluß kräftig erhitzt und gerührt. Das Gemisch war nach etwa 30 Minuten frei von Feststoffen, und die Reaktionstemperatur betrug 98 ºC. Das aus dem Reaktionsgemisch mittels Codestillation entfernte Wasser wurde in einem Dean-Stark-Wasserabscheider aufgefangen und nach dem Verfahren von Karl Fischer-analysiert. Es entsprach 104 % der Theorie (auf der Basis von einem Wasser pro Zinnoxid). Die DBSS-Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, tropfenweise mit einer Lösung aus Benzoesäureanhydrid (1,10 Mol-Äquiv.) in DMF versetzt und dann mehrere Stunden lang gerührt, und zwar zunächst bei Eisbadtemperaturen und dann bei Raumtemperatur. Das rohe Produktgemisch, das primär Sucrose-6-benzoat, Distannoxandibenzoat (DSDB), DMF und n-Heptan enthielt, wurde dann mit Wasser versetzt und mit Cyclohexan (etwa 15 ml pro Gramm Sucrose) extrahiert, um das DSDB gemäß der zuvor erwähnten Lehre von Vernon et al., siehe EP-A-455 390, zu entfernen. Die DMF-Lösung wurde dann einer Rotationsverdampfung unter Hochvakuum unterzogen, um mitgerissenes n-Heptan, Wasser und einen Teil des DMF zu entfernen, wobei man einen Sirup erhält, der eine Ausbeute von 95,9 % S-6-B enthält, was mittels HPLC festgestellt wurde. Die HPLC-Analyse zeigte auch, daß der Sirup keine nachweisbaren anderen Sucrosemonobenzoatspezies, eine 3,57 %-ige Ausbeute an Sucrosedibenzoaten und 0,46 % wiedergewonnene Sucrose enthielt. Mittels AA-Spektrophotometrie wurde gefunden, daß der Zinngehalt des Sirups 0,1 % betrug. Dieser Sirup ist zur Chlorierung geeignet, um Sucralose-6-Benzoat herzustellen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIOKTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND HEPTAN

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Dean-Stark- Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 75,8 g (210 mmol) Dioktylzinnoxid, 400 ml DMF und 200 ml n-Heptan gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß (98 ºC Reaktionstemperatur) erhitzt, und man ließ die erhaltene klare Lösung drei Stunden lang unter Rückfluß sieden. Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde entfernt, in wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und der Wassergehalt nach dem Verfahren von Karl Fischer analysiert (4,03 g, 224 mmol, 107 % der Theorie).
Die Lösung wurde auf etwa 5 ºC abgekühlt, tropfenweise mit 49,8 g (220 mmol) Benzoesäureanhydrid versetzt, das in 50 ml eiskaltem DMF aufgelöst war, und weitere 60 Minuten bei etwa 5 ºC gerührt. Die Bildung von S-6-B (Rf 0,5) und das Verschwinden von Sucrose (Rf 0,2) wurde mittels SiO&sub2;-TLC verfolgt (15 : 10 : 2, CHCl&sub3;-CH&sub3;OH-H&sub2;O, besprüht mit 5 % ethanolischer H&sub2;SO&sub4; und verkohlt).
Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) versetzt, mit Cyclohexan (2 x 500 ml) extrahiert, um Zinnebenprodukte zu entfernen, und das DMF verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, 30 ºC Wasserbad), wobei man ein hellbraunes viskoses Öl erhielt, das 80,4 g (180 mmol, 90,1 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt, wie mittels HPLC- Analyse festgestellt wurde. Mittels AA-Spektrophotometrie wurde gezeigt, daß das Öl 0,1 % Zinn enthielt.

Beispiel 2

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON DIOKTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND ISOOKTAN

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Dean-Stark- Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 75,8 g (210 mmol) Dioktylzinnoxid, 400 ml DMF und 200 ml Isooktan (2,2,4-Trimethylpentan) gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß (101 ºC Reaktionstemperatur) erhitzt, und man ließ die erhaltene klare Lösung 3 Std. lang unter Rückfluß sieden. Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde entfernt, in wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und der Wassergehalt (nach Karl Fischer) analysiert (3,99 g, 222 mmol, 106 % der Theorie).
Die Lösung wurde auf etwa 5 ºC abgekühlt, tropfenweise mit 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid, aufgelöst in 50 ml eiskaltem DMF, versetzt und weitere 3 Std. bei etwa 5 ºC gerührt. Die Bildung von Sucrose-6-acetat (Rf 0,4) wurde verfolgt, wobei das in Beispiel 1 beschriebene TLC-System verwendet wurde.
Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) versetzt, mit Cyclohexan (2 x 500 ml) extrahiert und das DMF verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, 30 ºC Wasserbad), wobei man ein bräunliches viskoses Öl erhielt, das 60,3 g (157 mmol, 78,5 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt, wie mittels HPLC-Analyse bestimmt wurde. Die AA-Spektrophotometrie ergab einen Zinngehalt von 0,2 % für dieses Öl.

Beispiel 3

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND CYCLOHEXAN

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Dean-Stark- Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 52,3 g (210 mmol) Dibutylzinnoxid, 400 ml DMF und 100 ml Cyclohexan gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß (93 ºC Reaktionstemperatur) erhitzt, und man ließ die erhaltene klare Lösung 4 Std. lang unter Rückfluß sieden. Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde entfernt, in wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und nach dem Verfahren von Karl Fischer auf seinen Wassergehalt analysiert (3,97 g, 221 mmol, 105 % der Theorie).
Die Lösung wurde auf etwa 5 ºC abgekühlt, tropfenweise mit 49,8 g (220 mmol) in 50 ml eiskaltem DMF aufgelöstem Benzoesäureanhydrid versetzt und weitere 30 Minuten bei etwa 5 ºC gerührt. Nach Rührenlassen über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml H&sub2;O versetzt, mit 1000 ml Cyclohexan extrahiert und das DMF verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, 30 ºC Wasserbad), wobei man ein leicht gelbbraunes viskoses Öl erhielt, das 84,2 g (188 mmol, 94,4 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt, wie mittels HPLC-Analyse bestimmt wurde.

Beispiel 4

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND BENZOL

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Dean-Stark- Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 52,3 g (210 mmol) Dibutylzinnoxid, 400 ml DMF und 200 ml Benzol eingefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß (106 ºC Reaktionstemperatur) erhitzt, und man ließ die erhaltene klare Lösung 2 Std. lang unter Rückfluß sieden.
Das Gemisch wurde auf etwa 5 ºC abgekühlt, tropfenweise mit 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid in 50 ml eiskaltem DMF versetzt und weitere 30 Minuten bei etwa 5 ºC gerührt. Nach 3,5-tägigem Rühren bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml H&sub2;O versetzt, mit 1000 ml Cyclohexan extrahiert, um Zinnebenprodukte zu entfernen, und das DMF verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, 30 ºC Wasserbad), wobei man ein leicht gelbbraunes viskoses Öl erhielt, das 64r5 g (168 mmol, 83,9 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt, wie mittels HPLC-Analyse bestimmt wurde.

Beispiel 5

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND HEXAN

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Dean-Stark- Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurde mit 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 52,3 g (210 mmol) Dibutylzinnoxid, 400 ml DMF und 100 ml n-Hexan gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß (77 ºC Reaktionstemperatur) erhitzt und 24 Std. lang bei dieser Temperatur gehalten.
Das Gemisch wurde auf etwa 5 ºC abgekühlt, tropfenweise mit 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid in 50 ml eiskaltem DMF versetzt und weitere 60 Minuten bei etwa 5 ºC gerührt. Nach 90-minütigem Rührenlassen bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert (Schwerkraft, Faltenfilter), mit H&sub2;O (50 ml) versetzt, mit Cyclohexan (1 x 1000 ml) extrahiert und das DMF verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, 30 ºC Wasserbad) wobei man ein bräunliches viskoses Öl erhält, das 58,7 g (153 mmol, 76,4 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt, wie mittels HPLC-Analyse bestimmt wurde.

Beispiel 6

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND HEPTAN

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Dean-Stark- Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 52,3 g (210 mmol) Dibutylzinnoxid, 400 ml DMF und 200 ml n-Heptan gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt (98 ºC Reaktionstemperatur) erhitzt, und man ließ die erhaltene klare Lösung 3 Std. lang unter Rückfluß sieden. Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde entfernt, in wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und der Wassergehalt (nach Karl Fischer) bestimmt (3,81 g, 212 mmol, 101 % der Theorie). Die Lösung wurde auf etwa 5 ºC abgekühlt, tropfenweise mit 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid, aufgelöst in 50 ml eiskaltem DMF, versetzt und weitere 60 Minuten bei etwa 5 ºC gerührt. Nach Rührenlassen über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) versetzt, mit Cyclohexan (1 x 1000 ml) extrahiert, um Nebenprodukte auf Zinnbasis zu entfernen, und das DMF verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit niechanischer Pumpe, 30 ºC Wasserbad) wobei man ein blaßgelbes viskoses Öl erhielt, das 65,5 g (171 mmol, 85,3 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt, wie mittels HPLC-Analyse festgestellt wurde.

Beispiel 7

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND HEPTAN

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Dean-Stark- Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurde mit 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 52,3 g (210 mmol) Dibutylzinnoxid, 400 ml DMF und 200 ml n-Heptan gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt (98 ºC Reaktionstemperatur), und man ließ die erhaltene klare Lösung 3 Std. lang unter Rückfluß sieden. Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde entfernt, in wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und nach Karl Fischer einer Wasserbestimmung unterzogen (3,93 g, 218 mmol, 104 % der Theorie).
Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, tropfenweise mit 49,8 g (220 mmol) in 50 ml eiskaltem DMF aufgelöstem Benzoesäureanhydrid versetzt und weitere 2 Std. bei Eisbadtemperaturen gerührt. Nach Rührenlassen über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) versetzt, mit Cyclohexan (1 x 1000 ml) extrahiert und das DMF verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, 30 ºC Wasserbad), wobei man ein hellgelbes viskoses Öl erhielt, das 85,6 g (192 mmol, 95,9 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthält, wie mittels HPLC-Analyse festgestellt wurde. AA-Spektrophotometrie zeigte, daß das Öl 0,1 % Zinn enthält.

Beispiel 8

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND METHYLETHYLKETON

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Dean-Stark- Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 52,3 g (210 mmol) Dibutylzinnoxid, 400 ml DMF und 200 ml Methylethylketon gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß (110 ºC Reaktionstemperatur) erhitzt, und man ließ die erhaltene klare Lösung 3 Std. lang unter Rückfluß sieden. Es bildete sich keine separate Wasserschicht in dem Wasserabscheider. Nach 1 und nach 2 Std. Rückflußsieden wurde der Inhalt des Wasserabscheiders entfernt und gleichzeitig ausreichend Methylethylketon (etwa 25 ml) zu dem Reaktionsmedium zugegeben, um eine Temperatur von 108 - 112 ºC aufrechtzuerhalten. Nach 3 Std. Rückflußsieden wurde der Inhalt des Wasserabscheiders entfernt und mit den beiden früheren Proben vereinigt. Eine Bestimmung nach Karl Fischer ergab 3,30 g (183 mmol, 87,3 % der Theorie) Wasser.
Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, tropfenweise mit 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid, das in 50 ml eiskaltem DMF aufgelöst war, versetzt und weitere 30 Minuten bei Eisbadtemperaturen gerührt. Nach Rührenlassen über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch einer Rotationsverdampfung unterzogen (Wasserstrahlvakuum, 60 ºC Badtemperatur), um das Methylethylketon zu entfernen, mit 100 ml DMF und 50 ml Wasser versetzt und mit Cyclohexan (1 x 1000 ml) extrahiert, um Organozinnebenprodukte zu entfernen. Verdampfen des DMF (Rotationsverdampfer) Vakuum mit mechanischer Pumpe, 30 ºC Wasserbad) ergab ein dunkles viskoses Öl, das 56,2 g (146 mmol, 73,1 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat und 4,68 g (13,7 mmol, 6,84 % wiedergewonnen) Sucrose enthält, wie mittels HPLC-Analyse festgestellt wurde.

Beispiel 9

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND ISOOKTAN

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Dean-Stark- Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 68, 5 g (200 mmol) Sucrose, 52,3 g (210 mmol) Dibutylzinnoxid, 400 ml DMF und 200 ml Isooktan gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt (100 ºC Reaktionstemperatur), und man ließ die erhaltene klare Lösung 3 Std. lang unter Rückfluß sieden. Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde entfernt, in wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und einer Wasserbestimmung nach Karl Fischer unterzogen (4,20 g, 233 mmol, 111 % der Theorie).
Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, tropfenweise mit 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid, das in 50 ml eiskaltem DMF aufgelöst war, versetzt und weitere 60 Minuten lang unter Argon bei Eisbadtemperaturen gerührt. Das in Beispiel 1 beschriebene TLC-System zeigte, daß die Konversion zu diesem Zeitpunkt vollständig war.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml H&sub2;O versetzt mit 1000 ml Cyclohexan extrahiert und das DMF entfernt (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, 30 ºC Wasserbad), wobei man ein blaßgelbes viskoses Öl erhielt, das 60,6 g (158 mmol, 78,8 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt, wie mittels HPLC-Analyse gezeigt wurde.

Beispiel 10

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNGER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND CYCLOHEXAN

In einen 2000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Dean-Stark- Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 200 g (0,584 mol) Sucrose, 153 g (0,613 mol) Dibutylzinnoxid, 700 ml DMF und 200 ml Cyclohexan gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt (88 ºC Reaktionstemperatur), und man ließ die erhaltene klare Lösung 5 Std. lang unter Rückfluß sieden. Der Wasserabscheider wurde nach Bedarf entleert, wobei gleichzeitig 25 ml-Portionen Cyclohexan zu dem Reaktionsgemisch zugegeben wurden, um eine Temperatur von 92 - 93 ºC aufrechtzuerhalten. Die vereinigten Inhalte des Wasserabscheiders wurden in wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und einer Wasserbestimmung nach Karl Fischer unterzogen (12,2 g, 0,676 mol, 110 % der Theorie).
Die Lösung wurde auf etwa 5 ºC abgekühlt, tropfenweise über einen Zeitraum von 10 min mit 65,6 g (0,643 mol) Acetanhydrid versetzt (maximale Temperatur 10 ºC) und weitere 60 Minuten lang bei 5 - 10 ºC unter Argon gerührt. Nach dieser Zeit war die Reaktion offenbar beendet, wobei das in Beispiel 1 beschriebene TLC-System verwendet wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml H&sub2;O versetzt und mit Cyclohexan (500 ml) extrahiert. Die Schichten wurden getrennt und die Cyclohexanschicht wurde verworfen. Die DMF-Schicht wurde dann mit weiteren 50 ml Wasser und 250 ml DMF versetzt und weiter mit Cyclohexan (3 x 500 ml) extrahiert. Die Cyclohexanschichten wurden verworfen und die DMF-Schicht wurde verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, 30 ºC Wasserbad), wobei man ein blaßgelbes viskoses Öl erhielt, das 198 g (0,517 mol, 88,4 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt, wie mittels HPLC-Analyse gezeigt wurde. Mittels AA-Spektrophotometrie wurde festgestellt, daß das Öl 0,08 % Zinn enthielt.

Beispiel 11

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, N-METHYL-2-PYRROLIDON UND CYCLOHEXAN

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Dean-Stark- Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 52,3 g (210 mmol) Dibutylzinnoxid, 400 ml N-Methyl-2-pyrrolidon und 200 ml Cyclohexan gefüllt. Das Gemisch wurde 5,5 Std. lang unter Rückfluß erhitzt (90 ºC Reaktionstemperatur). Die Suspension wurde nach etwa 4 Std. homogen. Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde in wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und der Wassergehalt nach dem Verfahren von Karl Fischer bestimmt (3,63 g, 201 mmol, 95,9 % der Theorie).
Die Lösung wurde auf etwa 5 ºC abgekühlt, tropfenweise über einen Zeitraum von 15 min mit 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid versetzt, das in 50 ml eiskaltem DMF aufgelöst war, und weitere 30 Minuten lang bei 3 - 5 ºC gerührt. Nach Rührenlassen über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch mit H&sub2;O (50 ml) versetzt, mit Cyclohexan (2 x 500 ml) extrahiert und die Methylpyrrolidonschicht wurde verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, 45 ºC Wasserbad), wobei man ein bräunliches viskoses Öl erhielt, das 64,1 g (167 mmol, 83,4 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt, wie mittels HPLC bestimmt wurde. Mittels AA-Spektrophotometrie wurde gezeigt daß das Öl 0,1 % Zinn enthielt.

Beispiel 12

HERSTELLUNG VON FESTEM SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETYLFORMAMID UND BENZOL

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Dean-Stark- Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 52,3 g (210 mmol) Dibutylzinnoxid, 400 ml DMF und 200 ml Benzol gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt (107 ºC Reaktionstemperatur) und man ließ die erhaltene klare Lösung 2 Std. lang unter Rückfluß sieden. Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde in wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und sein Wassergehalt nach dem Verfahren von Karl Fischer bestimmt (3,66 g, 203 mmol, 96,9 % der Theorie).
Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min mit 49,8 g (220 mmol) Benzoesäureanhydrid versetzt, das in 50 ml eiskaltem DMF aufgelöst war, und dann weitere 30 Minuten lang bei Eisbadtemperaturen gerührt. Nach Rührenlassen über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurden die beiden Solventien mittels Rotationsverdampfung entfernt (Wasserstrahlvakuum, 50 ºC Eisbad, gefolgt von einem Vakuum mit mechanischer Pumpe, 30 ºC Eisbad), wobei man ein viskoses Öl erhielt, das im Rotationsverdampfer mit 250 ml Aceton versetzt wurde. Erwärmen auf etwa 50 ºC ergab eine klare Lösung, aus der Sucrose-6-benzoat beim Kühlen auf Raumtemperatur rasch auskristallisierte.
Das Produkt wurde auf einer groben Glassinterfritte abfiltriert, mit Aceton (2 x 100 ml) gewaschen und vakuumgetrocknet (50 ºC/ 0,5 mm Hg/ 16 Std., wobei man 70,0 g eines gebrochen weißen Feststoffs erhielt, der aus 98,1 % Sucrose-6-benzoat (68,7 g, 154 mmol, 76,9 % Ausbeute) bestand, wie mittels HPLC gezeigt wurde. Mittels AA- Spektrophotometrie wurde gezeigt, daß der Feststoff 0,43 % Zinn enthielt.

Beispiel 13

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND CHLOROFORM

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Kontes Glassware heavier-than-water water-solvent separator (Katalognr. #535800-0000) , auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 52,3 g (210 mmol) Dibutylzinnoxid, 400 ml DMF und 250 ml Chloroform gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt (103 ºC Reaktionstemperatur, 87 ºC Dampftemperatur im Wasserabscheider) und man ließ die erhaltene klare Lösung 3 Std. lang unter Rückfluß sieden.
Bei Raumtemperatur wurde die Lösung auf einmal mit 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid versetzt. Die Reaktionstemperatur stieg über einen Zeitraum von etwa 15 min langsam exotherm von 23 ºC auf 30 ºC. Nach Rührenlassen über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) versetzt, mit Cyclohexan (2 x 1000 ml) extrahiert, um Zinnebenprodukte Zu entfernen, und die DMF-Schicht wurde verdampft, wobei man ein schwärzlich-braunes viskoses Öl erhielt, das 56,0 g (146 mmol, 72,9 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt, wie mittels HPLC bestimmt wurde. Mittels AA-Spektrophotometrie wurde festgestellt, daß das Öl 0,1 % Zinn enthielt.

Beispiel 14

HERSTELLUNG VON FESTEM SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND HEPTAN

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Dean-Stark- Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 52,3 g (210 mmol) Dibutylzinnoxid, 400 ml DMF und 200 ml n-Heptan gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt (98 ºC Reaktionstemperatur), und man ließ die erhaltene klare Lösung 3 Std. lang unter Rückfluß sieden. Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde in wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und der Wassergehalt nach dem Verfahren von Karl Fischer bestimmt (3,39 g, 188 mmol, 89,8 % der Theorie).
Die Lösung wurde bei Raumtemperatur auf einmal mit 49,8 g (220 mmol) Benzoesäureanhydrid versetzt, das in 50 ml DMF gelöst war. Die Reaktionstemperatur stieg über einen Zeitraum von etwa 20 min langsam exotherm von 26 ºC auf 30 ºC. Nach Rührenlassen über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurden die beiden Solventien mittels Rotationsverdampfung entfernt (Wasserstrahlvakuum, 40 ºC Bad, gefolgt von einem Vakuum mit mechanischer Pumpe, 30 ºC Bad), wobei man ein viskoses Öl erhielt, das im Rotationsverdampfer mit 250 ml Aceton versetzt wurde. Erwärmen dieses Gemischs auf etwa 50 ºC ergab eine klare Lösung, aus der bei Kühlen auf Raumtemperatur rasch Sucrose-6-benzoat kristallisierte.
Das Produkt wurde auf einer groben Glassinterfritte abfiltriert, mit Aceton (2 x 100 ml) gewaschen, vakuumgetrocknet (50 ºC/ 0,5 mm Hg/ 14 Std.), wobei man 69,3 g eines weißen Feststoffs erhielt, der aus 97,0 % Sucrose-6-benzoat (67,2 g, 151 mmol, 75,3 % Ausbeute) bestand, wie mittels HPLC gezeigt wurde. Mittels AA-Spektrophotometrie wurde festgestellt, daß der Feststoff 0,40 % Zinn enthielt.

Beispiel 15

HERSTELLUNG VON FESTEM SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND CYCLOHEXAN

In einen 2000-ml-Vierhalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem Tropftricher und einem Dean-Stark-Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 200 g (0,584 mol) Sucrose, 153 g (0,613 mol) Dibutylzinnoxid, 700 ml DMF und 100 ml Cyclohexan gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt (100 ºC Reaktionstemperatur), und man ließ die erhaltene klare Lösung 5 Std. lang unter Rückfluß sieden. Die untere Schicht des Wasserabscheiders wurde nach Bedarf unter gleichzeitiger Zugabe von Cyclohexan (25 ml insgesamt) entfernt, um eine Temperatur von 100 ± 1 ºC aufrechtzuerhalten. Die vereinigten Inhalte des Wasserabscheiders wurden nach dem Verfahren von Karl Fischer auf ihren Wassergehalt bestimmt (11,7 g, 0,651 mol, 106 % der Theorie).
Das Gemisch wurde auf etwa -4 ºC gekühlt, wobei ein Trockeneis-Acetonbad verwendet wurde, tropfenweise über einen Zeitraum von 40 min mit 64,4 g (0,631 mol) Acetanhydrid versetzt (maximale Temperatur -1 ºC) und weitere 20 Minuten lang bei etwa -2 ºC gerührt. Nach dieser Zeit war die Reaktion offenbar beendet, wobei das in Beispiel 1 beschriebene TLC-System verwendet wurde.
Nach Rührenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml H&sub2;O versetzt und mit Cyclohexan (1 x 500 ml, gefolgt von 1 x 250 ml) extrahiert. Die Cyclohexanschichten wurde verworfen. Die DMF-Schicht wurde dann mit weiteren 20 ml H&sub2;O versetzt und weiter mit Cyclohexan extrahiert (2 x 250 ml). Die Cyclohexanschichten wurden verworfen und die DMF-Schicht verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, 30 ºC Wasserbad), wobei man ein dunkelgelbbraunes viskoses Öl erhielt, das 197 g (0,513 mol, 87,9 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt, wie mittels HPLC-Analyse gezeigt wurde. Mittels AA-Spektrophotometrie wurde festgestellt, daß das Öl 0,1 % Zinn enthielt.
Der zuvor hergestellte Sirup wurde mit einer ähnlichen Probe vereinigt, die 101 g (0,263 mol) Sucrose-6-acetat enthielt, und es wurde so viel restliches DMF entfernt, wie möglich (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, 50 ºC Wasserbad). Der Rückstand wurde in heißem Methanol (300 ml) aufgelöst, auf etwa 5 ºC gekühlt, mit Sucrose-6-acetat- Kristallen geimpft, bei 5 ºC über Nacht stehen gelassen und unter Verwendung einer groben Sinterglasfritte abfiltriert. Der Filterkuchen wurde in 200 ml Methanol wieder aufgeschlämmt, abfiltriert, und der Filterkuchen wurde mit 100 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum (25 ºC/ 0,5 mm Hg/ 18 Std.) wurden 246 g eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten, der aus 82,4 % Sucrose-6-acetat (203 g, 0,528 mol, 68,0 % Ausbeute), 1,3 % Sucrose und 2,5 % Sucrosediacetaten bestand, wie mittels HPLC-Analyse gezeigt wurde. Gaschromatographieanalyse und Karl-Fischer-Analyse zeigten, daß der Feststoff auch beträchtliche Mengen Methanol (5,8 %), DMF (3,3 %) und Wasser (1,1 %) enthielt.
Eine 100 g-Probe des rohen Feststoffs (82,4 g, 0,215 mol S-6-A) wurde mit 5 g aktiviertem Kohlenstoff in 550 ml Methanol 10 min unter Rückfluß behandelt. Der Kohlenstoff wurde durch Abfiltrieren entfernt und der Kohlenstoffkuchen mit 150 ml heißem Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, auf ein Volumen von etwa 500 ml eingeengt, auf etwa 10 ºC gekühlt und geimpft. Das Produkt wurde abfiltriert, sofort wieder in 550 ml siedendem Methanol aufgelöst, auf ein Volumen von etwa 500 ml eingeengt, auf etwa 10 ºC abgekühlt und über Nacht stehen gelassen. Der so erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Methanol (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet (50 ºC/ 0,5 mm Hg/ 16 Std.), wobei man ein Produkt (74,4 g) erhielt, von dem durch kombinierte Analysen festgestellt wurde, daß es aus 90,2 % Sucrose-6-acetat (67,1 g, 0,175 mol, 81,3 % Ausbeute auf der Basis des rohen Feststoffs und 55,3 % Ausbeute auf der Basis des extrahierten DMF-Sirups), 0,6 % Sucrose, 1,7 % Sucrosediacetate, 6,8 % Methanol und 0,2 % Wasser besteht. Es wurde gefunden, daß der Methanolgehalt von auf diese Weise hergestelltem festen Sucrose-6-acetat durch ausgiebigeres Vakuumtrocknen nicht herabgesetzt werden kann.

Beispiel 16

HERSTELLUNG VON FESTEM SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIBUTYLFORMAMID UND TOLUOL

In einen 2000-ml-Einhalsrundkolben, der mit einem Magnetrührer und einem Dean-Stark-Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurde mit 100 g (292 mmol) Sucrose und 400 ml DMF gefüllt. Dieses Gemisch wurde erwärmt und bei 90 ºC (Bad) gerührt, bis es homogen war (etwa 10 min).
Die Lösung wurde mit 73,6 g (296 mmol) Dibutylzinnoxid und 50 ml Toluol versetzt und die so erhaltene Suspension 1,5 Std. lang bei 110 ºC (Bad) erwärmt und anschließend 1,5 Std. lang bei 125 ºC (Bad) erwärmt. Während dieser Heizperiode wurde an das System ein leichtes Vakuum angelegt um Rückflußsieden zu erzeugen. Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde nach Bedarf unter gleichzeitiger Zugabe von Toluol (30 ml insgesamt) entleert, um einen adäquaten Rückfluß zu gewährleisten.
Die so erhaltene dunkle Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und auf einmal mit 69,4 g (307 mmol) Benzoesäureanhydrid versetzt. Nach Rührenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wurden die Solventien mittels Rotationsverdampfung (Vakuum mit mechanischer Pumpe, 50 ºC Wasserbad) entfernt, wobei man einen Sirup erhielt, der im Rotationsverdampfer mit 500 ml Aceton versetzt wurde. Erwärmen auf etwa 50 ºC ergab eine Lösung, aus der Sucrose-6-benzoat durch Kühlen auf Raumtemperatur und Animpfen zur Kristallisation gebracht wurde.
Die Aufschlämmung wurde mit 250 ml Aceton verdünnt, 2 Std. lang bei 0 - 5 ºC gerührt und auf einer groben Glassinterfritte abfiltriert. Das Produkt wurde zweimal in 100 ml Aceton wieder aufgeschlämmt, nochmals gefiltert, und der Filterkuchen wurde mit 50 ml Aceton gewaschen. Trocknen im Vakuum (25 ºC/ 0,5 mm Hg/ 14 Std.) ergab 103 g weißen Feststoff, der aus 92,3 % Sucrose-6-benzoat (95,0 g, 213 mmol, 72,9 % Ausbeute) bestand, wie mittels HPLC-Analyse festgestellt wurde.

Beispiel 17

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND TETRAHYDROFURAN

In einen 1000-ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer, einem 125-ml-Tropftrichter ohne Druckausgleich und einem Kontes Glassware water-solvent separator (Katalognr. #535800-0000) , auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, ausgestattet war, wurden 68,5 g (200 ml) Sucrose, 52,3 g (210 mmol) Dibutylzinnoxid, 400 ml DMF und 200 ml Tetrahydrofuran (THF) gefüllt. Die Suspension wurde zum Rückfluß erhitzt, und man ließ die erhaltene klare Lösung 7,5 Std. lang unter Rückfluß sieden.
Es bildete sich keine getrennte Wasserschicht in dem Wasserabscheider. In Intervallen von etwa 30 min wurde der Inhalt des Wasserabscheiders entleert, und es wurde gleichzeitig genügend THF (insgesamt 375 ml) zugegeben, um eine Reaktionstemperatur von 100 ± 2 ºC und eine Dampftemperatur im Wasserabscheider von 82 ± 3 ºC aufrechtzuerhalten. Die vereinigten Inhalte des Wasserabscheiders wurden nach dem Verfahren von Karl Fischer bestimmt (3,54 g, 197 mmol, 93,7 % der Theorie).
Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über 20 min mit 49,8 g (220 mmol) Benzoesäureanhydrid versetzt, das in 50 ml DMF aufgelöst war. Die Reaktionstemperatur stieg exotherm langsam von 19 ºC auf 25 ºC. Nach Rührenlassen über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) versetzt, mit Cyclohexan (1 x 1000 ml) extrahiert und das DMF verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, 30 ºC Wasserbad), wobei man ein dunkelbraunes viskoses Öl erhielt, das 69,9 g (157 mmol, 78,4 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt, was mittels HPLC-Analyse festgestellt wurde.

Beispiel 18

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON DIBUTYLZINNOXID, DIMETHYLFORMAMID UND CYCLOHEXAN UNTER NACHWEIS DER DIBUTYLZINNOXID-WIEDERGEWINNUNG

Sucrose (100 g, 292 mmol) wurde mit 76,3 g (307 mmol) Dibutylzinnoxid versetzt und zu Sucrose-6-acetat (84,4 g, 220 mmol, 75,3 % Ausbeute) im wesentlichen wie in Beispiel 10 beschrieben konvertiert, mit der Ausnahme, daß die vereinigten und verdampften Cyclohexanextrakte, die 1,3- Diacetyl-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan oder Distannoxandiacetet ("DSDA") enthielten, bei 60 ºC zu 13,0 g (325 mmol) Natriumhydroxid in 250 ml Wasser zugegeben wurden. Nach Entfernen des restlichen Cyclohexans durch Destillation bei Atmosphärendruck wurde die so erhaltene Aufschlämmung auf 30 ºC gekühlt, abfiltriert (Trommelzentrifuge) und das wiedergewonnene Dibutylzinnoxid ("DBTO") mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen. Das Naßgewicht des wiedergewonnenen Feststoffs betrug 81,8 g.
Das wiedergewonnene DBTO wurde zur Herstellung eines zweiten Ansatzes für Sucrose-6-acetat verwendet, und das DBTO wurde wiederum zurückgewonnen. Dann wurde ein dritter Ansatz Sucrose-6-acetat mit dem zweifach wiedergewonnenen DBTO hergestellt. Die vollständigen Angaben für den Satz dieser drei sequentiellen Reaktionen ist im folgenden angegeben. Original erster Umlauf zweiter Umlauf Sucrose (g) Sucrose (mmol) Sucrose (Äquiv.) Wiedergewonnenes DBTO (g) Wiedergewonnenes DBTO (mmol) Frisches DBTO (g) Frisches DBTO (mmol) DBTO insgesamt (mmol) DBTO insgesamt (Äquiv.) DMF (ml) Cyclohexan (ml) Anhydrid (g) Anhydrid (mmol) Original erster Umlauf zweiter Umlauf Anhydrid (Äquiv.) S-6-A (mmol) S-6-A (Äquiv.) * trockene Basis
Die folgende Tabelle gibt die experimentellen Details und Ausbeuten für die Beispiele 1 bis 17 an: Herstellung von sucrose-6-Ester BSP. Alkyl¹ Solv. Cosolv. Temp.² Zeit³ Wasser&sup4; Ester&sup5; Temp.&sup6; Zeit&sup7; Isol&sup8; Ausbeute Okyl Butyl Heptan Isooktan Cyclohex Benzol Hexan MEK CHCl&sub3; Toluol THF Nein Ja

Fußnoten für die Tabelle

¹ Zinngebundene Alkylgruppe.
² Reaktionstemperatur in ºC für die Bildung des Sucrosedialkylzinn-Addukts
³ Reaktionszeit in Std. für die Bildung des Sucrosedialkylzinn- Addukts.
&sup4; H&sub2;O in Prozent der Theorie (Basis ein H&sub2;O pro DBTO-Einheit), die während der Bildung des Sucrosedialkylzinn-Addukts gebildet werden (Karl Fischer-Verfahren).
&sup5; Hergestellter Sucrose-6-ester. B bedeutet Benzoat und A bedeutet Acetat.
&sup6; Temperatur in ºC, die für die Acylierungsstufe verwendet wird.
&sup7; Zeit in Std., die für die Acylierungsstufe verwendet wird.
&sup8; Ein "Ja" in dieser Spalte bedeutet, daß das Produkt als gereinigter Feststoff isoliert wurde.
&sup9; Prozent Ausbeute aufgrund der HPLC-Bestimmung.
¹&sup0; Diese Ausbeute steht für das Produkt in dem gereinigten Sirup.

Claims

1. Verfahren, umfassend das direkte Umsetzen von Sucrose mit einem Di(hydrocarbyl)-Zinnoxid in einem organischen Reaktionsvehikel, das frei von jeglichen funktionellen organischen Gruppen ist, die entweder mit der Sucrose oder dem Di(hydrocarbyl)-Zinnoxid reagieren, wobei Wasser für eine Zeitspanne und bei einer Temperatur entfernt wird, die ausreichen, um 1,3-Di-(6-O-sucrose)-1,1,3,3,- tetra(hydrocarbyl)distannoxan zu bilden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das Di(hydrocarbyl)-Zinnoxid ein Dialkylzinnoxid ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, in dem das Dialkylzinnoxid Dibutylzinnoxid oder Dioktylzinnoxid ist.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3, in dem das organische Reaktionsvehikel ein Gemisch aus einem polaren aprotischen Solvens und einer organischen Flüssigkeit ist, die (1) ein Gemisch mit dem polaren aprotischen Solvens, dem Di(hydrocarbyl)-Zinnoxid und der Sucrose bildet, das mit einer inneren Reaktionstemperatur innerhalb des Bereichs von etwa 75 ºC bis etwa 125 ºC unter Rückfluß siedet, die (2) zur Codestillation mit dem durch die Kondensation des Di(hydrocarbyl)-Zinnoxids und der Sucrose gebildeten Wasser in der Lage ist, und die (3) die Löslichkeit des Di(hydrocarbyl)-Zinnoxids fördert.

5. Verfahren nach Anspruch 4, in dem das polare aprotische Solvens N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon ist und die organische Flüssigkeit ein chlorierter Kohlenwasserstoff, ein gesättigter Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, ein Keton oder ein Ether ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, in dem die organische Flüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hexan, Heptan, Oktan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Chloroform, Methylethylketon und Tetrahydrofuran.

7. Verfahren nach Anspruch 1, in dem das 1,3-Di-(6-O- Sucrose)-1,1,3,3,-tetra (hydrocarbyl) distannoxan-Produkt einem weiteren Reaktionsschritt mit einem Acylierungsmittel bei einer Temperatur und für eine Zeitspanne unterworfen wird, die ausreichen, um einen Sucrose-6-ester zu bilden.

8. Verfahren nach Anspruch 7, in dem das Acylierungsmittel ein Carbonsäureanhydrid ist.

9. Verfahren nach Anspruch 8, in dem das Carbonsäureanhydrid Acetanhydrid oder Benzoesäureanhydrid ist.