CN107686530B - 一种舒更葡糖钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种舒更葡糖钠的合成方法，该方法以γ‑环糊精为原料，依次经卤代反应、乙酰化反应、醚化反应、醇解和水解，制得高纯度的舒更葡糖钠。本发明方法的收率高达70%，且工艺过程简单，能耗小，无污染，所用原料易得，工业化操作简单，能耗小，成本低，无需膜透析操作就可得到纯度高达99%以上的产品，安全环保，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种肌松拮剂药物的制备方法，具体涉及一种舒更葡糖钠的合成方法。
背景技术
舒更葡糖钠(sugammadex sodium)，化学名为八-6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，美国化学文摘登记号CAS：343306-71-8，结构式为：
舒更葡糖钠是一种选择性松弛结合剂，用于逆转肌松药罗库溴铵或维库溴铵的作用，最早由荷兰欧加农(Organon Biosciences)公司发现。2008年7月25日欧洲药品监管局已经批准舒更葡糖钠在欧洲上市，2010年10月20日舒更葡糖钠在日本批准上市，在2015年11月FDA批准了该药在美国上市。目前CFDA已批准舒更葡糖钠在中国上市，该药品有着很好的市场前景。
目前，现有的制备舒更葡糖钠的方法较少。美国专利US6670340中公开了如下制备工艺：
该合成路线在碘代过程中用到了大量的三苯基磷，反应过程中所产生的副产物三苯基氧磷较难除去，在醚化反应时使用了危险性较高的氢化钠，增大了工业化生产的危险性，所制备的目标产物纯度低，需经过膜透析进行纯化，难以进行工业化生产。
CN104844732A中公开了另一种舒更葡糖的合成路线，制备方法为：
该合成路线中氯代化合物Ⅰ首先与硫脲进行取代制备化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与丙烯酸反应制备目标产物，该路线增加了反应步骤且丙烯酸毒性较大，后处理过程中产生三废污染较大，且制备目标产品仍需采用膜透析操作纯化。
综上所述，路线一中醚化过程中用到了氢化钠，工业化危险性高，投料过程和反应过程均易发生爆炸，不宜采用；路线二中丙烯酸毒性较大，对环境不友好。两条路线所制备的产品均需膜透析对粗产品进行纯化，膜透析操作对设备要求较高、纯化周期长，产生大量的废水，纯化后的样品在后处理蒸馏过程中能源消耗较大，因此均难以实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的就是提供一种舒更葡糖钠的合成方法，以解决现有舒更葡糖钠制备方法收率低、纯度低、污染大、无法实现工业化的问题。
本发明的目的是这样实现的，一种舒更葡糖钠的合成方法，包括如下步骤：
(1)将γ-环糊精(Ⅱ)与甲基磺酰卤在N,N-二甲基甲酰胺中进行反应，氮气保护下，加热反应10～24h得化合物Ⅲ，反应式为：
式中，X为卤素原子。
(2)化合物Ⅲ在加热条件下，与乙酸酐反应4～24h，制得化合物Ⅳ，反应式为：
(3)化合物Ⅳ在碱性条件下，与3-巯基丙酸酯反应，制得化合物Ⅴ，反应式为：
(4)化合物Ⅴ在甲醇钠-甲醇溶液中发生醇解反应，制得化合物Ⅵ，反应式为：
(5)化合物Ⅵ在室温条件下，在氢氧化钠水溶液中发生水解反应制得目标化合物I，反应式为：
本发明步骤(1)中，所用的甲基磺酰卤为甲基磺酰氯或甲基磺酰溴，X为Cl或Br，反应温度为50～80℃，优选为65～75℃，反应时间优选为16～18h。
本发明步骤(2)中，反应溶剂为吡啶或N,N-二甲基甲酰胺，优选为吡啶，反应温度为40～80℃，优选为60℃，反应时间优选为6～8h。
本发明步骤(3)中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，优选为N,N-二甲基甲酰胺；碱性条件是指在反应体系中加入碱性化合物，碱性化合物为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为碳酸铯；3-巯基丙酸酯为3-巯基丙酸甲酯、3-巯基丙酸乙酯或其他常见醇酯，优选为3-巯基丙酸甲酯，加入方式为滴加；反应温度为0～60℃，优选为15～25℃；反应时间为20～24h，优选为23～24h。
本发明步骤(4)中，反应温度为0～30℃，优选为10～20℃，反应时间为3～4h。
本发明步骤(5)中，氢氧化钠水溶液的浓度为0.5～2mol/L，优选1mol/L；反应温度为20～60℃，优选为20～30℃；反应时间为6～12h，反应结束后使用甲醇为结晶溶剂。
本发明方法以γ-环糊精为原料，依次经卤代反应、乙酰化反应、醚化反应、醇解和水解反应，制得高纯度的舒更葡糖钠。本发明方法的收率高达70％以上，且工艺过程简单，能耗小，无污染，所用原料易得，工业化操作简单，能耗小，成本低，无需膜透析操作就可得到纯度高达99％以上的产品，兼具高纯度和高产率，安全环保，易于工业化生产。
本发明工艺路线中避免了使用三苯基膦，反应活性好，取代度高，中间产物脂溶性好，易于除杂纯化，杂质少，避免了膜透析操作，降低了工业能耗，使舒更葡糖钠的纯化操作更为简单方便，同时，避免了使用氢化钠，工业生产的安全性更强。
附图说明
图1是实施例1制得的中间产物Ⅳ的核磁谱图。
图2是实施例1制得的中间产物Ⅵ的核磁谱图。
图3是实施例1所得舒更葡糖钠的核磁谱图。
图4是实施例1所得舒更葡糖钠的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，在以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。
本发明方法包括以下几个步骤，反应式为：
1)将γ-环糊精(Ⅱ)与甲基磺酰卤在N,N-二甲基甲酰胺中，于50～80℃下反应10～24h，降至室温，加入甲醇钠甲醇溶液调节pH为碱性，倾入水溶液中，经离心、淋洗和干燥工序，得目标化合物Ⅲ。
2)将化合物Ⅲ、吡啶和乙酸酐加入反应瓶中，搅拌升温，反应4～24h，降温，向体系中加入水，搅拌1h，析出固体，经过滤、淋洗、干燥得化合物Ⅳ粗品，再采用丙酮进行重结晶得化合物Ⅳ精制品。
3)化合物IV溶于N,N-二甲基甲酰胺中，降温，加入碳酸铯和3-巯基丙酸甲酯反应20～24h。加入水和乙酸乙酯萃取，水洗、干燥、过滤、减压浓缩得化合物Ⅴ，所制备的产品无需纯化直接用于下一步。该步骤的反应活性好，0℃即可发生反应，反应温度较低，控制在室温即可，所得中间产物杂质少，且脂溶性非常好，采用萃取操作即可对无机盐杂质进行去除。
4)化合物Ⅴ溶于甲醇中，降至室温，加入甲醇钠反应3～4h，过滤，滤饼使用甲醇淋洗，得化合物Ⅵ，所得固体直接用于下一步。可通过结晶操作，除去醚化过程中过量的3-巯基丙酸甲酯及其他小分子有机物使化合物Ⅵ中有机及无机杂质均得到有效去除。
5)化合物Ⅵ加至于1mol/L氢氧化钠溶液中，控温20～30℃，反应6～12h，料液溶清后，向溶液中滴入甲醇析出产品，搅拌析晶，过滤，滤饼洗涤、干燥，得化合物Ⅰ粗品，粗品水溶后经脱色、析晶、过滤和干燥制得高纯度的舒更葡糖钠。
实施例1
化合物Ⅲ的合成：
向反应瓶中加入100.00gγ-环糊精(105℃干燥24h)和1600mLN,N-二甲基甲酰胺，搅拌溶清并升温至65～75℃，向料液中滴入150.12g甲基磺酰氯，滴毕，保温搅拌反应16～18h，然后降温至0℃，向体系中加入甲醇钠-甲醇溶液调节pH＞10，反应液倾入3200mL水中搅拌30min，离心，滤饼水洗、干燥，得103.5g白色固体化合物Ⅲ。收率99％，LC/MS ES--API的质核比[M-H]-＝1443.40。
化合物Ⅳ的合成：
将100.00g化合物Ⅲ中加入300mL吡啶和200mL乙酸酐，搅拌升温至60℃，保温55～65℃搅拌6～8h，TLC监控，待原料点消失后，降至室温。向体系中加入1200mL水，室温搅拌1h，析出固体，过滤，滤饼水洗至中性，干燥，得化合物Ⅳ粗品，收率：97％，将上述粗品加入300mL丙酮中，加热溶清，热滤，滤液降温至10～20℃，搅拌析晶，抽滤，干燥，得107.45g白色固体化合物Ⅳ。收率：90％，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ5.199(m,2H),4.730～4.752(d,1H),4.090～4.110(m,1H),3.981～4.032(m,2H),3.837～3.866(m,1H),2.004～2.046(m,6H)，核磁图谱见图1。
化合物Ⅴ的合成：
向100.00g化合物Ⅳ中加入1000mLN,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌至溶清后降温至0℃。加入246.22g无水碳酸铯，加毕，搅拌15min控温不超过5℃向料液中滴入98.81g 3-巯基丙酸甲酯，加毕，保温15～25℃反应23～24h。TLC监控至取代度完全后，将料液倾入2000mL乙酸乙酯和1000mL水的混合溶液中，搅拌15min，静置、分液，水相用2000mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，1000mL饱和氯化钠洗涤两次，分液，无水硫酸钠干燥，过滤，50℃减压浓缩至干，得132.25g淡黄色油状化合物Ⅴ，直接进行下一步。
化合物Ⅵ的合成：
向化合物Ⅴ中加入2500mL甲醇，搅拌至溶清后降温至0℃。加入20.00g甲醇钠调节pH＞10，加毕，保温10～20℃反应3～4h。析出大量固体，过滤，滤饼甲醇洗涤，抽干得白色固体化合物Ⅵ，直接用于下一步。1H NMR(600MHz,CDCl3)，δ,6.857(br,1H)，δ5.279(br,1H)，δ4.984～4.990(d,J＝3.6Hz,1H),4.084(s,1H),3.894～3.965(m,2H),3.721～3.743(m,1H),3.688(s,3H),3.428～3.459(t,J＝9.6Hz 1H),3.138～3.158(dd,1H),2.846～2.898(m,3H),2.558～2.671(m,2H)，核磁谱图见图2。
舒更葡糖钠的合成：
向化合物Ⅵ中加入500ml 1mol/L氢氧化钠溶液，保温20～30℃反应6～12h(料液溶清视为反应终点)，料液溶清后，搅拌下向料液中滴入3000ml甲醇，保温20～30℃析晶3h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，抽干，得白色固体舒更葡糖钠粗品，将所得固体重新溶于500mL纯化水中，搅拌溶清，加入5.00g活性炭升温至50℃，热滤，滤液保温50℃下滴入3000mL甲醇中，滴毕，自然降至室温，保温20～30℃析晶3h，过滤，滤饼用甲醇洗涤后置于50℃真空干燥箱中干燥20～24h，得85.35g白色固体舒更葡糖钠成品，收率：80％，HPLC纯度≥99.00％。产品总收率：71.2％。所得化合物经核磁确认，系八-6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，具体数据如下：1H NMR(600MHz,D2O)δ5.213(s,1H),4.084(s,1H),3.955～3.986(t,J＝9.6Hz,H),3.644～3.694(m,2H),3.137～3.160(dd,1H),3.001～3.160(m,1H),2.868～2.892(t,J＝7.2Hz,2H),2.495～2.528(m,2H)，核磁图谱见图3，Hi-MS ESI+的质核比[M+8H-7Na]+＝2023.40，质谱图见图4。
对比实施例：
按照如下方式合成舒更葡糖钠，反应方程式为：
化合物Ⅲ的合成同实施例1。
化合物Ⅵ的合成：
向10.00g化合物Ⅲ中加入100mL N,N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌溶清后降温至0℃。加入90.21g无水碳酸铯，搅拌15min控温不超过5℃向料液中滴入33.27g 3-巯基丙酸甲酯，加毕，升温60℃反应23～24h。将料液倾入1000mL水中，搅拌30min，浆液过滤，滤饼水洗至中性，抽干，得白色固体化合物Ⅵ，直接进行下一步。
向化合物Ⅵ中加入100mL浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液，保温20～30℃反应6～12h(料液溶清视为反应终点)，料液溶清后，搅拌下向料液中滴入500mL甲醇，保温20～30℃析晶3h，过滤，滤饼用甲醇洗涤，抽干，得白色固体舒更葡糖钠，收率：87％，HPLC纯度为42％。产品总收率：86.1％
由检测结果可知，上述反应过程中，氯原子的活性较差，升温至60℃时取代仍不完全，产品的纯度仅为42％，大大低于实施例1。
Claims (10)
1.一种舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)将γ-环糊精与甲基磺酰卤在N,N-二甲基甲酰胺中进行反应，氮气保护下，加热反应10～24h得化合物Ⅲ，反应式为：
式中，X为Cl或Br；
(2)化合物Ⅲ在加热条件下，与乙酸酐反应4～24h，制得化合物Ⅳ，反应式为：
(3)化合物Ⅳ在碱性条件下，与3-巯基丙酸酯反应，制得化合物Ⅴ，反应式为：
(4)化合物Ⅴ在甲醇钠-甲醇溶液中发生醇解反应，制得化合物Ⅵ，反应式为：
(5)化合物Ⅵ在室温条件下，在氢氧化钠水溶液中发生水解反应制得目标化合物I，反应式为：
2.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，所述步骤(1)中，甲基磺酰卤为甲基磺酰氯，反应温度为50～80℃。
3.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，所述步骤(1)中，反应温度为65～75℃，反应时间为16～18h。
4.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，所述步骤(2)中，反应溶剂为吡啶或N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为40～80℃。
5.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，所述步骤(2)中，反应温度为60℃，反应时间为6～8h。
6.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，所述步骤(3)中，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；碱性条件是指在反应体系中加入碱性化合物，碱性化合物为碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；3-巯基丙酸酯为3-巯基丙酸甲酯或3-巯基丙酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，所述步骤(3)中，反应温度为0～60℃；反应时间为20～24h。
8.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，所述步骤(4)中，反应温度为0～30℃，反应时间为3～4h。
9.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，所述步骤(5)中，氢氧化钠水溶液的浓度为0.5～2mol/L，反应温度为20～60℃，反应时间为6～12h。
10.根据权利要求1所述的舒更葡糖钠的合成方法，其特征是，所述步骤(5)中，氢氧化钠水溶液的浓度为1mol/L，反应温度为20～30℃。
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