DE69409722T2

DE69409722T2 - Verfahren zur Herstellung von Diacerein

Info

Publication number: DE69409722T2
Application number: DE69409722T
Authority: DE
Inventors: Napoli Guido Di
Original assignee: MEDIOM LAB
Current assignee: MEDIOM LAB
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1994-07-07
Publication date: 1998-08-13
Anticipated expiration: 2014-07-08
Also published as: EP0636602A1; CA2141247C; DK0636602T3; ITMI931741A0; EP0636602B1; US5670695A; ES2115814T3; DE69409722D1; HUT73498A; ATE165335T1; SK281699B6; JPH0753462A; SK4495A3; CZ286702B6; CA2141247A1; JP3850458B2; CZ9095A3; ITMI931741A1; IT1264545B1; HU221980B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,8-Diacetoxy-3-carboxyanthrachinon, auch als Diacerein (I) bekannt
Diacerein ist eine Verbindung, die antiarthritische Aktivität besitzt und die unter verschiedenen Handelsnamen erhältlich ist, z.B. Artrodar (The Merck Index, 11. Ausgabe, 1989, Merck & Co., Inc., Rahaway, N.J., USA, 2939).

Stand der Technik

Das französische Patent Nr. 2 508 798-B1 und das belgische Patent Nr. 875 945 offenbaren die Herstellung von Diacerein uber Auflösen von 1,8- Dihydroxyanthrachinon-2-carbonsäure im Überschuß von Essigsäureanhydrid in der Gegenwart von Schwefelsäure als Katalysator.
1,8-Dihydroxyanthrachinon-3-carbonsäure kommt entweder frei oder als Glucosid in verschiedenen Pflanzen vor, z.B. in Sennablättern. Sie wird auch von Chrysophansäurediacetat (The Merck Index, 11. Ausgabe, 1989, Merck & Co., Inc., Rahaway, N.J., USA, 8175 und 2263) und durch Oxidieren des entsprechenden 3-Hydroymethylderivats, d.h. 1,8-Dihydroxy-3-hydroxymethylanthrachinon (Aloe-Emodin), mit Chromsäureanhydrid ("Sostanze formaceutiche", eine Übersetzung ins Italienische und Revision von R. Longo, OEMF, Mailand, 1988, S. 596 von "Pharmazeutische Wirkstoffe, Synthese, Patente, Anwendungen", A. Kleemann, J. Engel, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York, 1982-1987) hergestellt.
Das durch die Verfahren des Standes der Technik erhaltene Diacerein enthält - als ein Nebenprodukt - jedoch bedeutende Mengen des zuvor genannten Aloe-Emodin-Derivats, das sogar in Mengen nur 70 ppm mutagene Aktivität aufweist.
EP-A-520 414 beschreibt die Synthese von Diacerein über Oxidation eines Rhein-9-anthron-8-glucosidderivats, Hydrolyse des Glukoserestes und Acetylierung.
Die Synthese wird gefolgt von der Reinigung von Aloe-Emodin durch Flüssig-Flüssig-Trennung zwischen einer organischen und einer wässrigen Phase mit einem pH von 6,5 - 7,5, aus der Diacerein durch Ansäuerung wiedergewonnen wird und wahlweise durch Kristallisation aus Ethyllactat.
Das Bedürfnis für ein Verfahren zur Herstellung von Diacerein in hohen Ausbeuten und insbesondere ohne diese Verunreinigungen ist daher groß.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Der Anmelder hat ein neues Verfahren zur Herstellung von 1,8- Diacetoxy-3-carboxyanthrachinon gefunden, das vorteilhafterweise anstelle der bereits bekannten Verfahren verwendet werden kann.
Dieses Verfahren umfaßt:
a) Acetylierung von Aloin (II):
durch Behandlung mit einem Acetylierungsmittel in einem geeigneten Verdünnungsmittel unter Erhalt eines acetylierten Erzeugnisses mit der Formel (III
b) Behandlung des acetylierten Produktes (III) mit einem Oxidationsmittel, unter Erhalt von rohem Diacerein;
c) Reinigung des rohen Diacerein, worin die Reinigung des rohen Diacereins durch mindestens einen Kristallisationsschritt aus einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-Methoxyethanol und N,N-Dimethylacetamid, durchgeführt wird und wahlweise einen Salzbildungsschritt umfaßt, der das Auflösen von Diacerein in einem Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel durch Bildung eines Salzes mit einem aliphatischen tertiären Amin, das Entfernen des unlöslichen Restes, das Ausfällen von Diacerein in wässrigem Medium, das Wiedergewinnen und Trocknen des ausgefällten Diacerein umfaßt.
Besondere Ausführungsformen dieser Erfindung sind diejenigen gemäß der abhängigen Ansprüche.
Aloin, eine natürliche Substanz, die aus verschiedenen Abearten isoliert wurde, besteht beinahe ausschließlich aus Barbalom (10-β-Glucopyranosyl-1,8-dihydroxy-3-hydroxymethyl-anthracen-9-on). Aufgrund seiner abführenden Eigenschaften wird es für diesen Zweck, besonders in veterinärer Praxis, verwendet.
Das in dieser Erfindung verwendete Aloin ist ein im Handel erhältliches Erzeugnis.
Die Acetylierungs- und Oxidationsmittel dieses Verfahrens können unter denen ausgewählt werden, die dem Fachmann bekannt sind, wobei festzustellen ist, daß das Oxidationsmittel eines von denjenigen sein muß, das primäre Alkoholfunktionen in Carbonsäuren oxidieren kann. In diesem Zusammenhang bezieht sich der Anmelder auf einen umfangreichen Text der organischen Chemie, wie "Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structures", Jerry March, John Wiley & Sons, 3. Ausgabe, 1985 (siehe insbesondere Abs. 0-22 und 0-23, Seiten 346 und 347,; Abs. 9-22, Seite 1084).
In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung ist das Acetylierungsmittel Essigsäureanhydrid.
Das Acetylierungsmittel kann in einem stöchiometrischen Verhältnis zu Aloin oder im Überschuß des stöchiometrischen Verhältnisses sein, und, in diesem Fall, kann es z.B. als Reaktionslösungsmittel verwendet werden.
Bei der Acetylierung können verschiedene organische Lösungsmittel als Verdünnungsmittel verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie inert sind, wie z.B. Methylenchlorid, oder die in jedem Fall mit den Reaktionsbedingungen kompatibel sind, wie Eisessig.
In dieser Erfindung wird Essigsäureanhydrid bevorzugt als Verdünnungsmittel verwendet, dessen Kosten ziemlich niedrig sind.
Die Acetylierung mit Essigsäureanhydrid wird im allgemeinen in der Gegenwart von Basen (Natriumacetat, aromatischen Aminen, wie Pyridin, aliphatischen Aminen, wie Triethylamin) oder von Säuren, wie Schwefelsäure, als Katalysator durchgeführt.
Mehr bevorzugt wird in dieser Erfindung Natriumacetat verwendet, im allgemeinen in Mengen, die von 1 bis 10 Mol% in Bezug auf das zu acetylierende Sustrat variieren.
In dieser Erfindung wird die Acetylierung bei einer Temperatur im Bereich von +30ºC bis +150ºC, und, wenn Essigsäureanhydrid als Lösungsmittel verwendet wird, bevorzugt bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung (138-139ºC) durchgeführt.
Die Wahl des "Oxidationssystems" - dieser hier verwendete Ausdruck bedeutet zusammen das Oxidationsmittel und das Reaktionsmedium - ist krititsch, da ungewünschte Reaktionen, wie die Hydrolyse der Acetatgruppen bis auf das Minimum verringert werden müssen.
Das bevorzugte Oxidationssystem dieses Verfahrens ist Chromsäureanhydrid in Eisessig.
Wenn in diesem Verfahren Chromsäureanhydrid in Eisessig verwendet wird, reicht die Arbeitstemperatur von 0ºC bis +100ºC und besonders bevorzugt von +20ºC bis +70ºC.
Chromsäureanhydrid wird bevorzugt in Mengen im Bereich von 5 bis 15 Mol/Mol des Ausgangsaloins verwendet und besonders bevorzugt von 7 bis 9 Mol/Mol des Ausgangsaloins.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird der Oxidationsschritt ohne Isolierung des acetylierten Zwischenprodukts nach der Acetylierung durchgeführt.
Besonders bevorzugt wird die Reaktionsmischung, die von der Acetylierung stammt, filtriert und bei einer Temperatur von +60ºC bis +70ºC zu einer Mischung, die durch Mischen von Wasser (in einer Menge, die die stöchiometrische Menge des Essigsäureanhydrids, das in dem Reaktionsmedium vorhanden ist, nicht überschreitet, gewöhnlich ungefähr die Hälfte der stöchiometrischen Menge des Essigsäureanhydrids) mit Chromsäureanhydrid und Eisessig hergestellt wird, gegeben. Nach 3 Stunden bei +60ºC bis +70ºC wird die Reaktionsmischung gewöhnlich auf +20ºC bis +25ºC abgekühlt, bei dieser Temperatur für mindestens 6 Stunden gehalten, wobei Diacerein durch Zentrifugieren wiedergewonnen wird, mit wässrigen Essigsäurelösungen gewaschen und getrocknet.
Die Reinigung des rohen Diacereins dieses Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß sie durch mindestens einen Kristallisationsschritt von einem Lösungsmittel, ausgewählt aus 2-Methoxyethanol und N,N-Dimethylacetamid bewirkt wird.
Der Anmelder hat unerwarteterweise festgestellt, daß es durch die Verwendung dieser Lösungsmittel möglich ist, den Abe-Emodin-Gehalt drastisch unter 70 ppm zu senken. Das ist ein sehr interessantes Ergebnis, da Aloe- Emodin eine Verunreinigung ist, die auch unter diesem Wert als mutagen betrachtet wird. Die Reinigung von Diacerein umfaßt wahlweise einen Salzbildungsschritt, der durch Behandeln von Diacerein mit einem aliphatischen tertiären Amin, z.B. Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel, das das Diacereinsalz mit der organischen Base, z.B. einem Halogenkohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, auflösen kann, durchgeführt wird.
Triethylamin wird im allgemeinen in Mengen im Bereich von 1-1,3 Mol/Mol zu reinigendes Diacerein verwendet und in jedem Fall in Mengen, die für das vollständige Auflösen von Diacerein angemessen sind.
Die erhaltene Diacereinsalzlösung zur Entfernung des unlöslichen Rests filtriert, und die entsprechende Säure wird durch Ansäuerung in wässrigem Medium ausgefällt und gesammelt.
In diesem Verfahren wird die Diacereinsalzbildung und das Sammeln bevorzugt bei einer Temperatur von +15ºC bis +30ºC durchgeführt.
Die Ansäuerung wird bevorzugt durch Zugabe der organischen Diacereinsalzlösung zu einer wässrigen Mischung aus Essigsäure und Salzsäure durchgeführt, wobei Diacerein bei der Arbeitstemperatur ausfällt.
Zu der filtrierten organischen Lösung, die das Triethylaminsalz von Diacerein enthält, wird gewöhnlich wässrige konzentrierte Salzsäure in einer Menge gegeben, die für die Diacereinausfällung angemessen ist, wobei anschließend das ausgefällte Diacerein gesammelt, mit wässriger Salzsäure und Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Diacerein kann bei 70-80ºC luftgetrocknet werden.
Das von dem Oxidationsschritt stammende rohe Diacerein wird gewöhnlich auf einen Wassergehalt von weniger als 1 % getrocknet.
Vor den Kristallisationsschritten wird Diacerein geeigneterweise auf einen Trocknungsverlustwert von weniger als 0,5 % getrocknet.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird das von dem Oxidationsschritt stammende rohe Diacerein zunächst dem genannten Salzbildungsschritt unterworfen, indem es mit Triethylamin in Methylenchlorid als halogeniertes Lösungsmittel behandelt wird, mit anschließender Kristallisation aus 2-Methoxyethanol und schließlich Kristallisation aus wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird die Reinigung von Diacerein durch drei aufeinanderfolgende Kristallisationen aus wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid, wahlweise in Mischung mit Essigsäureanhydrid und anschließende Kristallisation aus Ethanol bewirkt.
Die Kristallisation aus Ethanol verringert den Dimethylacetamidgehalt des gereinigten Diacereins auf weniger als 1500 ppm.
Besonders bevorzugt werden die drei aufeinanderfolgenden Kristallisationen aus N,N-Dimethylacetamid unter Verwendung von Mischungen aus wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid und Essigsäureanhydrid im Verhältnis von 400:6 Gewicht/Gewicht durchgeführt. Ethanol besitzt bevorzugt einen maximalen Feuchtigkeitsgehalt von 5 %.
Gewöhnlich besitzt wasserfreies N,N-Dimethylacetamid einen Wassergehalt von weniger als 0,2 %.
Vor dem Erwärmen der Lösungsmittel/Diacereinmischung kann, wie in dem Kristallisationsschritt erforderlich, N,N-Dimethylacetamid mit einem Wassergehalt zwischen 0,2 und 3 % bei Raumtemperatur mit Essigsäureanhydrid (6,6 kg pro Liter Wasser) behandelt werden.
In diesen Kristallisationsschritten wird Diacerein gewöhnlich durch Erwärmen der Lösungsmittel/Diacereinmischung (gewöhnlich auf ungefähr +75ºC bis +125ºC) in dem ausgewählten Lösungsmittel aufgelöst, dann wird es durch Kühlen der so erhaltenen organischen Lösung ausgefällt (gewöhnlich auf Temperaturen von ungefähr 0ºC bis +5ºC).
Das hier beanspruchte Verfahren ergibt hohe Ausbeuten von hoch reinem Diacerein, das direkt für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden kann. Insbesondere ist es durch die vorgenannte Reinigung von Diacerein möglich, den Aloe-Emodin-Mutagengehalt auf Werte unter 20 ppm zu verringern.
Die folgenden Beispiele werden zur Verdeutlichung aufgeführt, aber nicht, um diese Erfindung zu beschränken.

ALOIN

Das als Ausgangsmaterial verwendete Aloin war ein geruchsloses, gelbgrünes Pulver, das bei Lichtaussetzung dunkler wurde.
Seine chemisch-physikalischen Eigenschaften werden hiernach aufgeführt:
Löslichkeit: Beinahe vollständig in Wasser (1:130), in Alkohol (1:20) löslich, löslich in Aceton.
Identifizierung: IR-Spektrum in Nujol, entsprechend dem des Referenzbeispiels.
Trocknungsverlust: Bei 60ºC für 3 Stunden maximal 3 % des Ausgangsgewichts.
Schwefelaschengehalt: Bestimmt aus 1 g des Erzeugnisses, maximal 0,2 %.
Azidität: Das Erzeugnis wurde mit 100 ml Wasser gemischt und durch ein Papierfilter filtiert. Der pH des Filtrats wurde gemessen.
Akzeptable Werte: Von 4,5 bis 5,5.
Unlösliches in Wasser: 1 g (W : Gewicht) des untersuchten Produktes und 5 ml Wasser wurden in einem Mörser gemischt; zu der resultierenden Mischung wurden 15 ml Wasser gegeben und das Mischen wurde fortgesetzt.
Die Mischung wurde in ein 250 ml-Becherglas gefüllt und quantitativ mit 100 ml Wasser verdünnt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 25ºC gerührt, anschließend wurde sie durch ein tariertes Filter (T = Tara) filtriert,, und der Rest wurde unter Vakuum bei 70ºC 3 Stunden getrocknet. Das resultierende Erzeugnis wurde gekühlt und nochmals gewogen (G = Bruttogewicht des trockenen Erzeugnisses). Der Prozentsatz des unlöslichen Restes wurde durch die folgende Formel bestimmt:
G - T/W X 100
Annehmbare Werte: maximal 1,5 %.

α- UND β-BARBALOIN-GEHALT

Analyse: HPLC-System, bestehend aus einer Hypersil -50DS-Säule (250 x 4,6 mm), Eluent: Wasser-Acetonitril, 80:20 V/V, Fließgeschwindigkeit: 2 ml/min, Detektion 295 nm.
Die folgenden Lösungen wurden hergestellt:
A) Genau gewogene 0,2 g des untersuchten Erzeugnisses wurden auf 20 ml mit Methanol verdünnt. 2 ml der resultierenden Lösung wurden auf 20 ml mit dem gleichen Lösungsmittel (Lösungsmitteltest) verdünnt.
B) Genau gewogene 0,15 g α-Barbaloin wurden auf 20 ml mit Methanol verdünnt. 2 ml der resultierenden Lösung wurden auf 20 ml mit dem gleichen Lösungsmittel verdünnt.
20 ul der Lösung A bzw. der Lösung B, wurden in die HPLC-Säule injiziert.
Die Antwortfaktoren von α- und β-Barbaloin wurden als identisch angesehen.
Antwortfaktor = Aso x 100 x 100/Wst x A x (100 - M)
α-Barbaloin % = As x 100/F x Ws
β-Barbaloin % = As x 100/F x Ws
worin bedeuten: Aso = Mittelwert des Bereiches der Lösung B
Wst = Standardprobengewicht (mg)
A = Standardprobenbereich
M - Standardprobenfeuchtigkeit
As = Bereich des Peaks der untersuchten probe
F = Antwortfaktor
Ws = Gewicht der untersuchten probe.
Akzeptable Werte: Summe aus α- und β-Barbaloin mindestens 90 %, die auf der Basis des wasserfreien Erzeugnisses bestimmt wurde.

Beispiel 1

i) HERSTELLUNG VON ROHEM DIACEREIN

Zu einem 1500 l mit Glas ausgekleideten Reaktor wurden 75 kg Aloin, 75 kg wasserfreies Natriumacetat und 708,8 kg Essigsäureanhydrid geführt.
Die Mischung wurde auf Rückfluß (138ºC) erwärmt und diese Temperatur wurde 20 min beibehalten. Anschließend wurde sie auf 40ºC gekühlt und durch einen Druckfilter filtriert. Die Lösung wurde in einem 3000 l mit Glas ausgekleideten Reaktor gesammelt. Der 1500 l Reaktor und das Filter wurden mit 488,8 kg Essigsäureanhydrid gewaschen und das Waschwasser wurde in einem 3000 l Reaktor gesammelt.
Während die Temperatur auf 60-70ºC gehalten wurde, wurde die Lösung über einen Zeitraum von 3-3½ Stunden zugegeben, wobei die Lösung wie folgt hergestellt wurde: Zu einem 1500 l mit Glas ausgekleideten Reaktor wurden entionisiertes Wasser (81,32 kg) und bei einer Temperatur von maximal 30ºC Chromsäureanhydrid (135,54 kg) und Eisessig (1137,5 kg) zugeführt. Sobald die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Temperatur bei 60ºC-70ºC 3 Stunden gehalten, dann auf 20-25ºC verringert und für mindestens 6 Stunden auf diesem Wert gehalten. Das Produkt wurde unter Stickstoffstrom zentrifugiert und die Mutterlösungen wurden in einem geeigneten Behälter gesammelt. Das Produkt wurde mit 500iger Essigsäure (150 kg) gewaschen und das Waschwasser mit den Mutterlösungen gesammelt. Das Erzeugnis wurde wieder zweimal mit 1%iger Essigsäurelösung (jedesmal 1050 kg) gewaschen und das Waschwasser wurde der Reinigungsanlage zugeführt. Das Erzeugnis wurde von der Zentrifuge entfernt und bei 70ºC bis 80ºC luftgetrocknet.
Durch dieses Verfahren wurde eine durchschnittliche Diacereinausbeute von 52,5 kg erhalten.
Das erhaltene Produkt war ein geruchsloses, mikrokristallines, gelbes Pulver mit einem Wassergehalt von weniger als 1 %. (Karl Fischer Verfahren).

ii) VORLÄUFIGE REINIGUNG VON ROHEM DIACEREIN

Zu einem 1500 l mit Glas ausgekleideten Reaktor wurden rohes Diacerein (100 kg) und Methylenchlorid (626,7 kg) (herkömmliches oder wiedergewonnenes Methylenchlorid kann verwendet werden) geführt.
Während die Temperatur bei 18ºC bis 22ºC gehalten wurde, wurde Triethylamin (26,33 kg) zugegeben, unter Erhalt eines pH-Werts von 8 und vollständiger Auflösung.
Die resultierende Lösung wurde in einen 3000 l mit Glas ausgekleideten Reaktor filtriert, der zuvor mit entionisiertem Wasser (212 kg) und 80%iger Essigsäure (108 kg) gefüllt war, während die Temperatur bei 18ºC bis 22ºC gehalten wurde. Der 1500 l Reaktor und das Filter wurden mit Methylenchlorid (83,33 kg) gewaschen und die Lösung wurde in dem 3000 l Reaktor gesammelt. Eine ungefähr 320ige (G/G) wässrige Salzsäurelösung (6,67 kg) wurde zugegeben und die resultierende Mischung wurde 2 Stunden bei 18ºC bis 22ºC bewegt. Das Erzeugnis wurde zentrifugiert und die Mutterlösungen wurden in einem geeigneten Behälter gesammelt. Das Erzeugnis wurde mehrmals mit 80%iger Essigsäure (200 kg) und anschließend mit reichlich entionisiertem Wasser gewaschen, um die Chloridionenentfernung von dem Waschwasser sicher zu stellen.
Das erhaltene Produkt wurde bei 70ºC bis 80ºC luftgetrocknet.
Der Trocknungsverlust des Erzeugnisses war weniger als 0,5 %.
Bei diesem Reinigungsverfahren war die durchschnittliche Diacereinausbeute 85 kg.

iii) REINIGUNG VON DIACEREIN MIT METHYLCELLOSOLVE

Zu einem 1500 l mit Glas ausgekleideten Reaktor wurden Diacerein (130 kg), das wie unter ii) beschrieben gereinigt war, und Methylcellosolve (698,15 kg) (Handelsname: 2-Methoxyethanol), das entweder frisch oder wiedergewonnen war, geführt. Die Mischung wurde auf Rückfluß 3 Stunden erwärmt. Anschließend wurde sie auf +5ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur für 1 Stunde gehalten.
Das Erzeugnis wurde zentrifugiert und die Mutterlösungen wurden in einem geeigneten Behälter gesammelt. Das Erzeugnis wurde mit Methylcellosolve (216,7 kg) und anschließend mit reichlich entionisiertem Wasser gewaschen. Das Erzeugnis wurde bei 70ºC bis 88ºC luftgetrocknet.
Der Trocknungsverlust des Erzeugnisses war maximal 0,5 %.
Bei diesem Reinigungsverfahren war die durchschnittliche Diacereinausbeute 121,5 kg.
iv) REINIGUNG VON DIACEREIN MIT DIMETHYLACETAMID
Zu einem 1500 l mit Glas ausgekleideten Reaktor wurden Diacerein (120 kg), das wie unter iii) beschrieben gereinigt war, und wasserfreies Dimethylacetamid (242,4 kg), entweder frisch oder wiedergewonnen, geführt. Wiedergewonnenes Dimethylacetamid, das 0,2 bis 3 % Wasser enthält, kann verwendet werden, wenn 6,6 kg Essigsäureanhydrid/Liter Wasser zugegeben werden und die Dimethylacetamid-Diacerinmischung unter Rühren 1 Stunde bei 25ºC bis 30ºC gehalten wird, bevor die Temperatur auf 110ºC erhöht wurde.
Die Mischung wurde auf 110ºC erwärmt und bei dieser Temperatur 30 min gehalten. Nach dem Kühlen auf 0ºC wurde das erhaltene Produkt zentrifugiert, und die Mutterlösungen wurden in einem geeigneten Behälter gesammelt. Das Erzeugnis wurde mit Dimethylacetamid (19,2 kg) und anschließend mit entionisiertem Wasser (684 kg) gewaschen. Das resultierende Erzeugnis wurde zusammen mit entionisiertem Wasser (1714,2 kg) in einen 2000 l mit Glas ausgekleideten Reaktor geführt. Das Erzeugnis wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt, zentrifugiert und sechsmal mit entionisiertem Wasser gewaschen (jedesmal 68,52 kg).
Das erhaltene Erzeugnis wurde bei 70ºC bis 80ºC luftgetrocknet.
Bei diesem Kristallisationsverfahren war die durchschnittliche Diacereinausbeute 112 kg.
Die Struktur des erhaltenen Erzeugnisses wurde durch die folgenden analytischen Daten bestimmt:

A) IR-Spektrum

Das IR-Spektrum von Diacerein, das in KBr dispergiert war, zeigte:
- eine Reihe von Banden in dem Bereich zwischen 3300 und 2400 cm&supmin;¹, die den Streckschwingungen der OH-Gruppe der Carboxylgruppe zuzuschreiben sind;
- eine Reihe von Banden in dem Bereich zwischen 3100 und 3000 cm&supmin;¹, die der Streckung der aromatischen CH-Gruppen zuzuschreiben sind;
- eine Bande bei 2930 cm&supmin;¹, die der Streckung der CH&sub3;-Gruppen zuzuschreiben ist;
- eine Bande bei 1769 cm&supmin;¹, die der zwei Carboxylgruppen der Acetatgruppen zuzuschreiben ist;
- zwei Peaks bei 1690 und 1679 cm&supmin;¹, die der Streckung der Carbonylgruppen des Benzochinonrings und der Carboxylgruppe zuzuschreiben sind;
- eine Bande in dem Bereich zwischen 1210 und 1025 cm&supmin;¹, die der Acetatgruppe zuzuschreiben ist;
- ein Signal bei 1369 cm&supmin;¹, das der asymmetrischen Deformation der CH&sub3;-Gruppen zuzuschreiben ist;
- eine Bande bei 1450 cm&supmin;¹, die der asymmetrischen Deformation dieser Gruppen zuzuschreiben ist;

B) ¹H-NMR-Spektrum

Das Spektrum wurde in deuteriertem Dimethylsulphoxid (d&sub6;-DMSO) durchgeführt und zeigte:
- eine Absorption zwischen 8,6 und 7,6 δ (ppm) (5H), die den aromatischen Wasserstoffe zuzuschreiben ist;
- ein sehr breites Signal bei ungefähr 4,40 δ (ppm) (1H), das dem Proton der Carboxylfunktion zuzuschreiben ist;
- ein Singulett bei 2,40 δ (ppm) (6H), das den 6 Protonen der zwei CH&sub3;- Gruppen der Acetylgruppen zuzuschreiben ist.

C) Elementar-Analyse

Die festgestellten Werte korrespondieren mit den theoretischen Werten:

Beispiel 2

i) Rohes Diacerein wurde wie in Beispiel 1 i) beschrieben hergestellt und wie folgt gereinigt:

ii) ERSTE DIACEREINREINIGUNG

Ein 1500 l mit Glas ausgekleideter Reaktor wurde mit 100 kg rohem Diacerein, 400 kg unbehandeltem (frischem und wasserfreien) oder wiedergewonnenem Dimethylacetamid und 6 kg Essigsäureanhydrid gefüllt. Wenn wiedergewonnenes Dimethylacetamid mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,3 % und 2 % verwendet wurde, wurden 6,6 kg Essigsäureanhydrid für jedes kg Wasser, das in Dimethylacetamid enthalten ist, zugegeben. Es wurde 30 min bei 25-30ºC gerührt, auf 100ºC erwärmt und bei dieser Temperatur 15 min gehalten. Dann wurde auf 0-2ºC gekühlt, diese Temperatur 2 Stunden beibehalten und das Erzeugnis zentrifugiert, wobei Mutterlösungen in einem geeigneten Behälter gesammelt wurden. Anschließend wurde mit 60 kg gekühltem, unbehandeltem oder wiedergewonnenem Dimethylacetamid mit einem maximalen Feuchtigkeitsgehalt von 5 % und anschließend mit reichlich entionisiertem Wasser gewaschen, zur Entfernung des meisten Dimethylacetamids.
Das so erhaltene Erzeugnis wurde in Warmluft bei 70-80ºC getrocknet.
Mittlere Ausbeute: 79 kg.

Wiedergewinnen von Dimethylacetamid aus Mutterwasser und Waschwasser

Ein mit Glas ausgekleideter Behälter wurde mit Mutterwasser und Waschwasser gefüllt. Dann wurde unter Vakuum (15-50 mmHg) bei einer Temperatur von 50-80ºC destilliert. Das so destillierte Dimethylacetamid kann nach analytischer Kontrolle für die weitere Herstellung verwendet oder aufbewahrt werden.

iii) ZWEITE DIACEREINREINIGUNG

100 kg Diacerein, das aus dem ersten Reinigungsschritt stammt, wurden wieder aus Dimethylacetamid, wie unter ii) beschrieben, kristallisiert.
Das Erzeugnis wurde in Warmluft bei 70-80ºC getrocknet.
Mittlere Ausbeute: 90 kg.
Dimethylacetamid kann aus Mutterwasser und Waschwasser, wie oben beschrieben, zurückgewonnen werden.

iv) DRITTE DIACEREINREINIGUNG

Ein 1500 l mit Glas ausgekleideter Behälter wurde mit 100 kg Diacerein, das gemäß dem zweiten Reinigungsverfahren (Schritt iii) des gegenwärtigen Beispiels) gereinigt war, 400 kg unbehandeltem oder wiedergewonnenem Dimethylacetamid und 6 kg Essigsäureanhydrid gefüllt. Wenn wiedergewonnenes Dimethylacetamid mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,3 % und 2 % verwendet wurde, wurden 6,6 kg Essigsäureanhydrid für jedes kg Wasser, das in Dimethylacetamid enthalten ist, zugegeben. Dann wurde 50 min bei 25-30ºC gerührt, auf 100ºC erwärmt und diese Temperatur 15 Minuten gehalten. Dann wurde durch einen Druckfilter filtriert, wobei die Vorrichtung mit 37,5 g unbehandeltem oder wiedergewonnenem Dimethylacetamid gewaschen wurde. Es wurde auf 0-2ºC gekühlt, diese Temperatur 2 Stunden gehalten und das Erzeugnis zentrifugiert, wobei Mutterwasser in einem geeigneten Behälter gesammelt wurde. Anschließend wurde maximal getrocknet und mit filtriertem, entionisiertem Wasser reichlich gewaschen, um das meiste Dimethylacetamid zu entfernen.
Das so erhaltene Produkt wurde unter Vakuum bei 60-65ºC getrocknet ader so, wie es ist, für die Behandlung mit Ethylalkohol verwendet.
Mittlere Ausbeute: 95,5 kg.
Dimethylacetamid kann aus Mutterwasser und Waschwasser, wie oben beschrieben, zurückgewonnen werden.

v) BEHANDLUNG MIT ETHYLALKOHOL

Diese Behandlung wird zur Entfernung des meisten Dimethylacetamids, das in Diacerein enthalten ist, durchgeführt.
Ein 1500 l mit Glas ausgekleideter Behälter wird mit Diacerein, das aus dem dritten Reinigungsverfahren (Schritt iv) dieses Beispiels stammt, das von 100 kg Diacerein, das aus dem zweiten Reinigungsverfahren (Schritt iv) des dieses Beispiels erhalten wurde, und 350 kg filtriertem unbehandelten oder wiedergewonnenem Ethylalkohol mit einem maximalen Feuchtigkeitsgehalt von 5 %, gefüllt. Es wurde auf Rückfluß erwärmt und eine Stunde gehalten. Dann wurde auf 0-2ºC abgekühlt, diese Temperatur eine Stunde gehalten, das Erzeugnis zentrifugiert und maximal getrocknet. Anschließend wurde mit reichlich filtriertem, entionisiertem Wasser gewaschen, um den meisten Ethylalkohol zu entfernen.
Das so erhaltene Erzeugnis wurde in Warmluft bei 70-80ºC getrocknet.
Mittlere Ausbeute: 95 kg.

Wiedergewinnen von Ethylalkohol aus der Zentrifugation von Mutterwasser

Ein geeigneter Behälter wurde mit Mutterwasser aus den Zentrifugationen gefüllt, und Ethylalkohol wurde bei atmosphärischem Druck bis zu der Temperatur von 80ºC destilliert. So destillierter Ethylalkohol kann, nach analytischer Kontrolle, für anschließende Herstellungen verwendet oder aufbewahrt werden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 1,8-Diacetoxy-3-carboxyanthrachinon der Formel (I)

umfassend:

a) Acetylierung von Aloin der Formel (II)

durch Behandlung mit einem Acetylierungsmittel in einem Verdünnungsmittel, in der Gegenwart einer Base oder einer Säure als Katalysator, unter Erhalt des entsprechenden acetylierten Erzeugnisses der Formel (III)

b) Behandlung des acetylierten Erzeugnisses (III) mit einem Oxidationsmittel, unter Erhalt von rohem Diacerein;

c) Reinigung von rohem Diacerein,

worin die Reinigung von rohem Diacerein durch mindestens einen Kristallisationsschritt aus einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2-Methoxyethanol und N,N-Dimethylacetamid, durchgeführt wird und wahlweise einen Salzbildungsschritt umfaßt, der das Auflösen von Diacerein in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel durch Bildung eines Salzes mit einem aliphatischen tertiären Amin, das Entfernen des unlöslichen Restes, das Ausfällen von Diacerein in wässrigem Medium, das Wiedergewinnen und Trocknen des ausgefällten Diacereins umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das aliphatische tertiäre Amin Triethylamin ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin Triethylamin in einer Menge im Bereich von 1 bis 1,3 Mol/Mol Diacerein verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das halogenierte Lösungsmittel Methylenchlorid ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Salzbildungsschritt und das Wiedergewinnen von Diacerein bei einer Temperatur von +15ºC bis +30ºC bewirkt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin das rohe Diacerein, das aus dem Oxidationsschritt stammt, zunächst durch diesen Salzbildungsschritt gereinigt wird, indem es mit Triethylamin in Methylenchlorid als halogeniertem Lösungsmittel behandelt wird, anschließend aus 2-Methoxyethanol und schließlich aus wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid kristallisiert wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Acetylierungsmittel Essigsäureanhydrid ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, worin die Acetylierung in Gegenwart von Natriumacetat durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Menge des Natriumacetates in dem Bereich von 1 % bis 10 % Mol in Bezug auf Aloin liegt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Acetylierung bei einer Temperatur im Bereich von 30ºC bis 150ºC durchgeführt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 7, worin das Acetylierungsmittel überschüssiges Anhydrid ist, das als Reaktionslösungsmittel verwendet wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, worin die Acetylierung bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Oxidationsmittel Chromsäureanhydrid ist, das in Eisessig verwendet wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, worin Chromsäureanhydrid in Mengen im Bereich von 5 bis 15 Mol/Mol Ausgangsaloin verwendet wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, worin Chromsäureanhydrid in Mengen im Bereich von 7 bis 9 Mol/Mol Ausgangsaloin verwendet wird.

16. Verfahren nach Anspruch 13, worin die Temperatur von 0ºC bis +100ºC reicht.

17. Verfahren nach Anspruch 16, worin die Reaktionstemperatur von 20ºC bis +70ºC reicht.

18. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Oxidation der Reaktionsmischung nach der Acetylierung durchgeführt wird, ohne daß das acetylierte Zwischenprodukt isoliert wird.

19. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktionsmischung, die von der Acetylierung stammt, filtriert und bei einer Temperatur von +60ºC bis +70ºC zu der Mischung, die durch Mischen von Wasser (in einer Menge, die die stöchiometrische Menge von Essigsäureanhydrid, das in dem Reaktionsmedium vorhanden ist, nicht überschreitet) mit Chromsäureanhydrid und Eisessig hergestellt wird, gegeben wird.

20. Verfahren nach Anspruch 16, worin Wasser in einer Menge der halben stöchiometrischen Menge von Essigsäureanhydrid, das in dem Reaktionsmedium vorhanden ist, vorliegt.

21. Verfahren nach Anspruch 19, worin nach der Zugabe von Chromsäureanhydrid und Eisessig die Reaktion bei einer Temperatur von +60ºC bis +70ºC gehalten wird, nach 3 Stunden auf eine Temperatur von +20ºC bis +25ºC abgekühlt wird, für mindestens 6 Stunden bei dieser Temperatur gehalten wird, anschließend Diacerein zurückgewonnen, mit wässriger Essigsäure gewaschen und getrocknet wird.

22. Verfahren nach Anspruch 1, worin rohes Diacerein, das aus dem Oxidationsschritt stammt, bis auf einen maximalen Wassergehalt von weniger als 1 % getrocknet wird.

23. Verfahren nach Anspruch 1, worin vor den Kristallisationsschritten Diacerein bis auf einen Trocknungsverlustwert von weniger als 5 % getrocknet wird.

24. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Kristallisation das Auflösen von Diacerein in dem ausgewählten Lösungsmittel durch Erwärmen der Lösungsmittel/Diacereinmischung und anschließendes Ausfällen durch Kühlen umfaßt.

25. Verfahren nach Anspruch 21, worin die Lösungsmittel/Diacereinmischung bei einer Temperatur von +75ºC bis +125ºC erwärmt wird und die Ausfällung durch Kühlung der organischen Lösung auf eine Temperatur von 0ºC bis +5ºC erreicht wird.

26. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reinigung bewirkt wird, indem Diacerein drei aufeinanderfolgenden Kristallisationen aus wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid, wahlweise in Mischung mit Essigsäureanhydrid, unterworfen wird.

27. Verfahren nach Anspruch 26, worin wasserfreies N,N-Dimethylacetamid einen Wassergehalt von weniger 0,2 % besitzt.

28. Verfahren nach Anspruch 26, worin Ethanol einen maximalen Feuchtigkeitsgehalt von 5 % besitzt.

29. Verfahren nach Anspruch 26, worin die drei aufeinanderfolgenden Kristallisationen aus wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid unter Verwendung von Mischungen aus wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid und Essigsäureanhydrid in einem Verhältnis von 400:6 Gewicht pro Gewicht durchgeführt werden.

30. Verfahren nach Anspruch 26, dem sich eine Kristallisation mit Ethanol mit einem maximalen Feuchtigkeitsgehalt von 5 % anschließt.

31. Verwendung eines Lösungsmittels, ausgewählt aus 2-Methoxyethanol und N,N-Dimethylacetamid als Kristallisationslösungsmittel zur Reinigung von rohem Diacerein aus Aloe-Emodin.