CN113583079B - 牛磺胆酸钠的合成方法以及药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种牛磺胆酸钠的合成方法，包括以下步骤：S10、将牛磺酸与碱分别溶解于水中进行成盐反应，反应结束后对生成的盐进行干燥，得到牛磺酸钠；S20、将所述牛磺酸钠、胆酸在2‑乙氧基‑1‑乙氧碳酰基‑1,2‑二氢喹啉的作用下，于80～120℃下进行缩合反应，得到生成有牛磺胆酸钠的产物溶液；S30、分离出所述产物溶液中的牛磺胆酸钠并提纯，得到牛磺胆酸钠产物。本发明通过先将牛磺酸与碱进行成盐反应，得到牛磺胆酸钠，再进行缩合反应，从而将现有的“一锅煮”变为“两步法”，使制备得到的目标产物易于分离和提纯，进而使最终得到的牛磺胆酸钠的收率和纯度较高。此外，本发明提供的合成方法操作简单、成本较低。

Description

牛磺胆酸钠的合成方法以及药物制剂
技术领域
本发明涉及药物化合物技术领域，特别涉及一种牛磺胆酸钠的合成方法以及药物制剂。
背景技术
牛磺胆酸钠(TCANa)广泛存在于牛、羊、蛇等脊椎动物的胆汁中，它也是蛇胆的主要胆汁酸。牛磺胆酸钠是胆酸(CA)的羧基与牛磺酸的氨基以酰胺键相联而成的一种结合型胆汁酸，具有镇咳、祛痰、平喘、抗炎、抑菌等作用，从胆汁中直接提取牛磺胆酸钠极为困难，目前主要通过合成获得。
目前常用的合成方法为EEDQ法，其合成步骤为：以三乙胺为碱，并采用牛磺酸和胆酸在2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)作为缩合剂来制备牛磺胆酸钠的。其具体操作为：将三乙胺、EEDQ、胆酸以及牛磺酸在二甲基甲酰胺为介质的溶液中“一锅煮”，经过繁琐的分离方法，得到了收率尚可的牛磺胆酸钠，但此种方法形成的副产物牛磺胆酸三乙胺盐的吸水太强，难以将其与牛磺胆酸钠分离，使其得到的产物牛磺胆酸钠的纯度较低。
发明内容
本发明的主要目的是提出一种牛磺胆酸钠的合成方法，旨在提供一种目标产物易于分离提纯的牛磺胆酸钠的合成方法。
为实现上述目的，本发明提出一种牛磺胆酸钠的合成方法，包括以下步骤：
S10、将牛磺酸与碱分别溶解于水中进行成盐反应，反应结束后对生成的盐进行干燥，得到牛磺酸钠；
S20、将所述牛磺酸钠、胆酸在2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉的作用下，于80～120℃下进行缩合反应，得到生成有牛磺胆酸钠的产物溶液；
S30、分离出所述产物溶液中的牛磺胆酸钠并提纯，得到牛磺胆酸钠产物。
可选地，步骤S10中：
所述牛磺酸与碱的摩尔比为1：(0.9～1.1)。
可选地，步骤S10中：
所述碱包括碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠中的任意一种。
可选地，步骤S10中：
所述反应的反应温度为40～100℃。
可选地，步骤S20包括：
S21、将胆酸和2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉加入极性溶剂中，在60～80℃下反应20～30min，得到混合溶液A；
S22、将所述牛磺酸钠加入所述混合溶液A中，在80～120℃下反应6～8h，得到生成有牛磺胆酸钠的产物溶液。
可选地，步骤S21中：
所述极性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷酰三胺中的任意一种。
可选地，步骤S20中：所述牛磺酸钠、胆酸和2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉的摩尔比为1：(1～1.15)：(1.1～1.15)。
可选地，步骤S30包括：
将所述含有牛磺胆酸钠的产物溶液冷却，过滤，减压蒸馏得到残余物，将所述残余物在有机溶剂中溶解，然后过滤得到牛磺胆酸钠粗品，再进行重结晶，即可得到牛磺胆酸钠产物。
可选地，步骤S30中：
所述重结晶步骤中所使用的的溶剂包括丙酮、甲醇、乙醇、乙腈中的任意一种。
此外，本发明还提出一种药物制剂，所述药物制剂的有效成分包括牛磺胆酸钠，所述牛磺胆酸钠由上述所述的牛磺胆酸钠的制备方法制得。
本发明提供的技术方案中，先将牛磺酸在碱的作用下，转化为牛磺酸钠；然后将牛磺胆酸钠和胆酸在缩合剂2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)的作用下发生缩合反应，得到含有牛磺胆酸钠的产物溶液；最后经过提纯处理，得到了牛磺胆酸钠产物。如此，本发明通过将现有的“一锅煮”的合成方法改进为“两步法”，使制备得到的目标产物易于分离和提纯，进而使最终得到的牛磺胆酸钠的收率和纯度较高。此外，本发明提供的合成方法操作简单、成本较低。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅为本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明提供的牛磺胆酸钠的合成方法的一实施例的流程示意图；
图2为本发明提供的牛磺胆酸钠的合成方法的另一实施例的流程示意图；
图3为本发明实施例1制备的牛磺胆酸钠的高效液相色谱图；
图4为牛磺胆酸钠标准品的红外光谱图；
图5为本发明实施例1制备的牛磺胆酸钠的红外光谱图；
图6为本发明实施例1制备的牛磺胆酸钠的核磁共振谱图。
本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
目前常用的合成方法中的其中一种为：以三乙胺为碱，并采用牛磺酸和胆酸在2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)作为缩合剂来制备牛磺胆酸钠的。其具体操作为：将三乙胺、EEDQ、胆酸以及牛磺酸在二甲基甲酰胺为介质的溶液中“一锅煮”，经过繁琐的分离方法，得到了收率尚可的牛磺胆酸钠，但此种方法形成的副产物牛磺胆酸三乙胺盐的吸水太强，难以将其与牛磺胆酸钠分离，使其得到的产物牛磺胆酸钠的纯度较低。
鉴于此，本发明提出一种牛磺胆酸钠的合成方法，对现有的合成方法进行改进，得到了收率和纯度均较高的牛磺胆酸钠。图1至图6为本发明提供的牛磺胆酸钠的合成方法的一实施例。
请参阅图1，在本实施例中，所述牛磺胆酸钠的合成方法包括以下步骤：
步骤S10、将牛磺酸与碱分别溶解于水中进行成盐反应，反应结束后对生成的盐进行干燥，得到牛磺酸钠；
为了使所述牛磺酸与碱的反应较充分，在本实施例中，所述牛磺酸与碱的摩尔比为1：(0.9～1.1)。优选地，所述牛磺酸与碱的摩尔比为1：1。需要说明的是，本发明对牛磺酸与碱的加入顺序不做限制，可以为先溶解碱于水中，可以为先溶解牛磺酸于水中，也可以同时加入溶解。
其中，所述碱包括碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠中的任意一种，以与所述牛磺酸反应生成牛磺酸钠，本实施例优选为氢氧化钠，其反应式如下：
HOSO2CH2CH2NH2+NaOH→NaOSO2CH2CH2NH2
本发明对牛磺酸与碱的反应温度不做限制，可以为在常温下反应，也可以在加热条件下反应，为了使反应速度较快且保证收率，在本实施例中，所述成盐反应的反应温度为40～100℃，如此，反应只需30min左右即可完成。当反应温度过高，如超过130℃时，在强碱的作用下，牛磺酸发生消除反应，导致合成的牛磺酸钠的收率降低，从而导致最终的产物收率降低。反应结束后，对产物进行干燥，可以为自然干燥、风干、减压干燥等，但为了操作简便，且干燥速度较快，在本实施例中，选用减压除水分以干燥得到牛磺酸钠。此外，本发明对所述纯化水的来源不做限制，可以是购买所得，也可以通过蒸馏获得，还可以通过离子交换树脂纯化或反渗透获得。
步骤S20、将所述牛磺酸钠、胆酸在2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉的作用下，于80～120℃下进行缩合反应，得到生成有牛磺胆酸钠的产物溶液；
所述牛磺酸钠、胆酸在2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(即EEDQ，为了方便描述，以下简称EEDQ)的作用下，在80～120℃下进行缩合反应，得到含有牛磺胆酸钠的混合溶液A，具体反应式如下：
Figure BDA0003192438010000051
请参阅图2，在本发明的另一实施例中，所述步骤S20包括：
S21、将胆酸和2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉加入极性溶剂中，在60～80℃下反应20～30min，得到混合溶液A；
S22、将所述牛磺酸钠加入所述混合溶液A中，在80～120℃下反应6～8h，得到生成有牛磺胆酸钠的产物溶液。
首先将胆酸和EEDQ加入极性溶剂中，并在60～80℃下搅拌反应20～30min，得到混合溶液A，如此，EEDQ与胆酸形成混合酸酐，利于后续的缩合反应；然后将牛磺酸钠加入所述混合溶液A中进行缩合反应，在80～120℃下反应6～8h，得到生成有牛磺胆酸钠的产物溶液。进一步地，所述缩合反应的反应温度优选为90～105℃。需要说明的是，需要严格控制缩合反应的温度，当缩合温度高于120℃时，极性溶剂可能分解并参与反应，使产品收率下降。
其中，所述极性溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DEF)、二甲基亚砜(DMSO)和六甲基磷酰三胺(HMPT)中的任意一种。在本实施例中，所述极性溶剂优选为DMF。
为了使反应充分，在本实施例中，所述牛磺酸钠、胆酸和2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉的摩尔比为1：(1～1.15)：(1.1～1.15)。优选地，所述牛磺酸钠、胆酸和2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉的摩尔比为1：(1～1.05)：1.15。
步骤S30、分离出所述产物溶液中的牛磺胆酸钠并提纯，得到牛磺胆酸钠产物。
具体地，将所述产物溶液冷却，过滤，减压蒸馏得到残余物，将所述残余物在有机溶剂中溶解，然后过滤得到牛磺胆酸钠粗品，再进行重结晶，即可得到牛磺胆酸钠产物。其中，减压蒸馏的目的为除去极性溶剂。此外，溶解残余物的所述有机溶剂包括丙酮、甲醇、乙醇中的任意一种。进一步地，在本实施例中，用于重结晶的溶剂需要有一定的极性，对牛磺胆酸钠的溶解度随温度变化较大，因此，所述结晶使用的溶剂包括但不限于丙酮、甲醇、乙醇、乙腈中的任意一种。
具体实施时，将含有牛磺胆酸钠的所述产物溶液冷却，过滤以除去不溶物，将过滤得到的滤液进行减压蒸馏，得到残余物，优选为减压蒸馏至残余物为糊状物，再将所述残余物在甲醇中搅拌溶解，产生大量固体，过滤得到所述固体，即牛磺胆酸钠粗品；将所述牛磺胆酸钠粗品加热溶于乙醇溶液中，趁热过滤，将得到的滤液缓慢冷却，优选为冷却至0℃，静置，静置过程中产生大量晶体，通过过滤或离心分离出所述晶体，即为牛磺胆酸钠产物。
现有的EEDQ法合成牛磺胆酸钠的具体步骤为：在将三乙胺、EEDQ、胆酸、牛磺酸和二甲基甲酰胺全部放入容器中“一锅煮”，进行缩合反应后，得到含有牛磺胆酸铵盐的溶液，冷至室温，将其倒入无水乙醚中，搅拌，生成沉淀，冷藏过夜，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤后溶于二氯甲烷，过滤，将滤液倒入冷无水乙醚，放置1小时过滤，滤饼溶于氢氧化钠和甲醇的混合溶液中，加入乙酸乙酯，冷藏2h过滤，得到牛磺胆酸钠粗品，依次用无水丙酮、无水乙酸乙酯洗涤，干燥，得到产物牛磺胆酸钠。
由此可以看出，EEDQ法的分离步骤较为繁琐，且需要大量的乙醚及二氯甲烷、丙酮、甲醇无水乙酸乙酯等溶剂来作为洗涤溶剂或分离溶剂，同时乙醚有毒、易挥发、易燃易爆，对操作环境的要求较高，且操作安全性较低；二氯甲烷有毒，易挥发，也影响操作人员的安全。因此，本发明提供的合成方法相对于现有合成方法，操作简单、溶剂环保、操作安全性高，且废水量少。
除上述的EEDQ法之外，目前还有Bondr Mueller法和Cortese法来合成牛磺胆酸钠，而Bondr Mueller法的合成原理为：
Figure BDA0003192438010000071
Bondr Mueller法的合成路线长、收率低，且采用了较多有害的化学试剂，对环境危害严重。
Cortese法的合成原理为：
Figure BDA0003192438010000072
Cortese法制得的产品中，杂质较多，且由于使用了强刺激性的二氯亚砜做氯化剂，对环境危害严重。
在本发明提供的合成方法中，首次提出了先将牛磺酸转化为牛磺酸钠，并将牛磺酸钠与胆酸在缩合剂EEDQ的缩合下合成了牛磺胆酸钠，此方法相比于现有的采用EEDQ作为缩合剂的牛磺胆酸钠的合成方法，具有以下优点：(1)本合成方法以氢氧化钠做碱，后续提纯处理的操作较为简单，相比于现有的合成方法，避免了采用三乙胺做碱，从而避免了生成难以分离的牛磺胆酸三乙胺盐，简化了操作步骤，节约成本。(2)本合成方法生产过程中使用的溶剂主要包括水、DMF和乙醇，操作安全性高，且使用过的DMF和乙醇均可通过蒸馏处理后回收套用，少量的对环境污染轻的废液通过污水处理达标后排放，对环境无污染。而现有的合成方法需要大量的乙醚及二氯甲烷做洗涤溶剂或分离溶剂，而乙醚有毒、易挥发、易燃易爆，对操作环境的要求较高，且操作安全性较低；二氯甲烷有毒，易挥发，也影响操作人员的安全。(3)相比于现有的合成方法，本申请提供的合成方法通过新的合成步骤，且对反应原料之间的配比以及反应条件进行了优化，使原料在合成过程中得到充分反应，经过提纯处理后使产品质量提高，最终，本合成方法制备得到的牛磺胆酸钠的产品收率可达94％，且产品纯度可达97％以上。
此外，本发明还提出一种药物制剂，所述药物制剂的有效成分包括牛磺胆酸钠，所述牛磺胆酸钠由上述所述的牛磺胆酸钠的制备方法制得。
牛磺胆酸钠是胆酸(CA)的羧基与牛磺酸的氨基以酰胺键相联而成的一种结合型胆汁酸，具有镇咳、祛痰、平喘、抗炎、抑菌等作用，从胆汁中直接提取牛磺胆酸钠极为困难，目前主要通过合成获得。因此，本发明制备的牛磺胆酸钠可以用来制备相关药物制剂。所述牛磺胆酸钠可以直接作为相关药物制剂使用，也可以作为组分之一，与其他辅料(例如防腐剂、矫味剂等)，和/或与其他组分(例如微量元素的补充剂等)一起制成药物制剂使用。其中，所述药物制剂的形式包括冻干粉制剂、纳米制剂、微球制剂、微囊制剂、滴丸制剂等。
以下结合具体实施例和附图对本发明的技术方案作进一步详细说明，应当理解，以下实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
(1)在装有搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的500ml三颈瓶中放置200ml纯化水，启动搅拌器，加入2g(0.5mol)NaOH，完全溶解后再加入62.5g(0.5mol)牛磺酸，在40～100℃下搅拌反应约30min.后反应完成，然后控制温度在100℃以下，真空度在-0.085Mpa蒸馏至干，得到白色的牛磺酸钠盐，粉碎备用。
(2)在装有搅拌器、冷凝器的1000ml三颈瓶中加入500ml DMF，再加入204g(0.5mol)胆酸和140.1g(0.57mol)EEDQ，加热升温至60℃反应30min后，得到混合溶液A，然后向其逐步添加步骤(1)得到的牛磺酸钠盐，加毕，加热至100℃搅拌反应6h，待牛磺酸钠完全进入溶液，停止反应，得到含有牛磺胆酸钠的产物溶液。
(3)将上述产物溶液冷却，过滤，将过滤得到的滤渣减压浓缩直到残余物呈现糊状，将残余物在1L丙酮中搅拌溶解，过滤得到265g牛磺胆酸钠粗品，将上述牛磺胆酸钠粗品加热溶于200ml乙醇溶液中，趁热过滤，将滤液缓慢冷至0℃静置，静置过程中产生大量晶体，分离出晶体，得到254g牛磺胆酸钠产物，收率为94％，经高效液相色谱(HPLC)仪检测，结果如图3所示，由图3可以看出牛磺胆酸钠的纯度为99％。
实施例2
(1)在装有搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的500ml三颈瓶中放置200ml纯化水，启动搅拌器，加入2g(0.5mol)NaOH，完全溶解后再加入56.25g(0.45mol)牛磺酸，在40～100℃下搅拌反应约30min.后反应完成，然后控制温度在100℃以下，真空度在-0.085Mpa蒸馏至干，得到白色的牛磺酸钠盐，粉碎备用。
(2)在装有搅拌器、冷凝器的1000ml三颈瓶中加入500ml DEF，再加入183.6g(0.45mol)胆酸和121.6g(0.495mol)EEDQ，加热升温至80℃反应20min后，得到混合溶液A，然后向其逐步添加步骤(1)得到的牛磺酸钠盐，加毕，加热至80℃搅拌反应8h，待牛磺酸钠完全进入溶液，停止反应，得到含有牛磺胆酸钠的产物溶液。
(3)将上述产物溶液冷却，过滤，将过滤得到的滤渣减压浓缩直到残余物呈现糊状，将残余物在1L甲醇中搅拌溶解，过滤得到238g牛磺胆酸钠粗品，将上述牛磺胆酸钠粗品加热溶于200ml乙醇溶液中，趁热过滤，将滤液缓慢冷至0℃静置，静置过程中产生大量晶体，分离出晶体，得到219g牛磺胆酸钠产物，收率为91％，经高效液相色谱(HPLC)仪检测，纯度为97％。
实施例3
(1)在装有搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的500ml三颈瓶中放置200ml纯化水，启动搅拌器，加入2g(0.5mol)NaOH，完全溶解后再加入68.75g(0.55mol)牛磺酸，在40～100℃下搅拌反应约35min.后反应完成，然后控制温度在100℃以下，真空度在-0.085Mpa蒸馏至干，得到白色的牛磺酸钠盐，粉碎备用。
(2)在装有搅拌器、冷凝器的1000ml三颈瓶中加入500ml DMSO，再加入224.4g(0.55mol)胆酸和135.1g(0.55mol)EEDQ，加热升温至70℃反应25min后，得到混合溶液A，然后向其逐步添加步骤(1)得到的牛磺酸钠盐，加毕，加热至120℃搅拌反应7h，待牛磺酸钠完全进入溶液，停止反应，得到含有牛磺胆酸钠的产物溶液。
(3)将上述产物溶液冷却，过滤，将过滤得到的滤渣减压浓缩直到残余物呈现糊状，将残余物在1L丙酮中搅拌溶解，过滤得到285g牛磺胆酸钠粗品，将上述牛磺胆酸钠粗品加热溶于200ml乙醇溶液中，趁热过滤，将滤液缓慢冷至0℃静置，静置过程中产生大量晶体，分离出晶体，得到271g牛磺胆酸钠产物，收率为92％，经高效液相色谱(HPLC)仪检测，纯度为97.1％。
实施例4
(1)在装有搅拌器、冷凝器和滴液漏斗的500ml三颈瓶中放置200ml纯化水，启动搅拌器，加入2g(0.5mol)NaOH，完全溶解后再加入68.75g(0.55mol)牛磺酸，在40～100℃下搅拌反应约35min.后反应完成，然后控制温度在100℃以下，真空度在-0.085Mpa蒸馏至干，得到白色的牛磺酸钠盐，粉碎备用。
(2)在装有搅拌器、冷凝器的1000ml三颈瓶中加入500ml HMPT，再加入234.6g(0.575mol)胆酸和141.3g(0.575mol)EEDQ，加热升温至75℃反应27min后，得到混合溶液A，然后向其逐步添加步骤(1)得到的牛磺酸钠盐，加毕，加热至105℃搅拌反应7h，待牛磺酸钠完全进入溶液，停止反应，得到含有牛磺胆酸钠的产物溶液。
(3)将上述产物溶液冷却，过滤，将过滤得到的滤渣减压浓缩直到残余物呈现糊状，将残余物在1L丙酮中搅拌溶解，过滤得到287g牛磺胆酸钠粗品，将上述牛磺胆酸钠粗品加热溶于200ml乙腈溶液中，趁热过滤，将滤液缓慢冷至0℃静置，静置过程中产生大量晶体，分离出晶体，得到275g磺胆酸钠产物，收率为89％，经高效液相色谱(HPLC)仪检测，纯度98％。
对比例1
在250mL原底烧瓶中依次加入胆酸(6g，15mmol)、EEDQ(5g，15mmol)、二甲基甲酰胺(25mL)、牛磺酸(2.1g，15mmol)和三乙胺(3ml)，90℃下搅拌反应1h，得到含有牛磺胆酸铵盐的溶液，冷至室温，倾至无水乙醚(300ml)中，搅拌，生成白色沉淀，冷藏过夜，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤后溶于二氯甲烷(50ml)，过滤，搅拌下将滤液倒入冷无水乙醚(150ml)中，放置1h，过滤，滤饼溶于0.2mo l/L氢氧化钠(50ml)和甲醇(50ml)的混合溶液中，加入乙酸乙酯(150ml)，冷藏2h，过滤，得淡黄色粉末状1粗品(8.2g)。依次用无水丙酮、无水乙酸乙酯洗涤，红外烘干，得7.4g牛磺胆酸钠产物，收率90％，经高效液相色谱(HPLC)仪检测，纯度92.5％。
实施例1至4的步骤以及原料、溶剂相似，此处以实施例1与对比例1和2进行对比，由实施例1和对比例1(即现有的合成步骤及分离提纯步骤)对比可以看出，实施例1制备的牛磺胆酸钠的收率和纯度均高于对比例1，且实施例1的分离步骤较为简单，溶剂较为环保安全。此外，实施例1制备254g牛磺胆酸钠产物用了1.7L溶剂，而对比例1制备7.4g牛磺胆酸钠产物除去洗涤溶剂，至少用了750mL溶剂，由此可以看出，在合成相同质量的牛磺胆酸钠产物时，对比例1所产生的废水量更多。
对牛磺胆酸钠标准品以及本发明实施例1制备的牛磺胆酸钠产物用红外光谱仪进行测试，其检测结果如图4和图5所示。
图4表示牛磺胆酸钠钠标准品的红外光谱，图5表示由实施例1制得的牛磺胆酸钠产品的红外光谱图，由图4和图5的特征官能团峰和指纹区可以看出，本发明提供的合成方法制备得到了牛磺胆酸钠。
将本发明实施例1制备的牛磺胆酸钠产物用核磁共振仪(1HNMR)进行测试，其检测结果如图6所示。
图6中3.2(2H,t,J＝6.91Hz)2.5(2H,t,J＝2.91Hz)分别表示牛磺酸相邻的氢原子，由图6可以看出已成功连接到胆酸上
需要说明的是，由于本发明实施例2至4与实施例1的合成原理相同，因此均能成功制得牛磺胆酸钠，其红外光谱和核磁共振的测试结果也与实施例1相同在此不做赘述。
综上所述，采用本申请的合成方法合成了牛磺胆酸钠，且由实施例1至4与对比例的制备步骤和制备得到的牛磺胆酸钠可以看出，本申请提供的合成方法能够成功制得牛磺胆酸钠，且制得的牛磺胆酸钠的纯度及收率均较高，此外，该合成方法步骤简单、节约成本、操作安全性高、利于环保。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种牛磺胆酸钠的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S10、将牛磺酸与碱分别溶解于水中进行成盐反应，反应结束后对生成的盐进行干燥，得到牛磺酸钠；
S20、将所述牛磺酸钠、胆酸在2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉的作用下，于80～120℃下进行缩合反应，得到生成有牛磺胆酸钠的产物溶液；
S30、将所述含有牛磺胆酸钠的产物溶液冷却，过滤，减压蒸馏得到残余物，将所述残余物在有机溶剂中溶解，然后过滤得到牛磺胆酸钠粗品，再进行重结晶，即可得到牛磺胆酸钠产物；
所述重结晶步骤中所使用的溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、乙腈中的任意一种。
2.如权利要求1所述的牛磺胆酸钠的合成方法，其特征在于，步骤S10中：
所述牛磺酸与碱的摩尔比为1：(0.9～1.1)。
3.如权利要求1所述的牛磺胆酸钠的合成方法，其特征在于，步骤S10中：
所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠中的任意一种。
4.如权利要求1所述的牛磺胆酸钠的合成方法，其特征在于，步骤S10中：
所述成盐反应的反应温度为40～100℃。
5.如权利要求1所述的牛磺胆酸钠的合成方法，其特征在于，步骤S20包括：
S21、将胆酸和2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉加入极性溶剂中，在60～80℃下反应20～30min，得到混合溶液A；
S22、将所述牛磺酸钠加入所述混合溶液A中，在80～120℃下反应6～8h，得到生成有牛磺胆酸钠的产物溶液。
6.如权利要求5所述的牛磺胆酸钠的合成方法，其特征在于，步骤S21中：
所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜和六甲基磷酰三胺中的任意一种。
7.如权利要求1所述的牛磺胆酸钠的合成方法，其特征在于，步骤S20中：
所述牛磺酸钠、胆酸和2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉的摩尔比为1：(1～1.15)：(1.1～1.15)。
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Continuous flow synthesis and scale-up of glycine- and taurine-conjugated bile salts;Francesco Venturoni 等;《Org. Biomol. Chem.》;20120323(第20期);第4109-4115页 *

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