CN112279767B - 一种双醋瑞因的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及双醋瑞因的半合成方法,为解决目前制备双醋瑞因的全合成方法步骤多,原料价格昂贵且来源不充分,试剂和辅料毒性大,半合成方法中关键的氧化体系存在三废高的技术问题,提供一种双醋瑞因的制备方法,取三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸进行混合,得到反应原料;加入水溶性锰盐和水搅拌;再加入铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液,搅拌至溶解澄清,得到氧化剂;将氧化剂压入反应原料中,控制温度在95‑110℃下保持反应;先常压后减压下回收冰乙酸,加入水搅拌打浆,离心水洗,得到双醋瑞因粗品;将双醋瑞因粗品溶解在氢氧化钠的乙醇溶液中,过滤,取液体部分,调节pH至3‑4,过滤后离心,取固体部分水洗至中性,干燥得到双醋瑞因。
Description
技术领域
本发明涉及双醋瑞因的半合成方法,具体涉及一种双醋瑞因的制备方法。
背景技术
双醋瑞因(diacerein)是一种蒽醌类化合物,化学名称为4,5-二(乙酰氧基)-9,10-蒽醌-2-羧酸。双醋瑞因是一种新的白介素(IL-1)抑制剂,商品名为安必丁,临床上常用于改善骨关节炎等相关疾病引起的疼痛和骨关节障碍,能够显著改善骨关节患者的关节功能,延缓病程,减轻疼痛,其化合物为黄色针状固体,结构式如下:
关于双醋瑞因的制备方法有很多报道,主要为全合成方法和半合成方法两种方式:(1)全合成方法,Steve Tisserand等以间三溴苯和邻甲氧基苯甲酸为主原料,经过取代、傅克、缩合、水解、上保护基去保护基、乙酰化等八步反应制备出双醋瑞因;公开号为CN1789229的中国专利申请中,以3-硝基邻苯二甲酸酐和间甲酚为主要原料,经过傅克、还原、环合和重氮化反应得到蒽醌类化合物大黄酚,再经过乙酰化和氧化六步反应得到双醋瑞因,以上全合成方法步骤多,原料价格昂贵且来源不充分,所用到的试剂和辅料毒性大,不适用于工业化大生产。(2)半合成方法,多是以蒽醌类天然产物为原料,对其进行结构改变得到双醋瑞因,该类方法多以芦荟大黄素为起始原料,经过氧化和乙酰化得到双醋瑞因,如公开号为US5652265的美国专利申请和授权号为CN200610049171.9的中国专利中,均公开了芦荟大黄素与乙酸酐在催化剂作用下,全部羟基发生乙酰化反应,乙酰化中间体与Jones试剂发生氧化反应,羟基氧化成羧基得到双醋瑞因;如授权号为CN200610028926.7的中国专利和授权号为CN201110200055.3的中国专利中,均公开了芦荟大黄素先经过氧化反应得到大黄酸,所用的氧化剂为亚硝酸钠-硫酸体系、氧气体系和双氧水体系等,大黄酸再与乙酸酐反应得到双醋瑞因,通过上述两种半合成方法得到双醋瑞因粗品,再进行重结晶、脱溶残、除重金属等纯化方法,得到符合药典标准的最终产品。现有的半合成方法中,最关键的步骤是氧化反应,其中,芦荟大黄素直接氧化成大黄酸时,使用的氧化体系多易燃易爆,操作不可控,为工业上使用带来极大的安全隐患;另外,目前双醋瑞因在实际工业生产中,普遍以Jones试剂作为氧化体系,采用铬酸酐为氧化剂、乙酐和乙酸酐为主要反应溶剂,但是,氧化剂用量和反应溶剂用量都非常大,生产过程中还会产生大量废酸和含铬废水,给后期的三废处理带来极大压力,且生产周期长,产品利润率低,导致双醋瑞因长期处于供不应求的状态。
发明内容
本发明为解决目前制备双醋瑞因的全合成方法步骤多,原料价格昂贵且来源不充分,所用试剂和辅料毒性大,不适用于工业化大生产,而半合成方法中关键的氧化体系存在安全隐患,氧化剂用量和反应溶剂用量大且产生污染物多,以及产品利润率低的技术问题,提供一种双醋瑞因的制备方法。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:
一种双醋瑞因的制备方法,其特殊之处在于,包括以下步骤:
S1,准备反应原料
取三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸进行混合,得到反应原料;
S2,配置氧化剂
加入水溶性锰盐和水搅拌溶解;再加入铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液,搅拌至溶解澄清,得到氧化剂;
S3,反应
在0-5℃下,将步骤S2得到的氧化剂5分钟内加入步骤S1得到的原料中,在10-15分钟内使温度升至95-110℃,并控制温度在95-110℃下保持反应,直至取样液相中控,至反应原料含量小于0.5%;
S4,粗制
先常压后减压下回收冰乙酸,加入水搅拌打浆,离心水洗,得到双醋瑞因粗品;
S5,精制
在-5-5℃下,将步骤S4得到的双醋瑞因粗品溶解在氢氧化钠的乙醇溶液中,过滤,取液体部分,在-5-5℃下调节pH至3-4,过滤后离心,取固体部分水洗至中性,干燥得到双醋瑞因。
进一步地,步骤S1中,所述三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸的质量比为1:2.5-4.5。
进一步地,步骤S1中,所述三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸的质量比为1:3.0-3.5。
进一步地,步骤S2中,所述水溶性锰盐为四水氯化锰。
进一步地,步骤S2中所述水溶性锰盐、水,与步骤S1中三乙酰芦荟大黄素的质量比为0.2-0.5:0.2-0.5:1.0。
进一步地,步骤S2中,所述水溶性锰盐为四水氯化锰;
步骤S2中所述四水氯化锰、水,与步骤S1中三乙酰芦荟大黄素的质量比为0.2-0.3:0.2-0.3:1.0。
进一步地,步骤S2中,所述冰乙酸溶液的浓度为65-85%;
步骤S2中所述铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液,与步骤S1中三乙酰化芦荟大黄素的质量比为0.34-0.80:0.23-0.50:2.10-4.50:1.00。
进一步地,步骤S2中所述铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液,与步骤S1中三乙酰化芦荟大黄素的质量比为0.40-0.60:0.23-0.42:2.10-2.50:1.00。
进一步地,所述氢氧化钠的乙醇溶液使用量为双醋瑞因粗品的8-15倍;
所述氢氧化钠的乙醇溶液中乙醇的浓度为50%,氢氧化钠的质量分数为2%。
进一步地,所述步骤S1是常温下在氧化反应罐中进行;
所述步骤S2具体是:常温下,在配制罐中加入水溶性锰盐和水搅拌,再加入铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液,常温下搅拌至溶解澄清,搅拌时间小于1h,得到氧化剂,转入高位槽;
所述步骤S3具体是:在氧化反应罐内温度0-5℃下,于5分钟内将步骤S2高位槽内的氧化剂利用空压压入氧化反应罐内,在10-15分钟内使在10-15分钟内使温度升至95-110℃,并控制温度在95-110℃下保持反应15-50分钟,直至反应原料含量小于0.5%。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
1.本发明氧化体系由铬酸酐、冰乙酸、醋酸钠、水溶性锰盐、水组成,本发明双醋瑞因的制备方法,采用的原料三乙酰芦荟大黄素易得,利用芦荟大黄素进行常规的乙酰化反应即可得到;水溶性锰盐的加入,增加了氧化剂的氧化活性,使铬酸酐和冰乙酸的用量大大减少,不仅节约了成本,更重要的是减少了三废的排放,对产品能否进行工业生产起了关键作用;冰乙酸的回收利用,减少废酸的排放,同时也节约了成本;
本发明中氧化剂后应在5分钟内将其加入至反应原料中,这种氧化剂快速加料的方式,不仅能够使氧化剂充分发挥氧化作用,反应充分进行,而且有效缩短了反应时间和生产周期;
采用低温下,碱溶酸沉的精制方式,一步精制即得到合格产品,简化了制备方法,使该方法应用于工业生产时能够有效提升生产效率。
2.本发明中氧化剂的配置在配制罐中完成,氧化反应在反应罐中完成,均经过工业化验证,本发明的制备方法能够应用于工业化生产。
3.本发明中原料、氧化剂,以及其他辅料的添加比例相互依托,形成完整的制备体系,且经验证,在本发明提供的配比及浓度下进行制备能够获得较好的效果,经高效液相色谱检测制备的双醋瑞因含量能够达到99%。
附图说明
图1为本发明实施例得到的双醋瑞因的核磁检测碳谱;
图2为本发明实施例得到的双醋瑞因的核磁检测氢谱;
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例和附图,对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例并非对本发明的限制。
本发明公开了一种化学合成双醋瑞因的新方法,其发明构思为:采用新的氧化体系,以三乙酰芦荟大黄素为主原料,经过氧化一步反应得到粗品,并经过低温碱溶酸沉的纯化处理得到质量合格的双醋瑞因。
其反应过程如下:
原料三乙酰芦荟大黄素可以由芦荟大黄素和乙酸酐乙酰化得到,或者其它的文献所公开的制备方法。其氧化反应采用的氧化剂为为铬酸酐,冰乙酸、醋酸钠和水溶性锰盐、水组成的体系;采用快速加入投料方式的办法,所用溶剂冰乙酸可以进行回收套用,制备方法如下:
常温下,氧化反应罐中投入三乙酰芦荟大黄素,冰乙酸搅拌均匀。其投料按照三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸质量比为1:2.5-4.5,优选的投料比为1:3.0-3.5;氧化剂的配置,常温下,配置罐中加入水溶性锰盐、水,搅拌溶清,然后加入铬酸酐、醋酸钠,冰乙酸溶液,打开搅拌,常温下计时搅拌1小时以内使溶解至澄清,并转入高位槽备用。该氧化剂应在使用前1小时内配好,时间不宜过长,水溶性锰盐优选为四水氯化锰。
其中,四水氯化锰:水:三乙酰芦荟大黄素质量比为0.2-0.5:0.2-0.5:1,优选投料比为0.2-0.3:0.2-0.3:1;铬酸酐、醋酸钠、冰乙酸溶液、三乙酰芦荟大黄素质量比为0.34-0.8:0.23-0.5:2.10-4.50:1投料,优选投料比0.4-0.6:0.23-0.4 2.10-2.50:1,冰乙酸溶液的浓度为65%-85%。
将氧化罐温度降到0-5℃时,利用空压将高位槽内氧化剂压入氧化反应罐,整个过程不得超过5分钟。为防止冲料,可以通过停止搅拌控制,压力不得超过0.1mpa。氧化剂添加完毕,10-15分钟内罐温会迅速升至95-110℃,如果不能升温至95-110℃,可以开蒸汽加热调节。控制温度95-110℃保持反应15-30分钟,取样液相中控,原料小于0.5%,反应结束。
反应结束后,先常压后减压回收冰乙酸至近干,加三乙酰芦荟大黄素5倍量的水搅拌打浆后,离心,水洗中性,得粗品,冰乙酸回收下批套用。
在-5-5℃下,8-15倍量浓度为2%的氢氧化钠的50%乙醇溶液中溶解,过滤,并-5-5℃下盐酸调节PH为3-4,过滤、离心、水洗至中性,干燥得合格产品,经验证理论收率为85%以上。
实施例一
反应罐中加入冰乙酸250kg,三乙酰芦荟大黄素100kg,开动搅拌,并开冷盐水降温。配料罐中,加入22kg四水氯化锰,22kg水,搅拌溶解;继续投入铬酸酐35kg,醋酸钠23kg,85%冰乙酸210kg,常温下搅拌40分钟,固体溶清,抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为0℃,关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀,打开压缩空气阀,罐内压力0.1mpa时,打开高位罐底阀,将氧化剂快速压入氧化罐内,压力为0时关闭高位罐底阀,压力回至0.1mpa时再迅速打开,压力为0时关闭压缩空气阀,再关闭高位罐底阀,2分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水,罐内温度升到105℃,保温50分钟后,取样通过液相进行检测,原料小于0.5%,停止反应,先常压后改为减压脱溶至半固体,加水500kg,搅拌1小时慢慢将固体打散。降至室温,离心,水洗至中性,得到双醋瑞因粗品196kg。
反应罐中加入2000kg浓度为50%的乙醇,4kg氢氧化钠,搅拌溶清并冷盐水降温至0℃,加入双醋瑞因粗品,搅拌30分钟后,精密过滤器过滤,滤液转入精制罐中。冷盐水降温,维持-5℃-5℃,滴加盐酸至PH为3-4。搅拌2小时后,离心,水洗至中性,干燥得到黄色固体83.4kg,经高效液相检测双醋瑞因含量为99%。
实施例二
反应罐中加入冰乙酸300kg,三乙酰芦荟大黄素100kg,开动搅拌,并开冷盐水降温。配料罐中,加入25kg四水氯化锰,25kg水,搅拌溶解。继续投入铬酸酐40kg,醋酸钠25kg,85%冰乙酸250kg,常温下搅拌30分钟,固体溶清,抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为0℃,关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀,打开压缩空气阀,罐内压力0.1mpa时,打开高位罐底阀,将氧化剂快速压入氧化罐内,压力为0时关闭高位罐底阀,压力回至0.1mpa时再迅速打开,压力为0时关闭压缩空气阀,再关闭高位罐底阀,3分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水,罐内温度升到105℃,保温30分钟后,取样检测,原料小于0.5%。停止反应,先常压后改为减压脱溶至半固体,加水500kg,搅拌1小时慢慢将固体打散。降至室温,离心,水洗中性,得到双醋瑞因粗品231kg。
反应罐中加入2200kg浓度为50%的乙醇,4.4kg氢氧化钠,搅拌溶清并冷盐水降温至0℃,加入双醋瑞因粗品,搅拌30分钟后,精密过滤器过滤,滤液转入精制罐中。冷盐水降温,维持-5℃-5℃,滴加盐酸至PH为3-4。搅拌2小时后,离心,水洗中性,干燥得到黄色固体88.3kg,经高效液相检测双醋瑞因含量为99%。
实施例三
反应罐中加入冰乙酸350kg,三乙酰芦荟大黄素100kg,开动搅拌,并开冷盐水降温。配料罐中,加入30kg四水氯化锰,30kg水,搅拌溶解。继续投入铬酸酐35kg,醋酸钠25kg,浓度为65%的回收冰乙酸250kg,常温下搅拌30分钟,固体溶清,抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为0℃,关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀,打开压缩空气阀,罐内压力0.1mpa时,打开高位罐底阀,将氧化剂快速压入氧化罐内,压力为0时关闭高位罐底阀,压力回至0.1mpa时再迅速打开,压力为0时关闭压缩空气阀,再关闭高位罐底阀,3分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水,罐内温度升到95℃,开蒸汽阀加热阀,控制温度为110℃,保温30分钟后,取样检测,原料小于0.5%。停止反应,先常压后改为减压脱溶至半固体,加水500kg,搅拌1小时慢慢将固体打散。降至室温,离心,水洗中性,得到双醋瑞因粗品206kg。
反应罐中加入2000kg浓度为50%的乙醇,4kg氢氧化钠,搅拌溶清并冷盐水降温至0℃,加入双醋瑞因粗品,搅拌30分钟后,精密过滤器过滤,滤液转入精制罐中。冷盐水降温,维持-5℃-5℃,滴加盐酸至PH为3-4。搅拌2小时后,离心,水洗中性,干燥得到黄色的双醋瑞因固体87.6kg,经高效液相检测双醋瑞因含量为99%。
实施例四
反应罐中加入冰乙酸450kg,三乙酰芦荟大黄素150kg,开动搅拌,并开冷盐水降温。配料罐中,加入45kg四水氯化锰,45kg水,搅拌溶解。继续投入铬酸酐80kg,醋酸钠45kg,85%冰乙酸375kg,常温下搅拌50分钟,固体溶清,抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为0℃,关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀,打开压缩空气阀,罐内压力0.1mpa时,打开高位罐底阀,将氧化剂快速压入氧化罐内,压力为0时关闭高位罐底阀,压力回至0.1mpa时再迅速打开,压力为0时关闭压缩空气阀,再关闭高位罐底阀,5分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水,罐内温度升到105℃,保温50分钟后,取样检测,原料小于0.5%。停止反应,先常压后改为减压脱溶至半固体,加水750kg,搅拌1小时慢慢将固体打散。降至室温,离心,水洗中性,得到双醋瑞因粗品308kg。
反应罐中加入3600kg浓度为50%的乙醇,7.2kg氢氧化钠,搅拌溶清并冷盐水降温至0℃,加入上步粗品,搅拌30分钟后,精密过滤器过滤,滤液转入精制罐中。冷盐水降温,维持-5℃-5℃,滴加盐酸至PH为3-4。搅拌2小时,离心,水洗中性,干燥得到黄色固体133.8kg,经高效液相检测双醋瑞因含量为99%。
实施例五
反应罐中加入冰乙酸450kg,三乙酰芦荟大黄素100kg,开动搅拌,并开冷盐水降温。配料罐中,加入40kg四水氯化锰,20kg水,搅拌溶解。继续投入铬酸酐80kg,醋酸钠40kg,70%冰乙酸400kg,常温下搅拌30分钟,固体溶清,抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为3℃,关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀,打开压缩空气阀,罐内压力0.1mpa时,打开高位罐底阀,将氧化剂快速压入氧化罐内,压力为0时关闭高位罐底阀,压力回至0.1mpa时再迅速打开,压力为0时关闭压缩空气阀,再关闭高位罐底阀,2分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水,罐内温度升到100℃,保温35分钟后,取样检测,原料小于0.5%。停止反应,先常压后改为减压脱溶至半固体,加水500kg,搅拌1小时慢慢将固体打散。降至室温,离心,水洗中性,得到双醋瑞因粗品147kg。
反应罐中加入2200kg浓度为50%的乙醇,4.4kg氢氧化钠,搅拌溶清并冷盐水降温至0℃,加入双醋瑞因粗品,搅拌30分钟后,精密过滤器过滤,滤液转入精制罐中。冷盐水降温,维持-5℃-5℃,滴加盐酸至PH为3-4。搅拌2小时后,离心,水洗中性,干燥得到黄色固体76.5kg,经高效液相检测双醋瑞因含量为99%。
实施例六
反应罐中加入冰乙酸300kg,三乙酰芦荟大黄素100kg,开动搅拌,并开冷盐水降温。配料罐中,加入50kg四水氯化锰,50kg水,搅拌溶解;继续投入铬酸酐60kg,醋酸钠50kg,75%冰乙酸450kg,常温下搅拌40分钟,固体溶清,抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为5℃,关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀,打开压缩空气阀,罐内压力0.1mpa时,打开高位罐底阀,将氧化剂快速压入氧化罐内,压力为0时关闭高位罐底阀,压力回至0.1mpa时再迅速打开,压力为0时关闭压缩空气阀,再关闭高位罐底阀,5分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水,罐内温度升到105℃,保温40分钟后,取样通过液相进行检测,原料小于0.5%,停止反应,先常压后改为减压脱溶至半固体,加水500kg,搅拌1小时慢慢将固体打散。降至室温,离心,水洗至中性,得到双醋瑞因粗品167kg。
反应罐中加入2000kg浓度为50%的乙醇,4kg氢氧化钠,搅拌溶清并冷盐水降温至0℃,加入双醋瑞因粗品,搅拌30分钟后,精密过滤器过滤,滤液转入精制罐中。冷盐水降温,维持-5℃-5℃,滴加盐酸至PH为3-4。搅拌2小时后,离心,水洗至中性,干燥得到黄色固体79.8kg,经高效液相检测双醋瑞因含量为98%。
实施例七
反应罐中加入冰乙酸350kg,三乙酰芦荟大黄素100kg,开动搅拌,并开冷盐水降温。配料罐中,加入35kg四水氯化锰,40kg水,搅拌溶解;继续投入铬酸酐65kg,醋酸钠45kg,80%冰乙酸350kg,常温下搅拌40分钟,固体溶清,抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为0℃,关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀,打开压缩空气阀,罐内压力0.1mpa时,打开高位罐底阀,将氧化剂快速压入氧化罐内,压力为0时关闭高位罐底阀,压力回至0.1mpa时再迅速打开,压力为0时关闭压缩空气阀,再关闭高位罐底阀,5分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水,罐内温度升到100℃,保温30分钟后,取样通过液相进行检测,原料小于0.5%,停止反应,先常压后改为减压脱溶至半固体,加水500kg,搅拌1小时慢慢将固体打散。降至室温,离心,水洗至中性,得到双醋瑞因粗品164kg。
反应罐中加入2000kg浓度为50%的乙醇,4kg氢氧化钠,搅拌溶清并冷盐水降温至0℃,加入双醋瑞因粗品,搅拌30分钟后,精密过滤器过滤,滤液转入精制罐中。冷盐水降温,维持-5℃-5℃,滴加盐酸至PH为3-4。搅拌2小时后,离心,水洗至中性,干燥得到黄色固体80.1kg,经高效液相检测双醋瑞因含量为98%。
对上述实施例中得到的双醋瑞因进行核磁检测,得到如图1所示的碳谱和如图2所示的氢谱,从图1和图2中可以看出,制备得到的产物是双醋瑞因,且出峰明显,已与双醋瑞因标准谱进行对照,能够证明得到的产物为双醋瑞因。
以上所述仅为本发明的实施例,并非对本发明保护范围的限制,凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换,或直接或间接运用在其他相关的技术领域,均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (8)
1.一种双醋瑞因的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1,准备反应原料
取三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸进行混合,得到反应原料;
S2,配置氧化剂
加入四水氯化锰和水搅拌溶解;再加入铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液,搅拌至溶解澄清,得到氧化剂;
所述四水氯化锰、水,与步骤S1中三乙酰芦荟大黄素的质量比为0.2-0.5:0.2-0.5:1.0;
所述铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液,与步骤S1中三乙酰化芦荟大黄素的质量比为0.34-0.80:0.23-0.50:2.10-4.50:1.00;
S3,反应
在0-5℃下,将步骤S2得到的氧化剂在5分钟内加入步骤S1得到的反应原料中,并10-15分钟内使温度升至95-110℃,并控制温度在95-110℃下保持反应,直至取样液相中控,反应原料含量小于0.5%;
S4,粗制
先常压后减压下回收冰乙酸,加入水搅拌打浆,离心水洗,得到双醋瑞因粗品;
S5,精制
在-5-5℃下,将步骤S4得到的双醋瑞因粗品溶解在氢氧化钠的乙醇溶液中,过滤,取液体部分,在-5-5℃下调节pH至3-4,过滤后离心,取固体部分水洗至中性,干燥得到双醋瑞因。
2.根据权利要求1所述一种双醋瑞因的制备方法,其特征在于,步骤S1中,所述三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸的质量比为1:2.5-4.5。
3.根据权利要求2所述一种双醋瑞因的制备方法,其特征在于,步骤S1中,所述三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸的质量比为1:3.0-3.5。
4.根据权利要求3所述一种双醋瑞因的制备方法,其特征在于,
步骤S2中所述四水氯化锰、水,与步骤S1中三乙酰芦荟大黄素的质量比为0.2-0.3:0.2-0.3:1.0。
5.根据权利要求4所述一种双醋瑞因的制备方法,其特征在于,
步骤S2中,所述冰乙酸溶液的浓度为65-85%。
6.根据权利要求5所述一种双醋瑞因的制备方法,其特征在于,步骤S2中所述铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液,与步骤S1中三乙酰化芦荟大黄素的质量比为0.40-0.60:0.23-0.42:2.10-2.50:1.00。
7.根据权利要求6所述一种双醋瑞因的制备方法,其特征在于,步骤S5中:所述氢氧化钠的乙醇溶液使用量为双醋瑞因粗品的8-15倍;
所述氢氧化钠的乙醇溶液中乙醇的浓度为50%,氢氧化钠的质量分数为2%。
8.根据权利要求7所述一种双醋瑞因的制备方法,其特征在于:
所述步骤S1是常温下在氧化反应罐中进行;
所述步骤S2具体是:常温下,在配制罐中加入四水氯化锰和水搅拌,再加入铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液,常温下搅拌至溶解澄清,搅拌时间小于1h,得到氧化剂,转入高位槽;
所述步骤S3具体是:在氧化反应罐内温度0-5℃下,于5分钟内将步骤S2高位槽内的氧化剂利用空压压入氧化反应罐内,在10-15分钟内使温度升至95-110℃,并控制温度在95-110℃下保持反应15-50分钟,直至反应原料含量小于0.5%。
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Application publication date: 20210129 Assignee: SHAANXI JIAHE PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Assignor: SHAANXI JIAHE PHYTOCHEM Co.,Ltd. Contract record no.: X2023980049450 Denomination of invention: A Preparation Method of Diacetirin Granted publication date: 20230203 License type: Common License Record date: 20231201 |
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