CN105936634A - 一种利格列汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利格列汀的合成方法，包括以下步骤：(1)8‑溴‑3‑甲基黄嘌呤(a)与1‑溴‑2‑丁炔(b)反应，得到3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑l‑基)‑8‑溴‑黄嘌呤(c)；(2)3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑l‑基)‑8‑溴‑黄嘌呤(c)与2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉(d)反应，得到1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑溴黄嘌呤(e)；(3)将1‑[(4‑甲基喹唑啉‑2‑基)甲基]‑3‑甲基‑7‑(2‑丁炔‑1‑基)‑8‑溴黄嘌呤(e)、(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶(f)、碳酸钾和乙腈加入反应器内并混合均匀，在加热回流的状态下进行反应，得到叔丁氧羰基‑利格列汀(g)；(4)在叔丁氧羰基‑利格列汀(g)在甲醇水溶液中脱除Boc保护基，得到利格列汀。本发明的合成方法环保无污染、产率高、无杂质。
Description
技术领域
本发明涉及一种利格列汀的合成方法。
背景技术
目前已有数种DPP-4抑制剂类药物获准用于T2DM患者的治疗。利格列汀(linagliptin)是其中的一名新成员。利格列汀是由勃林格殷格翰公司设计合成的一个8-(3-氨基哌啶)-黄嘌呤衍生物(WO 2004018468/CN 1675212)，为活性很强的DPP-4抑制剂(IC50＝1nmol/L)，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性。
2011年5月获美国FDA批准上市，2011年6月，在欧洲获准上市。2010年10月，欧洲批准利格列汀作为胰岛素的联合治疗药物应用于T2DM患者。2013年4月，利格列汀获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁发的进口药品注册证，获准在中国上市销售。
1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(即利格列汀)：
现有的合成利格列汀的合成工艺路线主要有两条。
路线一：
路线二：
在路线一中主要存在如下问题：
在合成中间体(c)(3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤)过程中，专利CN105073749以DMF做溶剂，且需要将1-溴-2-丁炔滴加入反应，反应结束时需用去离子水稀释反应液，过滤得产品。该方法操作过程繁琐，需要滴加等操作步骤，后处理步骤加入大量水稀释DMF，导致大量高COD废水产生，不利于环保，且加水稀释后析出的固体过滤困难。产品需纯化且收率不高。
在合成中间体(e)(1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤)时，反应完成后向反应液中加入0.5～1倍当量的甲醇稀释反应液，解决了过滤困难的问题。
在合成中间体(g)(叔丁氧羰基-利格列汀)过程中，CN102127080 A将10.00kg(33.66mol)的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤、7.13kg(37.02mol)2-氯甲基-4-甲基喹唑啉、3.92kg(37.02mol)无水碳酸钾及30升N-甲基-2-吡咯烷酮先装入反应器中。将反应器内容物加热至140℃并于140℃搅拌2小时。该专利以N-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂，所需反应温度高，必须大于110℃才进行，但由于反应温度高，会产生一个较大的中间体(e)的脱溴杂质(i)，该杂质极难除去，除去该杂质需要极为复杂的纯化过程。同时专利中该方法的不足之处还在于后处理步骤加入大量水和乙醇稀释，并加入醋酸以析出固体产品，最后用乙醇和水洗涤，从而导致大量废水产生，不利于环保。
为了克服CN102127080A存在的问题，专利CN 104387390 A公开了化合物(c)和化合物(d)在N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，或其组合溶剂中，在碳酸钾和四丁基溴化铵存在下，在50℃-70℃反应4小时-8小时，得到第一反应混合物；然后向第一反应混合物中加入化合物(f)，在70℃-90℃反应10小时-14小时，然后分离得到化合物(g)。这样第二反应在碳酸钾和四丁基溴化铵共同催化作用下，化合物(c)与化合物(d)可以在在70℃-90℃进行反应。但是由于第二反应有四丁基溴化铵，会产生其它杂质，而且四丁基溴化铵较难除去，造成分离困难，纯度低，不能直接用作药品。
CN 104844602 A公开在碳酸钾盐或者碳酸钠存在下，以含碘无机盐为催化剂，以N-甲基吡咯烷酮或N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，30-80℃条件下，8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮与(R)-3-氨基哌啶类化合物反应，反应结束不经分离直接加入式E所述2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，生成中间体(g)，中间体(g)脱保护得利格列汀。但该专利只是简单地将含碘无机盐替代四丁基溴化铵，第二反应在碳酸钾和含碘无机盐共同催化作用下，化合物(c)与化合物(d)可以在在70℃-90℃进行反应。但是由于第二反应 有含碘无机盐，会产生其它杂质，而且含碘无机盐较难除去，这样即使采用复杂的后处理提纯方法，但得到的中间体(g)纯度低，收率低，而且用一步反应得到的产品也会含有相应的杂质，致使最终产品直接用作药品。
在合成产品(h)(利格列汀)过程中，脱Boc保护基方法一般是采用纯三氟乙酸(TFA)或者它的二氯甲烷溶液(三氟乙酸与二氯甲烷的比例范围为1∶3～1∶1)来实现，这种方法具有反应时间短、产率高和适用范围广等优点。但三氟乙酸毒性大，且价格昂贵，不利于工业化生产。同时，由于反应过程中加入大量的三氟乙酸，反应结束后还需要用相应量的碱中和过量的三氟乙酸，导致大量废水产生。另外，该反应中，但是较强的酸性也容易导致敏感基团的分解，而且三氟乙酸还与利格列汀会成盐，导致产品杂质很多，纯化处理麻烦。
另一种现有的脱Boc保护基方法为盐酸法，盐酸法是用浓盐酸与有机溶剂(如乙酸乙酯)以一定的配比(约1∶2)配成溶液，然后室温反应30min左右即可。但由于盐酸是强酸，容易导致中间体(g)和列格利汀中的酰胺键断裂。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种利格列汀的合成方法，该方法具有操作简单，更为环保，原料简单易得，杂质少，收率高等特点。
本发明提供了一种利格列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1-溴-2-丁炔(b)反应，得到3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)；
(2)3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应，得到1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)；
(3)将1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾和乙腈加入反应器内并混合均匀，在加热回流的状态下进行反应，得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)；
(4)在叔丁氧羰基-利格列汀(g)在甲醇水溶液中脱除Boc保护基， 得到利格列汀。
在步骤(1)中，在8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1-溴-2-丁炔(b)反应得到3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)的过程中使用丙酮作为溶剂；
在步骤(1)中，所述8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)、与1-溴-2-丁炔(b)、N,N-二异丙基乙胺和丙酮的重量比例为(100):(54～81):(61～74):(990～1322)，优选的重量比例为(100):(58～74):(59～70):(1000～1150)。
在步骤(1)中，所述8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1-溴-2-丁炔(b)反应得到3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)的过程为：向反应器内加入8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，1-溴-2-丁炔(b)和丙酮，搅拌，在50～56℃下加热回流反应4～6h，反应液结束后，冷却降温至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)。
在步骤(2)中，在3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应得到1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)的过程中，使用DMAC作为溶剂，反应完成后，加入甲醇进行稀释，然后再过滤并用甲醇进行洗涤，其中，稀释用的甲醇与二甲基乙酰胺的体积比为0.5～1倍，优选为0.5倍。
在步骤(2)中，所述3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)、碳酸钾和二甲基乙酰胺的重量比例为(100):(71～98):(51～75):(903～1363)，优选的重量比例为(100):(78～91):(51～65):(1050～1145)。
在步骤(2)中，所述1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)的合成具体步骤为：向10L反应釜内加入3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)，碳酸钾和二甲基乙酰胺，搅拌，加热至75～95℃反应，反应7～10h后停止加热，冷却降温至65℃，加入甲醇搅拌0.5～1h，过滤，滤饼用1L甲醇洗涤，所得滤饼用水打浆，过滤，滤饼用水和甲醇先后洗涤，得黄色滤饼，干燥后得1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)。
在步骤(3)中，反应温度80～85℃，优选为81～82℃，反应时间为24～48h，优选为28～35h。
在步骤(3)中，1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾的摩尔比为1:(1.2～1.6):(3～7)，优选为1:(1.3～1.5):(4～5)，1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)与和乙腈的比例为100:(400～1000)g/mL，优选为100:(500～700)g/mL。
在步骤(3)中，包括还如下步骤：在反应结束后，缓慢加入65～80℃热水，室温下搅拌缓慢降温，析出固体，过滤得到固体。
在步骤(3)中，在过滤得到固体后，还需要进行如下步骤：将固体用65～75℃热水打浆，缓慢降至室温后过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)。
步骤(4)的具体步骤为：将叔丁氧羰基-利格列汀(g)加入到甲醇水溶液中，然后开始搅拌，在惰性气氛和加热回流的状态下进行反应，反应温度25～50℃，优选为30～40℃，反应时间为3～12h，优选为4～6h。
在步骤(4)中，叔丁氧羰基-利格列汀(g)与甲醇水溶液的重量比例为(100):(400～550)，优选为(100):(420～480)，甲醇水溶液中甲醇与水的体积比为1：(0.5～2)。
在步骤(4)中，包括还如下步骤：在反应结束后，室温下搅拌缓慢降温，析出固体，过滤得到固体，将过滤得到固体用少量甲醇洗涤，干燥后得利格列汀，干燥温度为50～55℃。
与现有技术相比，本发明的具有有益效果：
(1)本发明的中间体(c)的合成方法，所得中间体(c)纯度高，无须纯化，可直接进行下一步反应，不影响后续反应产品纯度。并解决了加水稀释后析出的固体过滤困难的问题。
本发明的中间体(e)的合成方法，解决了反应后产品过滤困难的问题。即在反应完成后，通过加入0.5-1倍体积当量的甲醇稀释反应液后，再进行过滤，而现有技术未采用加甲醇稀释反应液的方法，过滤困难，滤速慢，且含湿量高，导致后续处理时DMAC不易除去。
(2)本发明的中间体(g)的合成方法做了重大改进，相对于中间体(f) 使用过量的中间体(e)，并且碳酸钾的加入摩尔量相当于中间体(e)的至少三倍，并且在乙腈沸腾的状态下，这样联合相互作用才实现了中间体(e)与(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)在温度80～85℃下反应，同时又能避免脱溴杂质的生成。
本发明的中间体(g)的合成方法，切实避免了杂质(i)的产生，该脱溴杂质(i)在中间体及产品中均未检测到。得到的终产品纯度至少为99.5以上，基本满足药品申报的杂质含量要求。而且在后处理步骤中无需加入大量水稀释，也不无需加入二氯甲烷和醋酸等用于提纯，可以避免产生大量废水，利于环保。另外也解决了该中间体在溶剂中因不易析出而纯化分离困难的问题。
(3)本发明的脱Boc保护基方法，是在惰性气体(如氦气氮气)保护下进行，体系密闭，在压力或常压下反应。与现有方法相比，本方法不需昂贵的三氟乙酸-DCM进行反应，仅使用便宜的甲醇-水体系即可，且后处理简单，而三氟乙酸-DCM体系的反应，生成杂质多，后处理纯化过程极为繁琐。再者，也可以避免使用强酸造成的中间体(g)和列格利汀中的酰胺键断裂等杂质。
(4)采用本发明的合成路线，最终产品的总收率高，最终粗产品经简单的重结晶，便可得到制药学可接受的利格列汀原料药，无需要其它提纯处理。
具体实施例
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
为能够更进一步清楚地说明本发明的技术方案，下面将通过具体实施例的形式对本发明的利格列汀的合成方法进行具体、详细的描述。
本发明中，wt％为质量分数；
反应物(a)为8-溴-3-甲基黄嘌呤，式a表示的化合物；
反应物(b)为1-溴-2-丁炔，式b表示的化合物；
中间体(c)为3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤，式c表示的化合物；
反应物(d)为2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，式d表示的化合物；
中间体(e)为1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤，式e表示的化合物；
反应物(f)为(R)-3-Boc-氨基哌啶，式f表示的化合物；
中间体(g)为叔丁氧羰基-利格列汀，式g表示的化合物；
产品(h)为利格列汀，式h表示的化合物；
脱溴杂质(i)为式i表示的化合物；
实施例1
制备式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步骤：
(1)中间体(c)的合成
8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1-溴-2-丁炔(b)反应，得到中间体(c)。
操作步骤：向一个2L三口瓶内，加入908g(3.7mol)8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)，574.1g(4.442mol)N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，591.1g(4.445mol)1-溴-2-丁炔(b)，丙酮12L。开启搅拌，加热至回流反应，4～6h后反应结束。反应液冷却降温至室温，抽滤，滤饼用4L甲醇洗涤，得淡黄色固体，干燥后得1013.7g产品，纯度95.7％，收率105.9％。
(2)中间体(e)的合成
中间体(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应，得到中间体(e)。
操作步骤：向10L反应釜内加入550g(1.851mol)中间体(c)，463.3g(2.405mol)2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)，332.6g(2.407mol)碳酸钾及6L(二甲基乙酰胺，DMAC)。搅拌，加热至75～95℃反应，7～10h后反应结束，冷却降温至65℃一下，加入3L甲醇搅拌0.5～1h，过滤，滤饼用1L甲醇洗涤。所得滤饼用2L水打浆，过滤，滤饼用1L水，1L甲醇洗涤，得黄色滤饼，干燥后得产品724.9g，收率86.4％，纯度98.5％。
(3)中间体(g)的合成
中间体(e)与(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)反应，得到中间体(g)。
操作步骤：向10L反应釜内加入700g(1.54mol)中间体(e)，464.1g(2.32mol)(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)，854g(6.18mol)碳酸钾，乙腈3.5L。开启搅拌，加热至回流(微回流)，反应温度80～85℃，反应28～35h后反应结束。缓慢加入4.5L 70℃热水，室温下搅拌缓慢降温，析出固体。过滤。过滤所得固体用8L 65～75℃热水打浆，缓慢降至室温后过滤。滤饼用水洗涤，干燥后的淡黄色固体产品792.7g。收率89.6％，纯度99.6％。
(4)利格列汀的合成
中间体(g)脱保护后，得终产品利格列汀。
操作步骤：在5L反应瓶内加入792.7g中间体(g)，2.4L甲醇，1.5L水，用氮气置换三次后，体系密闭，开启搅拌，加热至回流反应。12～18h后反应结束。降温至室温，析出固体。过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥后得产品586.5g。收率92.8％，纯度99.6％。
(5)所得粗品经专利US20130123282中实施例23报道的方法重结晶既得制药学可接受的利格列汀原料药。
将所得粗品溶于5倍量(该专利中为16倍，会造成产品损失较大)体积的乙醇中，加热至回流，待产物完全溶解后，冷却至50℃以下，加入等体积量的甲基叔丁基醚，搅拌冷却至0～5℃并保温1h，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，于真空下60℃干燥即得终产品。
或：将所得粗品加入到3L乙醇中，加热至回流。产物完全溶解后，降温至50℃以下，加入3L甲基叔丁基醚，搅拌冷却至0～5℃，并继续保温搅拌1h析晶。抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，于真空下60℃干燥得利格列汀原料药。
实施例2
制备式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步骤：
(1)中间体(c)的合成
8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1-溴-2-丁炔(b)反应，得到中间体(c)。
操作步骤：向一个500mL三口瓶内，加入36.75g(0.15mol)8-溴-3-甲 基黄嘌呤(a)，23.26g(0.18mol)N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，21.94g(0.165mol)1-溴-2-丁炔(b)，丙酮350mL。开启搅拌，加热至回流反应，7h后反应结束。反应液冷却降温至室温，抽滤，滤饼用100mL甲醇洗涤，得淡黄色固体，干燥后得52.96g产品，纯度92.0％，收率118.8％。
(2)中间体(e)的合成
中间体(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应，得到中间体(e)。
操作步骤：向1L反应釜内加入29.7g(0.01mol)中间体(c)，25.0g(0.13mol)2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)，16.8g(0.13mol)N,N-二异丙基乙胺(DIEA)及350mL(二甲基乙酰胺，DMAC)。搅拌，加热至75～95℃反应，10h后反应结束，冷却降温至65℃以下，加入180mL甲醇搅拌0.5～1h，过滤，滤饼用100mL甲醇洗涤。所得滤饼用100mL水打浆，过滤，滤饼用50mL水，50mL甲醇洗涤，得黄色滤饼，干燥后得产品36.9g，收率81.5％，纯度97.7％。
(3)中间体(g)的合成
中间体(e)与(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)反应，得到中间体(g)。
操作步骤：向2L反应釜内加入100g(0.22mol)中间体(e)，66.3g(0.33mol)(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)，122g(0.88mol)碳酸钾，乙腈700mL。开启搅拌，加热至回流(微回流)，反应温度80～85℃，反应34h后反应结束。缓慢加入800mL 70℃热水，室温下搅拌缓慢降温，析出固体。过滤。过滤所得固体 用1.5L 65～75℃热水打浆，缓慢降至室温后过滤。滤饼用水洗涤，干燥后的淡黄色固体产品108.9g。收率86.3％，纯度99.1％。
(4)利格列汀的合成
中间体(g)脱保护后，得终产品利格列汀。
操作步骤：在1L反应瓶内加入79.3g中间体(g)，200mL甲醇，200mL水，用氮气置换三次后，体系密闭，开启搅拌，加热至回流反应。12～18h后反应结束。降温至室温，析出固体。过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥后得产品56.1g。收率85.7％，纯度98.7％。
实施例3
制备式g化合物利格列汀的方法，其包括下述步骤：
(1)中间体(c)的合成
8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1-溴-2-丁炔(b)反应，得到中间体(c)。
操作步骤：向一个500mL三口瓶内，加入10g(0.04mol)8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)，6.2g(0.048mol)N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，6.9g(0.052mol)1-溴-2-丁炔(b)，丙酮120mL。开启搅拌，加热至回流反应，5.5h后反应结束。反应液冷却降温至室温，抽滤，滤饼用50mL甲醇洗涤，得淡黄色固体，干燥后得12.9g产品，纯度93.6，收率106.3％。
(2)中间体(e)的合成
中间体(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应，得到中间体(e)。
操作步骤：向500mL反应釜内加入20.8g(0.07mol)中间体(c)，16.2g(0.084mol)2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)，11.6g(0.084mol)碳酸钾及200L(二甲基乙酰胺，DMAC)。搅拌，加热至84～86℃反应，16h后反应结束，冷却降温至65℃一下，加入100mL甲醇搅拌0.5～1h，过滤，滤饼用30mL甲醇洗涤。所得滤饼用120mL水打浆，过滤，滤饼用120L水，50mL甲醇洗涤，得黄色滤饼，干燥后得产品24.5g，收率77.2％，纯度98.9％。
(3)中间体(g)的合成
中间体(e)与(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)反应，得到中间体(g)。
操作步骤：向10L反应釜内加入700g(1.54mol)中间体(e)，464.1g(2.32mol)(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)，854g(6.18mol)碳酸钾，乙腈3.5L。开启搅拌，加热至回流(微回流)，反应温度80～85℃，反应28～35h后反应结束。缓慢加入4.5L 70℃热水，室温下搅拌缓慢降温，析出固体。过滤。过滤所得固体用8L 65～75℃热水打浆，缓慢降至室温后过滤。滤饼用水洗涤，干燥后的淡黄色固体产品792.7g。收率89.6％，纯度99.6％。
(4)利格列汀的合成
中间体(g)脱保护后，得终产品利格列汀。
操作步骤：在500mL反应瓶内加入25.0g中间体(g)，50L甲醇，75L水，用氮气置换三次后，体系密闭，开启搅拌，加热至回流反应。29h后反应结束。降温至室温，析出固体。过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥后得产品17.9g。收率86.8％，纯度98.3％。
对比例1
(1)中间体(c)的合成以DMF做溶剂
室温下，向一个5L三口瓶内，加入1000mL的DMF,100g(0.408mol)的8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)，62g(0.4797mol)的N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，搅拌升温至40℃，至全部溶解。缓慢滴加81.5g(0.6128mol)的1-溴-2-丁炔(b)，保温反应7h(HPLC检测)。反应完成后，缓慢加入2000mL水至反应混合物，并在室温下搅拌2h，过滤。滤饼用100mL水洗涤。将所得滤饼加700mL甲醇，于60℃下搅拌1h。降温至室温，搅拌1h。过滤并用100mL甲醇洗涤，干燥后得89.3g产品，纯度98.3％，收率83.7％。
(2)中间体(e)的合成使用方法。
室温下，向5L三口瓶内加入620mL的DMSO、89.3g(0.30mol)的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(c)、69.5g(0.36mol)的2-(氯甲基)-4-甲基-喹唑啉(d)、0.5g四丁基溴化铵和49.8g(0.36mol)的无水碳酸钾，搅拌下升温至83～86℃。保温反应9h。反应完成后，将反应混合物冷却至45～50℃。向反应混合物缓慢加入530mL甲醇并在45～50℃搅拌1h。过滤固体并用180mL的甲醇洗涤，随后用530mL水打浆。过滤，向滤饼加入620mL的甲醇，升温至65℃保温1h，再冷却至40～45℃并保温1h。过滤固体并用180mL甲醇冲洗。干燥后得产品111.5g，收率81.8％，纯度99.2％。
(3)中间体(g)的合成采用以DMSO做溶剂
操作步骤：向5L三口瓶内加入100g(0.2206mol)中间体(e)，66.3g(0.3309mol)(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)，61.0g(0.4412mol)碳酸钾，800mL的DMSO。开启搅拌，加热至120℃，保温反应10h。反应完成后，将反应混合物冷却至30～35℃，缓慢加入1600mL水并在室温下搅拌1h。过滤。过滤所得固体用200mL水洗涤，干燥后得粗品124.8g，收率98.9％，纯度91.7％。
向此固体中加入500mL二氯甲烷和35g活性炭，升温至回流搅拌脱色6h，冷却到室温后过滤，滤饼用200mL二氯甲烷淋洗，滤液旋干，向残余物中加入二氯甲烷200mL，溶解澄清后，搅拌下向此体系中滴加400mL异丙醚，30min滴加完毕，室温搅拌析晶12h，抽滤，滤饼再用此方法进行重结晶一次。滤饼50℃鼓风干燥得到100.7g黄色粉末状固体。该步骤总收率约79.8％，纯度97.8％。
(4)利格列汀的合成采用三氟乙酸-二氯甲烷体系。
在室温下，向1L三口烧瓶中加入500mL的二氯甲烷、100g的叔丁氧羰基-利格列汀(g)，搅拌至溶清。控温在25～30℃下，1h内滴加200mL的三氟乙酸。滴加完毕后保温反应2.5h。
反应完成后，向一个5L三口瓶内加入4L水，并冷却至5℃，将反应物缓慢加入水中，升温至室温，搅拌1h。用30％碳酸钾溶液调节至PH＝8.5～9.0。分层，水层再分别用800mL、300mL二氯甲烷萃取。合并有机层并用饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂，向残渣中加入350mL的乙醇，升温至70～75℃，搅拌使固体完全溶解并保温0.5h。然后缓慢降温至室温析晶，在室温下搅拌4h后，加入350mL的甲基叔丁基醚，冷却至5℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用100mL的甲基叔丁基醚洗涤。
重复上述后处理操作，即将所得固体湿品用500mL二氯甲烷溶解，并加入30％碳酸氢钠溶液充分搅拌1h。分液，水相分别用300mL、100mL二氯甲烷萃取。合并有机层并用饱和食盐水洗涤。蒸干溶剂，向残渣中加入350mL的乙醇，升温至70～75℃，搅拌使固体完全溶解并保温0.5h。然后缓慢降温至室温析晶，在室温下搅拌4h后，加入350mL的甲基叔丁基醚，冷却至5℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用100mL的甲基叔丁基醚洗涤。室温下晾干，得58.5g白色固体，收率70.9％，纯度98.7％。
对比例2
将800mL的DMSO、53.2g的(R)3-Boc-氨基哌啶(f)(0.27摩尔)、100g的1-[(4-甲基-喹唑啉-2基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤中间体(e)(0.22摩尔)、45.8g的碳酸钾(0.33摩尔)在20-30℃进料至配备有顶置搅拌器和热袋的5升圆底烧瓶。将混合物温度升高至80-85℃并且在相同温度下保持4-5小时。加热完成之后，将混合物冷却至30-35℃，并且缓慢添加1600mL的冷却DM水并且在25-35℃搅拌60分钟，有固体析出，经过滤后得淡黄色固体，经检测为未反应的原料，未得到中间体(g)。且反应过程中检测，未见有中间体(g)生成。
对比例3
向2L反应釜内加入100g(0.22mol)中间体(e)，66.3g(0.33mol)(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)，122g(0.88mol)碳酸钾，700mL DMSO。开启搅拌，加热温度80～85℃，加热34h后缓慢加入800mL 70℃热水，室温下搅拌缓慢降温，析出固体，过滤后得淡黄色固体，将检测确认为反应原料，未得到中间体(g)。
表1最终产品的情况
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 对比例1 | |
| 总收率，％ | 76.1 | 71.6 | 63.8 | 38.7 |
| 脱溴杂质(i) | 未检测到 | 未检测到 | 未检测到 | 含有0.13％ |
注：总收率即四个步骤的总收率；
上面描述的内容可以单独地或者以各种方式组合起来实施，而这些变型方式都在本发明的保护范围之内。
需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，仅仅参照较佳实施 例对本发明进行了详细说明。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (14)
1.一种利格列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1-溴-2-丁炔(b)反应，得到3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)；
(2)3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应，得到1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)；
(3)将1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾和乙腈加入反应器内并混合均匀，在加热回流的状态下进行反应，得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)；
(4)在叔丁氧羰基-利格列汀(g)在甲醇水溶液中脱除Boc保护基，得到利格列汀。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，在8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1-溴-2-丁炔(b)反应得到3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)的过程中使用丙酮作为溶剂。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)、与1-溴-2-丁炔(b)、N,N-二异丙基乙胺和丙酮的重量比例为(100):(54～81):(61～74):(990～1322)，优选的重量比例为(100):(58～74):(59～70):(1000～1150)。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)与1-溴-2-丁炔(b)反应得到3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)的过程为：向反应器内加入8-溴-3-甲基黄嘌呤(a)，N,N-二异丙基乙胺(DIEA)，1-溴-2-丁炔(b)和丙酮，搅拌，在50～56℃下加热回流反应4～6h，反应液结束后，冷却降温至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，在3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)反应得到1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)的 过程中，使用二甲基乙酰胺作为溶剂，反应完成后，加入甲醇进行稀释，然后再过滤并用甲醇进行洗涤，其中，稀释用的甲醇与二甲基乙酰胺的体积比为0.5～1倍，优选为0.5倍。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)、碳酸钾和二甲基乙酰胺的重量比例为(100):(71～98):(51～75):(903～1363)，优选的重量比例为(100):(78～91):(51～65):(1050～1145)。
7.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)的合成具体步骤为：向10L反应釜内加入3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤(c)、2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(d)、碳酸钾和二甲基乙酰胺，搅拌，加热至75～95℃反应，反应7～10h后停止加热，冷却降温至65℃，加入甲醇搅拌0.5～1h，过滤，滤饼用1L甲醇洗涤，所得滤饼用水打浆，过滤，滤饼用水和甲醇先后洗涤，得黄色滤饼，干燥后得1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，反应温度为80～85℃，优选为81～82℃，反应时间为24～48h，优选为28～35h。
9.如权利要求1或8所述的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)、(R)-3-Boc-氨基哌啶(f)、碳酸钾的摩尔比为1:(1.2～1.6):(3～7)，优选为1:(1.3～1.5):(4～5)，1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤(e)与和乙腈的比例为100:(400～1000)g/mL，优选为100:(500～700)g/mL。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括还如下步骤：在反应结束后，缓慢加入65～80℃的热水，室温下搅拌缓慢降温，析出固体，过滤得到固体。
11.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于，在步骤(3)中，在过滤得到固体后，还需要进行如下步骤：将固体用65～75℃热水打浆，缓慢降至室温后过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到叔丁氧羰基-利格列汀(g)。
12.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)的具体步骤为：将叔丁氧羰基-利格列汀(g)加入到甲醇水溶液中，然后开始搅拌，在惰性气氛和加热回流的状态下进行反应，反应温度为25～50℃，优选为30～40℃，反应时间为3～12h，优选为4～6h。
13.如权利要求1或12所述的合成方法，其特征在于，在步骤(4)中，叔丁氧羰基-利格列汀(g)与甲醇水溶液的重量比例为(100):(400～550)，优选为(100):(420～480)，甲醇水溶液中甲醇与水的体积比为1：(0.5～2)。
14.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(4)中，包括还如下步骤：在反应结束后，室温下搅拌缓慢降温，析出固体，过滤得到固体，将过滤得到固体用少量甲醇洗涤，干燥后得利格列汀，干燥温度为50～55℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Synthetic Method of Liggliptin Effective date of registration: 20230926 Granted publication date: 20180525 Pledgee: Huaxia Bank Co.,Ltd. Chifeng Branch Pledgor: CHIFENG SALIONT PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023150000142 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |