CN108774145A - 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108774145A
CN108774145A CN201810503486.9A CN201810503486A CN108774145A CN 108774145 A CN108774145 A CN 108774145A CN 201810503486 A CN201810503486 A CN 201810503486A CN 108774145 A CN108774145 A CN 108774145A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
organic solvent
preparation
present
aminocyclopentanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810503486.9A
Other languages
English (en)
Inventor
叶方国
曾青峰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Anhui Huachang High Tech Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Anhui Huachang High Tech Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anhui Huachang High Tech Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Anhui Huachang High Tech Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201810503486.9A priority Critical patent/CN108774145A/zh
Publication of CN108774145A publication Critical patent/CN108774145A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了一种(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，本发明以过氧化脲‑三氟乙酸酐体系为氧化剂，将所述化合物I进行氧化反应生成化合物II和化合物II′，避免了使用价格昂贵、危险性大的氧化剂；本发明利用异丙醇与酰氯化合物发生酯化反应得到的氯化氢与所述化合物III进行脱保护反应，与直接通入氯化氢与所述化合物III进行脱保护反应相比，工艺稳定性好，能够确保(1R,3S)‑3‑氨基环戊醇盐酸盐顺利从反应液中析出，而且便于操作，工作环境友好。此外，本发明提供的制备方法产物收率和纯度高，生产成本低、安全性高，且操作简单，适宜规模化生产。

Description

一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法。
背景技术
Biktarvy是美国吉利德科学公司开发的抗艾滋病新药，于2018年2月获美国FDA批准上市。Biktarvy是一种含新型整合酶抑制剂Bictegravir、核苷逆转录酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨的复方制剂。对于初治型 HIV-1感染者和病毒处于抑制状态的成年患者，Biktarvy的病毒抑制率高达93％。业内预计Biktarvy在2018年销售额将达8.96亿美元，2019年会快速上涨至22.82亿美元，2022年至37.16亿美元，市场前景非常广阔。
Biktarvy中的整合酶抑制剂Bictegravir是一种结构复杂的有机小分子药物，以(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐为原料经构建桥环而得到，反应路线具体如下：
有文献报道了用化合物I合成(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的方法，首先是化合物I用间氯过氧苯甲酸氧化得到化合物II，然后经水解得到化合物 III；最后化合物III用氯化氢气体进行脱保护反应得到(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐，反应路线具体如下：
但是，该方法中使用的间氯过氧苯甲酸是一种强氧化剂，遇热分解易爆炸；同时，间氯过氧苯甲酸通常含有一定的水分，不仅影响氧化反应的收率，而且增加杂质的生成，反应的副产物间氯苯甲酸也增加了处理难度；且间氯过氧苯甲酸价格昂贵，导致生产成本高。同时，该方法中使用的氯化氢气体是一种具有刺激性气味的有毒气体，对眼和呼吸道粘膜有强烈的刺激作用，在工业上的应用危险系数高，操作要求高；而且，使用氯化氢气体进行脱保护基反应，工艺稳定性差。这些特点严重制约了这一方法的工业化应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，本发明提供的(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法生产成本低、安全性高，且反应收率和产物纯度高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)在保护气氛中，将化合物I、过氧化脲与有机溶剂混合，向所得混合物料中加入三氟乙酸酐，进行氧化反应，得到化合物II和化合物II′的混合物；
所述化合物I的结构式为：
所述化合物II的结构式为：
所述化合物II′的结构式为：
(2)将所述步骤(1)中化合物II和化合物II′的混合物、碱溶液与有机溶剂混合，进行水解反应，得到化合物III；
所述化合物III的结构式为：
(3)在保护气氛中，向异丙醇中依次加入酰氯化合物和所述步骤(2) 中化合物III，进行脱保护反应，得到(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐。
优选地，所述步骤(1)中化合物I、过氧化脲和三氟乙酸酐的摩尔比为 1：(1.5～4.0)：(1.5～4.0)。
优选地，所述步骤(1)中有机溶剂包括乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
优选地，所述步骤(1)中氧化反应的温度为-20～20℃，时间为3～16h。
优选地，所述步骤(2)中碱溶液中碱性化合物与化合物I的摩尔比1： (1.0～4.0)。
优选地，所述步骤(2)中有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
优选地，所述步骤(2)中水解反应的温度为-10～40℃，时间为2～10h。
优选地，所述步骤(3)中异丙醇与化合物III的质量比为(1.5～4.0)：1；所述酰氯化合物与化合物III的摩尔比为(1.5～5.0)：1。
优选地，所述步骤(3)中酰氯化合物包括特戊酰氯、丙酰氯或乙酰氯。
优选地，所述脱保护反应的温度为-10～40℃，时间为8～16h。
优选地，所述脱保护反应完成后，将所得体系的温度控制在-5～0℃，析出固体后进行固液分离，然后采用有机溶剂对所得固体物料进行打浆或重结晶，得到(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐；其中，所述有机溶剂为第一有机溶剂，或者第一有机溶剂与第二有机溶剂的混合溶剂；所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或醋酸异丙酯，所述第二有机溶剂包括石油醚、正己烷或正庚烷。
本发明提供了一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，本发明以过氧化脲-三氟乙酸酐体系为氧化剂，将化合物I进行氧化反应生成化合物II 和化合物II′，避免了使用价格昂贵、危险性大的氧化剂；本发明利用异丙醇与酰氯化合物发生酯化反应得到的氯化氢与所述化合物III进行脱保护反应，与直接通入氯化氢与所述化合物III进行脱保护反应相比，工艺稳定性好，能够确保(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐顺利从反应液中析出，而且便于操作，工作环境友好。实施例的实验结果表明，本发明提供的制备方法产物收率和纯度高，以化合物I计，产物收率达69.8％；产物纯度>99.50％，光学异构体杂质<0.01％。此外，本发明提供的制备方法生产成本低、安全性高，且操作简单，适宜规模化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)在保护气氛中，将化合物I、过氧化脲与有机溶剂混合，向所得混合物料中加入三氟乙酸酐，进行氧化反应，得到化合物II和化合物II′的混合物；
所述化合物I的结构式为：
所述化合物II的结构式为：
所述化合物II′的结构式为：
(2)将所述步骤(1)中化合物II和化合物II′的混合物、碱溶液与有机溶剂混合，进行水解反应，得到化合物III；
所述化合物III的结构式为：
(3)在保护气氛中，向异丙醇中依次加入酰氯化合物和所述步骤(2) 中化合物III，进行脱保护反应，得到(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐。
本发明在保护气氛中，将化合物I、过氧化脲与有机溶剂混合，向所得混合物料中加入三氟乙酸酐，进行氧化反应，得到化合物II和化合物II′的混合物。在本发明中，所述氧化反应的路线为：
在本发明中，所述化合物I、过氧化脲和三氟乙酸酐的摩尔比优选为1： (1.5～4.0)：(1.5～4.0)，更优选为1：(2.0～3.5)：(2.0～3.5)，最优选为1： (2.5～3.0)：(2.5～3.0)。
本发明对于所述有机溶剂的种类没有特殊的限定，能够使所述氧化反应顺利进行即可；在本发明中，所述有机溶剂优选包括乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。本发明对于所述有机溶剂的添加量没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的有机溶剂的添加量即可。
本发明对于提供所述保护气氛的保护气体种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的保护气体即可，具体如氮气。
本发明对于所述化合物I、过氧化脲与有机溶剂的混合没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的物料混合的技术方案即可。在本发明中，所述混合优选是在搅拌条件下，向有机溶剂中依次加入过氧化脲和化合物I。
在本发明中，所述三氟乙酸酐优选在-20～20℃的条件下加入到化合物I、过氧化脲与有机溶剂的混合物料中，更优选为-10～10℃，最优选为-5～5℃。在本发明中，所述三氟乙酸酐的加入方式优选为滴加；本发明对于所述滴加的速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速率即可。
在本发明中，所述氧化反应的温度优选为-20～20℃，更优选为-10～10℃，最优选为-5～5℃。在本发明中，所述氧化反应的时间优选为3～16h，更优选为4～10h，最优选为6～8h；在本发明中，将所述三氟乙酸酐加入到化合物 I、过氧化脲与有机溶剂的混合物料中即会发生所述氧化反应，本发明中所述氧化反应的时间以三氟乙酸酐加入完毕开始计。
完成所述氧化反应后，本发明优选采用质量浓度为25～35％的碳酸钠溶液将所得体系的pH值调节至7～8，控温≤10℃，搅拌5～15min，静置分层；采用乙酸乙酯对所得水相进行萃取，将所得有机相依次采用质量浓度为 4～6％的硫代硫酸钠溶液洗涤和饱和食盐水洗涤，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将所得有机相进行减压浓缩，得到化合物II和化合物II′的混合物。
本发明以过氧化脲-三氟乙酸酐体系为氧化剂，将所述化合物I进行氧化反应生成化合物II和化合物II′，避免了使用价格昂贵、危险性大的氧化剂；同时氧化反应后得到的反应体系经简单后处理得到粗品后直接进行后续水解反应，无需进行精制纯化，有效简化了产品的生产工序，提高了生产效率。
得到化合物II和化合物II′的混合物后，本发明将所述化合物II和化合物II′的混合物、碱溶液与有机溶剂混合，进行水解反应，得到化合物III。在本发明中，所述水解反应的路线为：
在本发明中，所述碱溶液中碱性化合物与化合物I的摩尔比优选1： (1.0～4.0)，更优选为1：(1.5～3.5)，最优选为1：(2.0～3.0)。
在本发明中，所述碱溶液中碱性化合物优选为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。在本发明中，所述碱溶液的浓度优选为0.0.5～0.5g/mL，更优选为 0.1～0.3g/mL。
本发明对于所述有机溶剂的种类没有特殊的限定，能够使所述水解反应顺利进行即可；在本发明中，所述有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。本发明对于所述有机溶剂的添加量没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的有机溶剂的添加量即可。
本发明对于所述化合物II和化合物II′的混合物、碱溶液与有机溶剂的混合没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的物料混合的技术方案即可。在本发明中，所述混合优选是在搅拌条件下，将化合物II和化合物II′的混合物与有机溶剂混合，然后向所得混合物料中加入碱溶液。
在本发明中，所述碱溶液优选在-10～40℃的条件下加入到化合物II和化合物II′的混合物与有机溶剂的混合物料中，更优选为-5～20℃，最优选为 0～10℃。在本发明中，所述碱溶液的加入方式优选为滴加；本发明对于所述滴加的速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速率即可。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为-10～40℃，更优选为-5～20℃，最优选为0～10℃。在本发明中，所述水解反应的时间优选为2～10h，更优选为4～8h，最优选为5～6h；在本发明中，将所述碱溶液加入到化合物II 和化合物II′的混合物与有机溶剂的混合物料中即会发生所述水解反应，本发明中所述水解反应的时间以碱溶液加入完毕开始计。
完成所述水解反应后，本发明优选将所得体系静置分层，采用乙酸乙酯对所得水相进行萃取，将所得有机相采用饱和食盐水洗涤，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将所得有机相进行减压浓缩，得到化合物III。
在本发明中，所述水解反应后得到的反应体系经简单后处理得到粗品后直接进行后续脱保护反应，无需进行精制纯化，有效简化了产品的生产工序，提高了生产效率。
得到所述化合物III后，本发明在保护气氛中，向异丙醇中依次加入酰氯化合物和所述化合物III，进行脱保护反应，得到(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐。在本发明中，所述脱保护反应的路线为：
在本发明中，所述异丙醇与化合物III的质量比优选为(1.5～4.0)：1，更优选为(2.0～3.5)：1，最优选为(2.5～3.0)：1。在本发明中，所述酰氯化合物与化合物III的摩尔比优选为(1.5～5.0)：1，更优选为(2.0～3.5)：1，最优选为(2.5～3.0)：1。在本发明中，所述酰氯化合物优选包括特戊酰氯、丙酰氯或乙酰氯。
本发明对于提供所述保护气氛的保护气体种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的保护气体即可，具体如氮气。
在本发明中，向所述异丙醇中加入酰氯化合物后会发生酯化反应，得到氯化氢溶液，其中氯化氢会与所述化合物III进行脱保护反应，得到(1R, 3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐。
在本发明中，所述酰氯化合物优选在搅拌、0～10℃的条件下加入到异丙醇中；所述酰氯化合物的加入方式优选为滴加；本发明对于所述滴加的速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速率即可。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为20～30℃。在本发明中，所述酯化反应的时间优选为25～35min；在本发明中，将所述酰氯化合物加入到异丙醇中即会发生所述酯化反应，本发明中所述酯化反应的时间以酰氯化合物加入完毕开始计。
本发明优选在酯化反应完成后向所得体系中加入所述化合物III，进行脱保护反应，得到(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐。在本发明中，所述化合物III 的加入方式优选为滴加；本发明对于所述滴加的速率没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速率即可。
在本发明中，所述脱保护反应的温度优选为-10～40℃，更优选为0～30℃，最优选为20～25℃；在本发明的实施例中，具体是在室温下进行所述脱保护反应，即无需额外的加热或降温。在本发明中，所述脱保护反应的时间优选为8～16h，更优选为10～14h；在本发明中，将所述化合物III加入到酯化反应完成后向所得体系中即会发生所述脱保护反应，本发明中所述脱保护反应的时间以化合物III加入完毕开始计。
完成所述脱保护反应后，本发明优选将所得体系的温度控制在-5～0℃，析出固体后进行固液分离，然后采用有机溶剂对所得固体物料进行打浆或重结晶，得到(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐；其中，所述有机溶剂为第一有机溶剂，或者第一有机溶剂与第二有机溶剂的混合溶剂；所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或醋酸异丙酯，所述第二有机溶剂包括石油醚、正己烷或正庚烷。为了保证脱保护反应充分进行，本发明优选在完成所述脱保护反应50～70min后，将所得体系的温度控制在-5～0℃，搅拌，析出固体后，继续保温50～70min，以保证固体充分析出。
析出固体后，本发明优选将所得物料进行固液分离。在本发明中，所述固液分离优选在保护气氛下进行；本发明对于提供所述保护气氛的保护气体种类没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的保护气体即可，具体如氮气。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离的技术方案即可，具体如过滤。
完成所述固液分离后，本发明优选采用0～5℃的异丙醇对所得固体物料进行淋洗，减压抽至无液滴滴下，然后采用有机溶剂对淋洗后所得固体物料进行打浆或重结晶。本发明对于所述打浆和重结晶的具体操作方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的打浆和重结晶方法即可。
在本发明的实施例中，具体是在完成所述脱保护反应50～70min后，将所得体系的温度控制在-5～0℃，搅拌，析出固体后，继续保温50～70min，在保护气氛下进行固液分离，采用0～5℃的异丙醇对所得固体物料进行淋洗，减压抽至无液滴滴下，将淋洗后所得固体物料与有机溶剂混合，搅拌条件下加热至45～55℃，保温搅拌1.5～2.5h，降温至0～5℃，在保护气氛下进行固液分离，采用0～5℃的异丙醇对所得固体物料进行淋洗，减压抽至无液滴滴下，然后在35～45℃下真空干燥10～14h，得到(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐。
本发明利用异丙醇与酰氯化合物发生酯化反应得到的氯化氢与所述化合物III进行脱保护反应，与直接通入氯化氢与所述化合物III进行脱保护反应相比，工艺稳定性好，能够确保(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐顺利从反应液中析出，而且便于操作，工作环境友好。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)在氮气保护下，向反应瓶中投入600mL四氢呋喃，开启搅拌装置，投入60.1g过氧化脲、60g化合物I，控制温度为0℃，向所得混合物料中滴加138.5g三氟乙酸酐，滴加完毕后保温进行氧化反应7h；GC监测氧化反应结束后，用质量浓度为30％的碳酸钠溶液调所得体系的pH值至7.5，控温＜10℃，继续搅拌10min后静置分层，采用乙酸乙酯对所得水相进行萃取，将所得有机相依次用180mL质量浓度为5％的硫代硫酸钠溶液洗涤和180mL饱和食盐水洗涤,将所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将所得有机相进行减压浓缩，所得浓缩物为化合物II和化合物II′的混合物(GC检测所述浓缩物的纯度为88.0％，以化合物II和化合物II′的总纯度计)；
(2)将所述化合物II和化合物II′的混合物转移至反应瓶，加入300mL 乙醇，开启搅拌装置，控制温度为10℃，滴加氢氧化锂水溶液(由19.4g 氢氧化锂溶于180mL水中配制而成)，滴加完毕后室温下进行水解反应5h； GC监测反应结束后，将所得体系静置分层，采用240mL乙酸乙酯对所得水相进行萃取，重复萃取一次，合并有机相，将所得有机相采用180mL饱和食盐水洗涤，将所得有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后将所得有机相进行减压浓缩，所得浓缩为得到化合物III(GC检测所述浓缩物的纯度为92.0％，收率为94.0％)；
(3)在氮气保护下，向反应瓶中投入82g异丙醇，开启搅拌装置，控制温度为5℃，滴加93.4g特戊酰氯，滴加完毕后25℃下保温进行酯化反应30min；向所得体系中滴加化合物III的异丙醇溶液(由52g化合物III 溶于53g异丙醇中配制而成)，滴加完毕后室温下进行脱保护反应12h；GC 监测反应结束后，1h后将反应体系的温度控制在0℃，搅拌，析出固体后，继续保温1h以保证固体充分析出，然后在氮气保护下过滤，采用5℃的异丙醇对所得滤饼进行淋洗，减压抽至无液滴滴下，将淋洗后所得滤饼与40g 丙酮混合，搅拌下，加热至50℃，保温搅拌2h；降温至0℃,在氮气保护下过滤，采用5℃的丙酮对所得滤饼进行淋洗，减压抽至无液滴滴下，然后在40℃下真空干燥12h，得到25.4g(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐(GC检测所述(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的纯度为99.75％，光学异构体杂质 <0.01％；以化合物I计，总收率为69.8％)。
所述(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的结构表征如下：MS-ESI m/z,Calcd:C5H11NO,101；Found:102(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09(s,3H), 5.00(s,1H),4.22–3.97(m,1H),3.41(dt,J＝13.0,6.4Hz,1H),2.07(ddd,J＝ 13.6,7.8,5.9Hz,1H),1.97–1.84(m,1H),1.81–1.71(m,1H),1.71–1.62(m, 2H),1.57(dt,J＝13.6,5.0Hz,1H).
实施例2
(1)按照实施例1中步骤(1)的方法制备化合物II和化合物II′的混合物，不同之处在于，滴加三氟乙酸酐时的温度为-20℃，氧化反应的温度为 -20℃，氧化反应的时间为18h；最终GC检测所得化合物II和化合物II′的混合物的总纯度为82.0％；
(2)按照实施例1中步骤(2)的方法制备化合物III，不同之处在于，在0℃下滴加氢氧化钠水溶液(由25.8g氢氧化钠溶于180mL水中配制而成)，最终得到55.8g化合物III，GC检测显示纯度为90.5％，收率为95.3％；
(3)按照实施例1中步骤(3)的方法制备(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐，不同之处在于，用71.6g丙酰氯作为酰氯化合物，滤饼用40g异丙醇打浆，最终得到23.4g(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐(GC检测所述(1R,3S)-3- 氨基环戊醇盐酸盐的纯度为99.72％，光学异构体杂质<0.01％；以化合物I 计，总收率为64.5％)。
实施例3
(1)按照实施例1中步骤(1)的方法制备化合物II和化合物II′的混合物，不同之处在于，氧化反应的温度为20℃，氧化反应的时间为2h；最终 GC检测所得化合物II和化合物II′的混合物的总纯度为83.4％；
(2)按照实施例1中步骤(2)的方法制备化合物III，不同之处在于，在10℃下进行水解反应，最终得到51.6g化合物III，GC检测显示纯度为 94.3％，收率为91.8％；
(3)按照实施例1中步骤(3)的方法制备(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐，不同之处在于，用155.6g特戊酰氯作为酰氯化合物，滤饼用20g醋酸异丙酯和30g正庚烷打浆，最终得到24.3g(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐 (GC检测所述(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的纯度为99.70％，光学异构体杂质<0.01％；以化合物I计，总收率为67.0％)。
实施例4
(1)按照实施例1中步骤(1)的方法制备化合物II和化合物II′的混合物，不同之处在于，过氧化脲的添加量为96g、化合物I的添加量为60g，三氟乙酸酐的添加量为221.6g，氧化反应的时间为2h；最终GC检测所得化合物II和化合物II′的混合物的总纯度为82％；
(2)按照实施例1中步骤(2)的方法制备化合物III，不同之处在于，在10℃下进行水解反应，最终得到51.6g化合物III，GC检测显示纯度为 94.3％，收率为91.8％；
(3)按照实施例1中步骤(3)的方法制备(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐，不同之处在于，用155.6g特戊酰氯作为酰氯化合物，滤饼用15g丙酮和35g正己烷打浆，得到21.8g(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐(GC检测所述(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的纯度为99.65％，光学异构体杂质<0.01％；以化合物I计，总收率为60.0％)。
实施例5
(1)按照实施例1中步骤(1)的方法制备化合物II和化合物II′的混合物，不同之处在于，过氧化脲的添加量为36g、化合物I的添加量为60g，三氟乙酸酐的添加量为221.6g，氧化反应的时间为2h；最终GC检测所得化合物II和化合物II′的混合物的总纯度为78.5％；
(2)按照实施例1中步骤(2)的方法制备化合物III，不同之处在于，在0℃下滴加氢氧化钾水溶液(由36.2g氢氧化钾溶于180mL水中配制而成)，最终得到55.8g化合物III，GC检测显示纯度为91.3％，收率为92.0％；
(3)按照实施例1中步骤(3)的方法制备(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐，不同之处在于，在-10℃下进行脱保护反应，滤饼用40g异丙醇打浆，最终得到21.2g(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐(GC检测所述(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的纯度为99.52％，光学异构体杂质<0.01％；以化合物I计，总收率为58.3％)。
对比例
向反应瓶中加入91g化合物I和100mL甲苯，搅拌溶解，在室温下，分批加入174g间氯过氧苯甲酸，加完后，搅拌进行氧化反应16h；向所得体系中加入400g质量浓度为20％的亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，然后加入 700g质量浓度为10％的氢氧化钠水溶液，搅拌30min，分液，将所得有机相用水洗涤，然后减压浓缩，得到化合物II；
将所述化合物II加入反应瓶中，再加入90g水和70g甲醇，搅拌下，加入30g一水合氢氧化锂，室温下搅拌进行水解反应6h；向所得体系中加入450mL甲苯和300g饱和食盐水，搅拌30min，静置分层，将所得有机相与250g饱和食盐水混合，用稀盐酸将所得体系的pH值调节到7.5，静置分层，将所得有机相用饱和食盐水洗涤，然后减压浓缩，得到化合物III。
向反应瓶中加入400mL异丙醇，降温至0℃，向异丙醇中缓慢通入氯化氢气体，至溶液重量增加70g，得到氯化氢-异丙醇溶液；将201g所述化合物III溶解在200mL异丙醇中，降温至0℃，向所得混合溶液中滴加所述氯化氢-异丙醇溶液，滴加完毕后，室温下搅拌进行脱保护反应4h；向所得体系中加入600mL醋酸异丙酯，搅拌30min，在氮气保护下，用布氏漏斗抽滤，滤饼用醋酸异丙酯洗涤，干燥后得到32.2g(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐，收率为58.6％，纯度为96.2％。
由以上实施例和对比例可知，本发明提供的(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法生产成本低、安全性高、产物收率和纯度高，且操作简单，适宜规模化生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)在保护气氛中，将化合物I、过氧化脲与有机溶剂混合，向所得混合物料中加入三氟乙酸酐，进行氧化反应，得到化合物II和化合物II′的混合物；
所述化合物I的结构式为：
所述化合物II的结构式为：
所述化合物II′的结构式为：
(2)将所述步骤(1)中化合物II和化合物II′的混合物、碱溶液与有机溶剂混合，进行水解反应，得到化合物III；
所述化合物III的结构式为：
(3)在保护气氛中，向异丙醇中依次加入酰氯化合物和所述步骤(2)中化合物III，进行脱保护反应，得到(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中化合物I、过氧化脲和三氟乙酸酐的摩尔比为1：(1.5～4.0)：(1.5～4.0)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂包括乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氧化反应的温度为-20～20℃，时间为3～16h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中碱溶液中碱性化合物与化合物I的摩尔比1：(1.0～4.0)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中水解反应的温度为-10～40℃，时间为2～10h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中异丙醇与化合物III的质量比为(1.5～4.0)：1；所述酰氯化合物与化合物III的摩尔比为(1.5～5.0)：1。
9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中酰氯化合物包括特戊酰氯、丙酰氯或乙酰氯。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应的温度为-10～40℃，时间为8～16h。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应完成后，将所得体系的温度控制在-5～0℃，析出固体后进行固液分离，然后采用有机溶剂对所得固体物料进行打浆或重结晶，得到(1R,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐；其中，所述有机溶剂为第一有机溶剂，或者第一有机溶剂与第二有机溶剂的混合溶剂；所述第一有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或醋酸异丙酯，所述第二有机溶剂包括石油醚、正己烷或正庚烷。
CN201810503486.9A 2018-05-23 2018-05-23 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法 Pending CN108774145A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810503486.9A CN108774145A (zh) 2018-05-23 2018-05-23 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810503486.9A CN108774145A (zh) 2018-05-23 2018-05-23 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108774145A true CN108774145A (zh) 2018-11-09

Family

ID=64027577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810503486.9A Pending CN108774145A (zh) 2018-05-23 2018-05-23 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108774145A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112574046A (zh) * 2020-12-17 2021-03-30 深圳市华先医药科技有限公司 一种制备(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104909994A (zh) * 2015-04-10 2015-09-16 浙江三门恒康制药有限公司 环丙贝特中间体的合成方法及中间体
CN106470975A (zh) * 2014-06-20 2017-03-01 吉利德科学公司 多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106470975A (zh) * 2014-06-20 2017-03-01 吉利德科学公司 多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的合成
CN104909994A (zh) * 2015-04-10 2015-09-16 浙江三门恒康制药有限公司 环丙贝特中间体的合成方法及中间体

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘萍: "水溶性氨基酸植物甾醇酯的合成及其性质研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技I辑》 *
刘鹰翔: "《药物合成反应新世纪第2版》", 31 August 2017 *
姚其正等: "《药物合成反应》", 30 September 2012 *
王建都等: "《简明有机合成》", 31 August 1994 *
王玉成等: "dl-7-(4, 4-二甲基-3-氨甲基-吡咯烷-1-基)-喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用", 《药学学报》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112574046A (zh) * 2020-12-17 2021-03-30 深圳市华先医药科技有限公司 一种制备(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111423452B (zh) 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用
CN110156620B (zh) 一种氨甲环酸的制备方法
CN104356197B (zh) 一种卡非佐米中间体及其制备方法，以及一种卡非佐米的制备方法
CN105936634A (zh) 一种利格列汀的合成方法
CN111606827B (zh) 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法
CN114621068A (zh) 3-羟基-1-金刚烷甲基酮的制备方法及合成沙格列汀的方法
CN113549048B (zh) 一种亚硫酸乙烯酯的制备方法
CN108774145A (zh) 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法
CN106749259A (zh) 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法
JPH0383950A (ja) グリセリド誘導体およびその製造法
CN104829465B (zh) 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法
CN105198830A (zh) 一种米雷格隆的制备方法
CN107032965A (zh) 一种3‑三氟甲氧基苯酚的制备方法
CN108137644B (zh) 一种具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和应用
CN104781231B (zh) 制备曲伏前列素的方法
CN110872225B (zh) 一种巴洛沙韦中间体的制备方法
CN105272911B (zh) 一种对甲苯磺酸索拉非尼的制备方法
CN106866657A (zh) 一种麦角新碱的制备方法
CN114014863A (zh) 骨髓保护剂曲拉西利的制备方法
CN106946724A (zh) 单胺基抑制剂类中间体2‑乙酰氨基‑2‑苄基丙二酸单乙酯的合成方法
CN113372375A (zh) 一种坦西莫司中间体的制备方法
CN110698381A (zh) 一种一锅两相法合成n-(苄氧羰基)琥珀酰亚胺的方法
CN107011338B (zh) 一种索菲那新杂质的制备方法
CN111100180A (zh) 一种甘草次酸十八酯的合成方法
CN106117104B (zh) 一种维格列汀的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181109

RJ01 Rejection of invention patent application after publication