CN110156620B - 一种氨甲环酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氨甲环酸的制备方法，以1,4‑环己烷二甲醇为起始原料，与HX酸反应，所述的X为Cl或I，生成4‑氯甲基环己基甲醇或4‑碘甲基环己基甲醇，然后在氧含量为21～100％的气体氛围下进行氧化反应生成4‑氯甲基环己基甲酸或4‑碘甲基环己基甲酸，然后在高压釜中，再进行氨解反应，氨解反应时向体系中通入液氨或者氨含量为15～28％的氨水，氨解反应结束后，再用碱转型后得到氨甲环酸。与现有技术相比，本发明的制备方法所用原料廉价易得，成本低。同时，该方法具有操作简便，收率高，适合工业化生产等优点。

Description

一种氨甲环酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氨甲环酸的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
氨甲环酸化学名为反式-4-氨甲基环己烷甲酸(Tranexamic acid)，又称止血环酸。具有显著的抗纤维蛋白溶解活性，能稳定纤维蛋白，对凝血因子、血小板、血管因子及组织因子失调所致的出血，是有效的止血剂，国内已广泛用于临床，并为新版中国药典所收载。止血作用只有反式物有效，顺式物则几乎无效，前者较后者强约50倍。
目前国内外报道的氨甲环酸的制备方法很多，主要有以下几种：
一、丙烯酸甲酯法
以丙烯酸甲酯和氯代丁二烯为起始原料，经环合、氰化、催化氢化、水解、转型得到氨甲环酸。该法由于需要使用剧毒的氰化物和重金属铜，对人体和环境污染较大，因此不适合工业化生产。
二、对氨甲基苯甲酸法
该法以对氨甲基苯甲酸为起始原料，经催化氢化、转型得到氨甲环酸。催化剂通常是Pt、Rh、Ru等贵金属，导致生产成本比较高。同时该法生成的脱氨杂质较多，纯化困难，生产效率低。
三、4-(乙酰氨甲基)苯甲酸法
中国专利文献CN103172528A公开了一种以4-(乙酰氨甲基)苯甲酸为起始原料，经催化氢化、一步法脱乙酰基转型、对甲苯磺酸成盐、树脂交换精制得到氨甲环酸的方法。该法采用的原料4-(乙酰氨甲基)苯甲酸来源有限，难以获得，同样不适合工业化生产。
四、1，4-环己烷二甲醇法
印度专利文献IN2010CH03367公开了一种以1,4-环己烷二甲醇为起始原料的制备方法，包括以下步骤：1，4-环己烷二甲醇和溴化钠反应生成4-溴甲基环己基甲醇，4- 溴甲基环己基甲醇和TEMPO反应生成4-溴甲基环己基甲酸，4-溴甲基环己基甲酸与氨水反应生成氨甲环酸粗品，氨甲环酸粗品经催化氢化、适当的溶剂提取得到纯的氨甲环酸。此方法中第一步反应选择性不好，收率只有43.65％，第二步反应后需要对4-溴甲基环己基甲酸进行重结晶来除去顺式物，导致总收率只有13％，因此该方法成本较高。
发明内容
本发明的目的在于解决现有氨甲环酸制备方法的不足，提供一种原料廉价易得、收率高，适合工业化生产的氨甲环酸的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种氨甲环酸的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)卤代
将顺反混合的1，4-环己烷二甲醇与HX酸进行反应，所述X为Cl或I，反应完毕后淬灭得到中间体(a)，所述的中间体(a)为顺反混合的4-氯甲基环己基甲醇或顺反混合的4-碘甲基环己基甲醇；
2)氧化
将步骤1)所得到的中间体(a)和氧化性试剂加入到有机溶剂中，向体系中通入氧含量为21～100％的气体进行反应，反应完毕后淬灭得到中间体(b)，所述的中间体 (b)为顺反混合的4-氯甲基环己基甲酸或顺反混合的4-碘甲基环己基甲酸；
3)氨解和转型
将步骤2)所得到的中间体(b)置于高压釜中，向体系中通入液氨或者氨含量为 15～28％的氨水进行氨解反应，氨解反应完毕，再加入碱进行转型后得到氨甲环酸。
反应式如下：
Figure BDA0002115589050000021
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进：
以反式-1，4-环己烷二甲醇为起始原料，不经转型得到氨甲环酸，包括以下步骤：
1)卤代
将反式-1，4-环己烷二甲醇与HX酸进行反应，所述X为Cl或I，反应完毕后淬灭得到中间体(A)，所述的中间体(A)为反式-4-氯甲基环己基甲醇或反式-4-碘甲基环己基甲醇；
2)氧化
将步骤1)所得到的中间体(A)和氧化性试剂加入到有机溶剂中，向体系中通入氧含量为21～100％的气体进行反应，反应完毕后淬灭得到中间体(B)，所述的中间体 (B)为反式-4-氯甲基环己基甲酸或反式-4-碘甲基环己基甲酸；
3)氨解
将步骤2)所得到的中间体(B)置于高压釜中，向体系中通入液氨或者氨含量为 15～28％的氨水进行氨解反应，氨解反应完毕，淬灭反应体系得到氨甲环酸。
反应式如下：
Figure BDA0002115589050000031
进一步的，步骤1)中，所述HX酸的浓度为15～57％，反式1，4-环己烷二甲醇与HX酸的摩尔比为1：1～5，优选的，反式1，4-环己烷二甲醇与HX酸的摩尔比为1： 2～3；反应温度50～100℃；反应时间5～25h，优选的，反应时间为8～12h。
进一步的，步骤1)中，所述HX酸的浓度为15～57％，顺反混合的1，4-环己烷二甲醇与HX酸的摩尔比为1：1～5，优选的，顺反混合的1，4-环己烷二甲醇与HX酸的摩尔比为1：2～3；反应温度50～100℃；反应时间5～25h，优选的，反应时间为 8～12h。
进一步的，步骤2)中，所述的氧化性试剂选自亚硝酸钠、亚氯酸钠、次氯酸钠、四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯和亚硝酸甲酯中的一种或几种组合；优选的，所述的氧化性试剂为亚硝酸钠。
进一步的，步骤2)中，所述的氧含量为21～100％的气体中，其他组分气体为氮气或者二氧化碳。
进一步的，步骤2)中，反应温度为0～50℃，反应时间为3～15h；优选的，反应温度为20～35℃，反应时间为4～8h。
进一步的，步骤3)中，氨解反应温度为30～150℃，氨解反应压力为0.1～4.0MPa，氨解反应时间为3～30h；优选的，氨解反应温度为90-130℃，氨解反应压力为 2.0～3.0MPa，氨解反应时间为5～10h。
本发明的有益效果是：
(1)本发明的卤代反应条件下，反应后除产品4-氯(碘)甲基环己基甲醇和剩余原料1,4-环己烷二甲醇外，基本没有二卤代的副产物生成，产品容易分离，收率可达 75～80％，而原料进入水相中，可回收套用。因此，本发明的总收率可达55～70％，远高于印度专利文献IN2010CH03367中报道的13％的总收率；
(2)本发明所述氨甲环酸的制备方法，所用原料廉价易得，有效降低了成本；
(3)本发明所述氨甲环酸的制备方法，操作简单，收率高，适合大规模生产。
附图说明
图1为实施例1-3制备的氨甲环酸的1H NMR谱图；
图2为实施例1-3制备的氨甲环酸的13C NMR谱图；
图3为实施例2中制备的氨甲环酸的HPLC谱图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
1)向反应釜中加入288.4g(2mol)1,4-环己烷二甲醇(顺反混合)和608.4g质量分数为36％的盐酸(6mol)，于85℃搅拌反应12h。反应结束后，冷却至室温，加入 300g甲苯萃取，水洗至中性。减压浓缩，得到257.6g 4-氯甲基环己基甲醇(顺反混合)，GC纯度91.7％，收率79.2％；
2)向反应釜中加入81.3g(0.5mol)4-氯甲基环己基甲醇(顺反混合)和500g三氟乙酸，在氧气氛围中，0℃搅拌下加入69g(1mol)亚硝酸钠，然后升至25℃反应6h。减压浓缩后加入300g二氯甲烷，用5％碳酸氢钠溶液调至中性，分去水相，有机相减压浓缩，得到86.6g4-氯甲基环己基甲酸(顺反混合)，GC纯度90.8％，收率98.1％；
3)向高压反应釜中加入70.7g(0.4mol)4-氯甲基环己基甲酸(顺反混合)和 300g水，向体系中通入液氨，使反应在120℃、2.0MPa的条件下反应5h。反应结束后，冷却至室温，加入67.2g氢氧化钾，于130℃蒸水至基本无馏分，再加热至油浴220℃，反应液逐渐固化干燥，继续于此温度烘烤6h，得干燥固体。冷却至室温后加入200g去离子水，搅拌溶解，用盐酸调pH＝7，降温至0℃，搅拌1h，抽滤。滤饼烘干，得到 49.2g氨甲环酸，HPLC纯度99.2％，收率78.2％。
实施例2
1)向反应釜中加入288.4g(2mol)反式-1,4-环己烷二甲醇和608.4g质量分数为36％的盐酸(6mol)，于90℃搅拌反应10h。反应结束后，冷却至室温，加入300g甲苯萃取，水洗至中性。减压浓缩，得到259.3g反式-4-氯甲基环己基甲醇，GC纯度92.1％，收率79.7％；
2)向反应釜中加入81.3g(0.5mol)反式-4-氯甲基环己基甲醇和500g三氟乙酸，在氧含量为21％的空气氛围中，0℃搅拌下加入69g(1mol)亚硝酸钠，然后升至30℃反应5h。减压浓缩后加入300g二氯甲烷，用5％碳酸氢钠溶液调至中性，分去水相，有机相减压浓缩，得到86.8g反式-4-氯甲基环己基甲酸，GC纯度91.5％，收率98.3％；
3)向高压反应釜中加入70.7g(0.4mol)反式-4-氯甲基环己基甲酸和300g水，向体系中通入液氨，使反应在120℃、3.0MPa的条件下反应5h。反应结束后，冷却至室温，用盐酸调pH＝7，降温至0℃，搅拌1h，抽滤。滤饼烘干，得到54.5g氨甲环酸， HPLC纯度99.8％，收率86.6％，HPLC检测谱图如图3所示，HPLC谱图的具体数据如下表1。
表1 HPLC谱图数据
Figure BDA0002115589050000051
实施例3
1)向反应釜中加入288.4g(2mol)1,4-环己烷二甲醇(顺反混合)和1088.6g质量分数为47％的氢碘酸(4mol)，于80℃搅拌反应8h。反应结束后，冷却至室温，加入 500g甲苯萃取，水洗至中性。减压浓缩，得到385.7g 4-碘甲基环己基甲醇(顺反混合)， GC纯度91.2％，收率75.9％。
2)向反应釜中加入127.1g(0.5mol)4-碘甲基环己基甲醇(顺反混合)和500g三氟乙酸，在氧气氛围中，0℃搅拌下加入69g(1mol)亚硝酸钠，然后升至25℃反应5h。减压浓缩后加入300g二氯甲烷，用5％碳酸氢钠溶液调至中性，分去水相，有机相减压浓缩，得到130.9g 4-碘甲基环己基甲酸(顺反混合)，GC纯度90.8％，收率97.7％。
3)向高压反应釜中加入107.2g(0.4mol)4-碘甲基环己基甲酸(顺反混合)和 500g质量分数为25～28％的氨水，使反应在100℃、0.1MPa的条件下反应10h。反应结束后，冷却至室温，加入67.2g氢氧化钾，于130℃蒸水至基本无馏分，再加热升温至油浴220℃反应液逐渐固化干燥，继续于此温度烘烤6h，得干燥固体。冷却至室温后加入200g去离子水，搅拌溶解，用盐酸调pH＝7，降温至0℃，搅拌1h，抽滤。滤饼烘干，得到48.3g氨甲环酸，HPLC纯度99.1％，收率76.8％。
实施例1-3中得到的氨甲环酸的核磁谱图如图1-图 2，具体的核磁数据为：
1H NMR(400MHz，D2O)δ：1.06(qd，2H)，1.37(qd，2H)，1.55-1.73(m， 1H)，1.74-1.89(m，2H)，1.89-2.02(m，2H)，2.12(tt，1H)，2.86(t，2H)。
13C NMR(400MHz，D2O)δ：31.69(s)，31.81(s)，37.90(s)，47.84(s)， 49.32(s)，188.87(s)。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将顺反混合的1，4-环己烷二甲醇与HX酸进行反应，所述X为Cl或I，反应完毕后，冷却至室温，加入甲苯萃取，水洗至中性，减压浓缩，得到中间体(a)，所述的中间体(a)为顺反混合的4-氯甲基环己基甲醇或顺反混合的4-碘甲基环己基甲醇；
2)将步骤1)所得到的中间体(a)和氧化性试剂加入到有机溶剂中，向体系中通入氧含量为21～100％的气体进行反应，反应完毕后淬灭得到中间体(b)，所述的中间体(b)为顺反混合的4-氯甲基环己基甲酸或顺反混合的4-碘甲基环己基甲酸；
3)将步骤2)所得到的中间体(b)置于高压釜中，向体系中通入液氨或者氨含量为15～28％的氨水进行氨解反应，氨解反应完毕，冷却至室温，加入氢氧化钾，于130℃蒸水至基本无馏分，再加热升温至油浴220℃，反应液逐渐固化干燥，继续于此温度烘烤得干燥固体，冷却至室温后加入去离子水，搅拌溶解，用盐酸调pH＝7，降温至0℃，搅拌，抽滤，得到氨甲环酸。
2.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将反式-1，4-环己烷二甲醇与HX酸进行反应，所述X为Cl或I，反应完毕后淬灭得到中间体(A)，所述的中间体(A)为反式-4-氯甲基环己基甲醇或反式-4-碘甲基环己基甲醇；
2)将步骤1)所得到的中间体(A)和氧化性试剂加入到有机溶剂中，向体系中通入氧含量为21～100％的气体进行反应，反应完毕后淬灭得到中间体(B)，所述的中间体(B)为反式-4-氯甲基环己基甲酸或反式-4-碘甲基环己基甲酸；
3)将步骤2)所得到的中间体(B)置于高压釜中，向体系中通入液氨或者氨含量为15～28％的氨水进行氨解反应，氨解反应完毕，淬灭反应体系得到氨甲环酸。
3.根据权利要求2所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述HX酸的浓度为15～57％，反式1，4-环己烷二甲醇与HX酸的摩尔比为1：1～5；反应温度50～100℃，反应时间5～25h。
4.根据权利要求1所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述HX酸的浓度为15～57％，顺反混合的1，4-环己烷二甲醇与HX酸的摩尔比为1：1～5；反应温度50～100℃，反应时间5～25h。
5.根据权利要求1或2所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的氧化性试剂选自亚硝酸钠、亚氯酸钠、次氯酸钠、四甲基哌啶氮氧化物、亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯和亚硝酸甲酯中的一种或几种组合。
6.根据权利要求1或2所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的有机溶剂选自三氟乙酸、乙酸、丙酸、全氟丙酸和全氟丁酸中的一种或几种组合。
7.根据权利要求1或2所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的氧含量为21～100％的气体中，其他组分气体为氮气或者二氧化碳。
8.根据权利要求1或2所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤2)中，反应温度为0～50℃，反应时间为3～15h。
9.根据权利要求1或2所述的一种氨甲环酸的制备方法，其特征在于，步骤3)中，氨解反应温度30～150℃，氨解反应压力0.1～4.0MPa，氨解反应时间3～30h。
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