CN105198830A - 一种米雷格隆的制备方法 - Google Patents

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李伟
毛伸
毛龙飞
徐桂清
姜玉钦
张银贵
苑李双
董文佩
蒋涛
申家轩
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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Abstract

本发明公开了一种米雷格隆的制备方法，包括以下步骤：a、羟基保护，(R)-1-苯基-1,2-乙二醇与磺酰氯化合物甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯在碱性催化剂哌啶或三乙胺的催化作用下得到(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯化合物；b、缩合反应，(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯化合物与对硝基苯乙胺在碱性催化剂碳酸钾或三乙胺的催化作用下得到(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；c、硝基还原，(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇经还原铁粉催化硝基还原氨基得到化合物(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；d、缩合反应，(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸在偶联试剂的作用下得到目标产物米雷格隆。本发明操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好。

Description

一种米雷格隆的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物的合成技术领域，具体涉及一种米雷格隆的制备方法。
背景技术
米雷格隆是美国食品药品管理局（FDA）于2012年6月28日批准并用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症（OAB）的药物。
米雷格隆的化学结构式为：
现有技术中关于米雷格隆的合成方法主要有以下几种：
如欧洲发明专利（EP1559427）涉及米雷格隆的合成方法，其合成路线为：
然而，上述合成方法需要使用价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃溶液和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮，甲硼烷-四氢呋喃溶液有恶臭，遇水反应剧烈并放出易燃气体，能形成爆炸性过氧化物，且对眼睛、呼吸系统和皮肤有刺激，对操作人员和生态环境都不利，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮不易回收套用，导致原料和后处理成本增加，不利于工业化生产。
中国专利（CN103193730A）和（CN103304511A）都是采用2-氨基噻唑-4-乙酸为起始原料，先进行氨基保护得到米雷格隆中间体A，再与对氨基苯乙醇缩合反应得到米雷格隆中间体B，再选用具有特异性的氧化剂进行氧化反应得到米雷格隆中间体C，最后还原胺化脱去保护基得到米雷格隆。该路线使用的原料廉价易得，未使用危险性的甲硼烷-四氢呋喃和难以除去的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮试剂，但是该路线中米雷格隆中间体A和对氨基苯乙醇的缩合容易形成酯的副产物，并且米雷格隆中间体B到米雷格隆中间体C的合成过程中所使用的氧化剂邻碘酰苯甲酸价格较高，氧化副产物较多，而且需要经过四步反应，路线较长，因此生产成本相对较高。
中国专利（CN103896872A）使用对硝基苯乙胺和(R)-氧化苯乙烯为起始原料进行开环反应，再经过还原、缩合得到米雷格隆，只需要三步反应，收率较高，但是原料(R)-氧化苯乙烯价格很昂贵，并且(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇（化合物1）还原得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇（化合物2）过程中，很容易使手性羟基脱去得到副产物（化合物4），该路线不适合工业化生产。
本发明综合以上合成路线，经过改进设计了一种新型的米雷格隆的合成工艺，不但能够有效避免昂贵原料的使用，而且还可以有效避免在(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇经钯碳催化硝基还原得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇过程中手性羟基脱去副产物的出现。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高、副产物少且重复性好的米雷格隆的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种米雷格隆的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、羟基保护，(R)-1-苯基-1,2-乙二醇与磺酰氯化合物甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯在碱性催化剂哌啶或三乙胺的催化作用下得到(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯化合物；
b、缩合反应，(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯化合物与对硝基苯乙胺在碱性催化剂碳酸钾或三乙胺的催化作用下得到(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；
c、硝基还原，(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇经还原铁粉催化硝基还原氨基得到化合物(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；
d、缩合反应，(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸在偶联试剂的作用下得到目标产物米雷格隆，其中偶联试剂为偶联化合物与碱性化合物的组合物，偶联化合物为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、1-羟基苯并三唑（HOBT）或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸（TBTU），碱性化合物为N,N-二异丙基乙胺（DIEA）、三乙胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDCI）。
进一步限定，步骤a的具体过程为：将(R)-1-苯基-1,2-乙二醇和碱性催化剂哌啶或三乙胺加入到二氯甲烷中，于0℃滴加溶有磺酰氯化合物甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完后升至室温反应，TLC监控原料反应完全，经过水洗、萃取、分层、浓缩到(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯。
进一步限定，所述的(R)-1-苯基-1,2-乙二醇、磺酰氯化合物甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯和碱性催化剂哌啶或三乙胺的摩尔比为1:1.1:2。
进一步限定，步骤b的具体过程为：将对硝基苯乙胺、(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯化合物和碱性催化剂碳酸钾或三乙胺加入到甲苯中，加热至100℃回流反应，TLC监控原料反应完全，反应液冷却析晶，再用甲苯重结晶得到(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇。
进一步限定，所述的(R)-1-苯基-1-羟基-2-对甲苯磺酰氧基-乙烷、对硝基苯乙胺与碱性催化剂碳酸钾或三乙胺的摩尔比为1:1:3。
进一步限定，述步骤c的具体过程为：将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇加入到乙醇和水的混合液中，再加入具有特异性的还原催化剂还原铁粉和醋酸后加热至100℃搅拌反应，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液经减压蒸馏蒸出乙醇和水，再用甲苯进行重结晶得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇，用具有特异性的还原催化剂还原铁粉来进行硝基还原，能有效避免手性羟基的脱去。
进一步限定，步骤d的具体过程为：将(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇、2-氨基噻唑-4-乙酸和缩合试剂加入到N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入饱和食盐水溶液洗涤，再经萃取、分层、浓缩得到目标产物米雷格隆。
进一步限定，所述的(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与缩合试剂中偶联化合物的摩尔比为1:1.5，所述的(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与缩合试剂中碱性化合物的摩尔比为1:3。
本发明所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于具体合成路线为：
。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在500mL反应瓶中，将20g(R)-1-苯基-1,2-乙二醇（0.145mol）和25g（0.29mol）哌啶加入到200mL二氯甲烷中，在0℃条件下，缓慢滴加溶有30g对甲苯磺酰氯（0.16mol）的100mL二氯甲烷溶液，滴加完后升至室温反应1h，TLC监控原料反应完全，加入一定量的水洗涤反应液后分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸除有机相得到35g(R)-1-苯基-1,2-羟基-对甲苯磺酸酯。
实施例2
在500mL反应瓶中，将20g(R)-1-苯基-1,2-乙二醇（0.145mol）和29g（0.29mol）三乙胺加入到200mL二氯甲烷中，在0℃条件下，缓慢滴加溶有30g对甲苯磺酰氯（0.16mol）的二氯甲烷溶液，滴加完后升至室温反应4h，TLC监控原料反应完全，用冰乙酸调节反应液的pH为中性，加入一定量的水洗涤反应液后分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸除有机相得到33g(R)-1-苯基-1,2-羟基-对甲苯磺酸酯。
实施例3
在500mL反应瓶中，将20g(R)-1-苯基-1,2-乙二醇（0.145mol）和25g（0.29mol）哌啶加入到200mL二氯甲烷中，在0℃条件下，缓慢滴加溶有18g甲磺酰氯（0.16mol）的100mL二氯甲烷溶液，滴加完后升至室温反应1h，TLC监控原料反应完全，加入一定量的水洗涤反应液后分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸除有机相得到27g(R)-1-苯基-1,2-羟基-甲基磺酸酯。
实施例4
在500mL反应瓶中，把20g对硝基苯乙胺（0.147mol）、43g(R)-1-苯基-1,2-羟基-对甲苯磺酸酯（0.147mol）和58g碱性催化剂碳酸钾（0.441mol）加入到300mL甲苯中，加热至100℃，反应10h后经TLC监控，原料反应完全，用一定量的稀盐酸调节反应液的pH为中性，分出有机相，冷却至-5℃，逐渐有大量固体析出，过滤得到固体，并用一定量的冷甲苯洗涤，滤饼烘干后得到52g(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H,OH-H),8.21-8.19(d,2H,Ar-H),7.58-7.56(d,2H,Ar-H),7.41-7.31(m,5H,Ar-H),5.04-5.02(m,1H,CH-H),3.27-3.24(m,4H,C2H4-H),3.20-3.02(m,2H,CH2-H)。
实施例5
在500mL反应瓶中，把20g对硝基苯乙胺（0.147mol）、32g(R)-1-苯基-1,2-羟基-甲基磺酸酯（0.147mol）和58g碱性催化剂碳酸钾（0.441mol）加入到300mL甲苯中，加热至100℃，反应10h后经TLC监控，原料反应完全，用一定量的稀盐酸调节反应液的pH为中性，分出有机相，冷却至-5℃，逐渐有大量固体析出，过滤得到固体，并用一定量的冷甲苯洗涤，滤饼烘干后得到47g(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇。
实施例6
在500mL反应瓶中，把20g对硝基苯乙胺（0.147mol）、43g(R)-1-苯基-1,2-羟基-对甲苯磺酸酯（0.147mol）和44g碱性催化剂三乙胺（0.441mol）加入到300mL甲苯中，加热至100℃，反应15h后经TLC监控，原料反应完全，用一定量的稀盐酸调节反应液的pH为中性，分出有机相，冷却至-5℃，逐渐有大量固体析出，过滤反应液得到固体，并用一定量冷甲苯洗涤，滤饼烘干后得到46g(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇。
实施例7
在500mL反应瓶中，把20g(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇（0.07mol）加入到200mL乙醇和100mL水的混合液中，再加入6g还原铁粉（0.1mol），滴加10mL醋酸后加热至100℃，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液经减压蒸馏蒸出乙醇和水，向残余物中加入200mL甲苯进行重结晶，抽滤固体并用一定量冷甲苯洗涤，滤饼烘干后得到17g(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.33-7.20(m,5H,Ar-H),6.85-6.82(d,2H,Ar-H),6.49-6.47(d,2H,Ar-H),5.26(s,1H,NH-H),4.83-4.82(s,2H,CH2-H),4.60-4.58(dd,1H,J 1 =4.0Hz,J 2 =4.0Hz,CH-H),2.73-2.58(m,4H,C2H4-H)。
实施例8
在1000mL反应瓶中，将20g(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇（0.078mol）、13.6g2-氨基噻唑-4-乙酸（0.086mol）、16gHOBT（0.117mol）和24g三乙胺（0.234mol）加入到300mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温反应17h，TLC监控(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇反应完全，缓慢滴加一定量的稀盐酸调节反应液的pH为6-7，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液洗涤反应液，用500mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再用200mL蒸馏水洗涤一次，蒸出有机相得到23g目标产物米雷格隆。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.51-7.49(d,2H,Ar-H),7.31-7.27(dd,J=4.0Hz,4H,Ar-H),7.23-7.19(dd,J=4.0Hz,1H,Ar-H),7.13-7.10(d,2H,Ar-H),6.93(s,2H,NH2-H),6.30(s,1H,CH-H),5.26(s,1H,NH-H),3.45(s,2H,CH2-H),2.75-2.71(m,2H,CH2-H),2.65-2.64(d,4H,C2H4-H).
实施例9
在1000mL反应瓶中，将20g(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇（0.078mol）、13.6g2-氨基噻唑-4-乙酸（0.086mol）、46gHATU（0.117mol）和30gDIEA（0.234mol）加入到250mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温反应13h，TLC监控(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇反应完全，缓慢滴加一定量的稀盐酸调节反应液的pH为6-7，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液洗涤反应液，用500mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再用200mL蒸馏水洗涤一次，蒸出有机相得到21g目标产物米雷格隆。
实施例10
在1000mL反应瓶中，将20g(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇（0.078mol）、13.6g2-氨基噻唑-4-乙酸（0.086mol）、39gTBTU（0.117mol）和24g三乙胺（0.234mol）加入到250mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温反应13h，TLC监控(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇反应完全，缓慢滴加一定量的稀盐酸调节反应液的pH为6-7，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液洗涤反应液，用500mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再用200mL蒸馏水洗涤一次，蒸出有机相得到16g目标产物米雷格隆。
实施例11
在1000mL反应瓶中，将20g(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇（0.078mol）、13.6g2-氨基噻唑-4-乙酸（0.086mol）、39gTBTU（0.117mol）和50gEDCI（0.234mol）加入到250mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温反应13h，TLC监控(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇反应完全，缓慢滴加一定量的稀盐酸调节反应液的pH为6-7，向反应液中加入600mL饱和食盐水溶液洗涤反应液，用500mL的二氯甲烷萃取三次，合并有机相，再用200mL蒸馏水洗涤一次，蒸出有机相得到23.5g目标产物米雷格隆。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.一种米雷格隆的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、羟基保护，(R)-1-苯基-1,2-乙二醇与磺酰氯化合物甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯在碱性催化剂哌啶或三乙胺的催化作用下得到(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯化合物；
b、缩合反应，(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯化合物与对硝基苯乙胺在碱性催化剂碳酸钾或三乙胺的催化作用下得到(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；
c、硝基还原，(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇经还原铁粉催化硝基还原氨基得到化合物(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇；
d、缩合反应，(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与2-氨基噻唑-4-乙酸在偶联试剂的作用下得到目标产物米雷格隆，其中偶联试剂为偶联化合物与碱性化合物的组合物，偶联化合物为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并三唑或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸，碱性化合物为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于步骤a的具体过程为：将(R)-1-苯基-1,2-乙二醇和碱性催化剂哌啶或三乙胺加入到二氯甲烷中，于0℃滴加溶有磺酰氯化合物甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完后升至室温反应，TLC监控原料反应完全，经过水洗、萃取、分层、浓缩到(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于：所述的(R)-1-苯基-1,2-乙二醇、磺酰氯化合物甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯和碱性催化剂哌啶或三乙胺的摩尔比为1:1.1:2。
4.根据权利要求1所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于步骤b的具体过程为：将对硝基苯乙胺、(R)-1-苯基-1,2-羟基-磺酸酯化合物和碱性催化剂碳酸钾或三乙胺加入到甲苯中，加热至100℃回流反应，TLC监控原料反应完全，反应液冷却析晶，再用甲苯重结晶得到(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇。
5.根据权利要求1或4所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于：所述的(R)-1-苯基-1-羟基-2-对甲苯磺酰氧基-乙烷、对硝基苯乙胺与碱性催化剂碳酸钾或三乙胺的摩尔比为1:1:3。
6.根据权利要求1所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于步骤c的具体过程为：将(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇加入到乙醇和水的混合液中，再加入具有特异性的还原催化剂还原铁粉和醋酸后加热至100℃搅拌反应，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，滤液经减压蒸馏蒸出乙醇和水，再用甲苯进行重结晶得到(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇。
7.根据权利要求1所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于步骤d的具体过程为：将(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇、2-氨基噻唑-4-乙酸和缩合试剂加入到N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入饱和食盐水溶液洗涤，再经萃取、分层、浓缩得到目标产物米雷格隆。
8.根据权利要求1或7所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于：所述的(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与缩合试剂中偶联化合物的摩尔比为1:1.5，所述的(R)-2-((4-氨基苯乙基)氨基)-1-苯乙醇与缩合试剂中碱性化合物的摩尔比为1:3。
9.根据权利要求1所述的米雷格隆的制备方法，其特征在于具体合成路线为：
。
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