CN110684026A - 一种利格列汀的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药品技术领域，具体涉及一种利格列汀的工业化制备方法。该方法是通过将N,N‑二甲基乙酰胺放入反应釜中，然后依次加入8‑溴‑7‑(2‑丁炔基)‑3‑甲基黄嘌呤，2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉，无水碳酸钠，无水碳酸钾，甲基叔丁基醚，经过升温、降温、搅拌，过滤，HPLC监测等过程先后制得中间体I、II，最终获得利格列汀。本发明提供的利格列汀的工业化制备方法简单，中间体纯度高，环境污染性低，且成本低，达到了工业化药用级产品的要求。
Description
技术领域
本发明属于药品技术领域，具体涉及一种利格列汀的工业化制备方法。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，据统计，2015年全球20-79岁的人中有约4.15亿人患糖尿病(患病率8.8％)，另外有3.18亿人糖耐量受损(前期患病率6.7％)。中国是全球糖尿病患者第一大国，2015年病患人数高达1.096亿人，130万人死于糖尿病及其并发症。同时据IDF预测，如果不加干预，2040年全球糖尿病患者将达6.42亿，糖尿病前期人群4.81亿，我国患者数量将上升至1.54亿。另外，每年约有380万人死于糖尿病，与死于艾滋患者数目相当，已成为仅次于肿瘤、心血管病之后的第三大危害人类健康的疾病。糖尿病患者中90％以上为2型糖尿病，因此目前主要的抗糖尿病药物研究都是针对2型糖尿病展开的。2型糖尿病是一种主要由于胰岛素抵抗伴随相对胰岛素不足，胰岛素分泌缺陷伴有或不伴有胰岛素抵抗而导致慢性高血糖的代谢疾病。传统的降糖药主要有胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂3大类。这些药物主要存在体重增加、低血糖以及药效逐渐降低等不良反应，因此迫切需要研发新型降血糖药物。
二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂属于最新一代的抗糖尿病药物，是基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的治疗药物，具有控制血糖而不增加体重，且不会引起低血糖等优点。目前，DPP-4抑制剂的研究已引起世界各大制药公司的关注，不同类型的小分子DPP-4抑制剂不断涌现。最具代表性的是已上市的西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、替格列汀(Teneligliptin)、维格列汀(vildagliptin)。
利格列汀是由勃林格殷格翰公司设计合成的一个8-(3-氨基哌啶)-黄嘌呤衍生物(WO 2004018468/CN 1675212)，为活性很强的DPP-4抑制剂(IC50＝1nm)，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性，已于2011年5月获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病，是唯一一个对于肾病患者不需要减小剂量的DPP-4抑制剂药物。
利格列汀是一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，用于改善2型糖尿病成年患者的血糖控制水平，其具有明显的临床优势，IC50为1nm，是目前上市DPP-4抑制剂中唯一一个肾功能不全患者无需减少剂量的品种，但是当前的工业化制备中间体纯度不高，成本高，对环境污染大，难以得到工业化药用级的产品。
中国专利CN2003819760公开了利格列汀的具体结构和用途等，中国专利CN200780016135公开了其晶型A、B等多种晶型形式，WO 2004018468/CN 1675212公开了一种制备利格列汀的工艺。
现有的合成利格列汀的合成工艺路线如下：
路线一：
路线二：
路线三：
路线一虽然没有脱保护步骤，但选择比较差，位置异构体杂质与产品的性质相似，很难移除，而且使用对水敏感的三乙基硼，对设备和人员的要求高，不易控制，此方法不适合用于工业上制备利格列汀。
路线二中所用的保护基为邻苯二甲酰基保护基，第三步该保护基团脱除温度较高，达到100℃，对设备要求苛刻，而且容易产生副产物。
综上，现有技术中普遍存在制备过程复杂，容易产生不易去除的杂质，中间体纯度低，对温度要求高，对设备要求苛刻，对环境污染大，成本高，制得的产物不符合工业化药用安全等缺点。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的缺点，提供一种利格列汀的工业化制备方法。本发明提供的工业化制备利格列汀的方法，其制备过程简单，成本低，对环境友好，对设备没有严格要求，且中间体纯度高，不产生中间杂质，制得的产物极其符合工业化药用安全。
为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种利格列汀的工业化制备方法，包括如下步骤：
S1、向反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，边搅拌边加入8-溴-7--3-甲基黄嘌呤，2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，无水碳酸钠，搅拌均匀，然后加热升温至90～110℃，保温反应3～5h，待HPLC监测反应完毕，得混合物I；
S2、将步骤S1所得混合物I冷却至20～28℃，加入纯化水，搅拌0.5～1.5h，过滤，得滤饼，将滤饼用水淋洗，收集滤饼，然后加入甲苯回流溶解，同时加入乙酸异丙酯，降温至10～20℃，析晶搅拌0.8～1.5h，抽滤，干燥，得中间体I；
S3、取另一反应釜，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，边搅拌边向其中加入步骤S2所得中间体I，R-3-叔丁氧羰基氨基哌啶，无水碳酸钾，加热升温至50℃～70℃，保温搅拌反应4～6h后，经HPLC监测反应完毕，开启搅拌，加入纯化水，搅拌0.5～1.5h，甩滤收集滤饼，干燥，得中间体Ⅱ；
S4、再取一反应釜，向其中加入二氯甲烷和步骤S3所得中间体II，于23～28℃的条件下加入三氟乙酸至上述体系中，搅拌反应1～3h后，经HPLC监测反应完毕，然后滴加碳酸钠，调节pH至9～10，静置分层，收集有机层，滴加乙酸，搅拌20～40min，静置收集水层，加入碳酸钠，调节至pH至9～10，静置分层，收集有机层，向水层中加入二氯甲烷，搅拌静置分层，收集有机层，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，静置分层，收集有机层，浓缩，得浓缩产物；
S5、取一新的反应釜，向其中加入步骤S4所得浓缩产物和无水乙醇，开启搅拌，加热回流至固体溶液完全溶解后，加入活性炭，趁热过滤，然后降温至0～10℃，滴加甲基叔丁基醚，保温搅拌0.5～1.5h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗一次，收集滤饼，烘干，即得。
优选地，所述步骤S1中搅拌的条件为300～500rpm，时间为1～3h。
优选地，所述步骤S2中的搅拌速度为500～600rpm。
优选地，所述步骤S3中的搅拌条件为300～600rpm。
优选地，所述步骤S4中的搅拌条件为200～400rpm。
优选地，所述步骤S4中滴加的乙酸的体积分数为3～7％，滴加的碳酸钠的质量分数为10～20％。
优选地，所述步骤S5中搅拌的条件为400～500rpm。
本发明中，创造性的采用多个反应釜，向各反应釜中加入一系列的物质，经过一系列反应，并利用HPLC检测反应的彻底性，这样在制备利格列汀的过程中，只需要HPLC仪器即可，对设备无特殊要求，经过对反应程度的监控，避免了原料的浪费。而且，本申请中各组分均为市售商品，无特殊性物质，成本低，且反应彻底，不会对环境造成危害，最终制得的利格列汀安全性高，符合工业化药用级产品的要求。
与现有技术相比，本发明提供的利格列汀的工业化制备方法，具有如下优点：
(1)本发明提供的利格列汀的工业化制备方法，经过简单的混合反应制得的，不需要昂贵的仪器，制备过程简单，成本低；
(2)本发明提供的利格列汀的工业化制备方法，在制备每一种中间体时，均采用HPLC监测反应的彻底性，不会造成原料的浪费，反应完全，使得每种中间体的纯度高，且由于未残留反应物质，对环境不会造成危害；
(3)本发明提供的利格列汀的工业化制备方法，在每一个过程中，都注意控制反应温度及搅拌速度，使得最终获得的利格列汀安全性高，符合工业化药用级产品的要求。
附图说明
图1为实施例3的方法制得的中间体I的HPLC纯度检测图谱；
图2为实施例3的方法制得的中间体II的HPLC纯度检测图谱；
图3为实施例3的方法制得的利格列汀的API检测结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解释，但是应当注意的是，以下实施例仅用以解释本发明，而不能用来限制本发明，所有与本发明相同或相近的技术方案均在本发明的保护范围之内。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，所用原料为市售商品。
实施例1一种利格列汀的工业化制备方法
所述利格列汀的工业化制备方法，包括如下步骤：
S1、向反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺8kg，开启搅拌，搅拌速度为300rpm，边搅拌边加入8-溴-7--3-甲基黄嘌呤2.5kg，2-氯甲基-4-甲基喹唑啉1.5kg，无水碳酸钠0.7kg，于300rpm的条件下搅拌1h，然后加热升温至90℃，保温反应3h，待HPLC监测反应完毕，得混合物I；
S2、将步骤S1所得混合物I冷却至20℃，加入16kg纯化水，于500rpm的条件下搅拌0.5h，过滤，得滤饼，将滤饼用2.4kg的水淋洗，收集滤饼，然后加入26kg甲苯回流溶解，同时加入26kg乙酸异丙酯，降温至10℃，析晶搅拌0.8h，抽滤，干燥，得中间体I 3.6kg；
S3、取另一反应釜，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺8kg，开启搅拌，搅拌速度为300rpm，边搅拌边向其中加入步骤S2所得中间体I 3.3kg，R-3-叔丁氧羰基氨基哌啶1.51kg，无水碳酸钾1.35kg，加热升温至50℃，保温搅拌反应4h后，经HPLC监测反应完毕，开启搅拌，加入35kg的纯化水，搅拌0.5h，甩滤收集滤饼，干燥，得中间体Ⅱ4.1kg；
S4、再取一反应釜，向其中加入二氯甲烷100kg和步骤S3所得中间体II 4.0kg，于23℃的条件下加入三氟乙酸22kg至上述体系中，于200rpm的条件下搅拌反应1h后，经HPLC监测反应完毕，然后滴加质量分数为10％的碳酸钠，调节pH至9，静置分层，收集有机层，滴加体积分数为3％的乙酸，搅拌20～40min，静置收集水层，加入质量分数为10％的碳酸钠，调节至pH至9，静置分层，收集有机层，向水层中加入二氯甲烷35kg，搅拌静置分层，收集有机层，合并有机层，用饱和氯化钠溶液25kg洗涤，静置分层，收集有机层，浓缩，得浓缩产物；
S5、取一新的反应釜，向其中加入步骤S4所得浓缩产物和无水乙醇13.6kg，开启搅拌，加热回流至固体完全溶解后，加入活性炭0.08kg，趁热过滤，然后降温至0℃，滴加甲基叔丁基醚12kg，保温，于400rpm的条件下搅拌0.5h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚0.6kg淋洗一次，收集滤饼，烘干，即得。
实施例2一种利格列汀的工业化制备方法
所述利格列汀的工业化制备方法，包括如下步骤：
S1、向反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺9kg，开启搅拌，搅拌速度为500rpm，边搅拌边加入8-溴-7--3-甲基黄嘌呤3.5kg，2-氯甲基-4-甲基喹唑啉2.4kg，无水碳酸钠1.3kg，于500rpm的条件下搅拌3h，然后加热升温至110℃，保温反应5h，待HPLC监测反应完毕，得混合物I；
S2、将步骤S1所得混合物I冷却至28℃，加入24kg纯化水，于600rpm的条件下搅拌1.5h，过滤，得滤饼，将滤饼用3.0kg的水淋洗，收集滤饼，然后加入34kg甲苯回流溶解，同时加入34kg乙酸异丙酯，降温至20℃，析晶搅拌1.2h，抽滤，干燥，得中间体I 3.8kg；
S3、取另一反应釜，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺10kg，开启搅拌，搅拌速度为600rpm，边搅拌边向其中加入步骤S2所得中间体I 3.5kg，R-3-叔丁氧羰基氨基哌啶1.78kg，无水碳酸钾1.73kg，加热升温至70℃，保温搅拌反应6h后，经HPLC监测反应完毕，开启搅拌，加入45kg的纯化水，搅拌1.5h，甩滤收集滤饼，干燥，得中间体Ⅱ4.3kg；
S4、再取一反应釜，向其中加入二氯甲烷120kg和步骤S3所得中间体II 4.2kg，于28℃的条件下加入三氟乙酸28kg至上述体系中，于400rpm的条件下搅拌反应3h后，经HPLC监测反应完毕，然后滴加质量分数为20％的碳酸钠，调节pH至10，静置分层，收集有机层，滴加体积分数为7％的乙酸，搅拌40min，静置收集水层，加入质量分数为20％的碳酸钠，调节至pH至10，静置分层，收集有机层，向水层中加入二氯甲烷45kg，搅拌静置分层，收集有机层，合并有机层，用饱和氯化钠溶液35kg洗涤，静置分层，收集有机层，浓缩，得浓缩产物；
S5、取一新的反应釜，向其中加入步骤S4所得浓缩产物和无水乙醇16.8kg，开启搅拌，加热回流至固体完全溶解后，加入活性炭0.13kg，趁热过滤，然后降温至10℃，滴加甲基叔丁基醚18kg，保温，于500rpm的条件下搅拌1.5h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚1.3kg淋洗一次，收集滤饼，烘干，即得。
实施例3一种利格列汀的工业化制备方法
所述利格列汀的工业化制备方法，包括如下步骤：
S1、向反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺8.5kg，开启搅拌，搅拌速度为400rpm，边搅拌边加入8-溴-7--3-甲基黄嘌呤3.0kg，2-氯甲基-4-甲基喹唑啉1.9kg，无水碳酸钠1.0kg，于400rpm的条件下搅拌2h，然后加热升温至100℃，保温反应4h，待HPLC监测反应完毕，得混合物I；
S2、将步骤S1所得混合物I冷却至24℃，加入20kg纯化水，于550rpm的条件下搅拌1.0h，过滤，得滤饼，将滤饼用2.7kg的水淋洗，收集滤饼，然后加入30kg甲苯回流溶解，同时加入30kg乙酸异丙酯，降温至15℃，析晶搅拌1.0h，抽滤，干燥，得中间体I 4.1kg；中间体I的检测图谱见图1；
S3、取另一反应釜，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺9kg，开启搅拌，搅拌速度为450rpm，边搅拌边向其中加入步骤S2所得中间体I 3.8kg，R-3-叔丁氧羰基氨基哌啶1.67kg，无水碳酸钾1.52kg，加热升温至60℃，保温搅拌反应5h后，经HPLC监测反应完毕，开启搅拌，加入40kg的纯化水，搅拌1.0h，甩滤收集滤饼，干燥，得中间体Ⅱ4.7kg；中间体II的检测图谱见图2；
S4、再取一反应釜，向其中加入二氯甲烷110kg和步骤S3所得中间体II 4.6kg，于25℃的条件下加入三氟乙酸25kg至上述体系中，于300rpm的条件下搅拌反应2h后，经HPLC监测反应完毕，然后滴加质量分数为15％的碳酸钠，调节pH至9.5，静置分层，收集有机层，滴加体积分数为5％的乙酸，搅拌30min，静置收集水层，加入质量分数为15％的碳酸钠，调节至pH至9.5，静置分层，收集有机层，向水层中加入二氯甲烷40kg，搅拌静置分层，收集有机层，合并有机层，用饱和氯化钠溶液30kg洗涤，静置分层，收集有机层，浓缩，得浓缩产物；S5、取一新的反应釜，向其中加入步骤S4所得浓缩产物和无水乙醇15.2kg，开启搅拌，加热回流至固体完全溶解后，加入活性炭0.1kg，趁热过滤，然后降温至5℃，滴加甲基叔丁基醚15kg，保温，于450rpm的条件下搅拌1.0h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋0.9kg洗一次，收集滤饼，烘干，即得。
所得利格列汀的API检测结果见图3。
对比例一种利格列汀的工业化制备方法
所述利格列汀的工业化制备方法，包括如下步骤：
S1、向反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺8.5kg，开启搅拌，搅拌速度为400rpm，边搅拌边加入8-溴-7--3-甲基黄嘌呤3.0kg，2-氯甲基-4-甲基喹唑啉1.9kg，无水碳酸钠1.0kg，于400rpm的条件下搅拌2h，然后加热升温至100℃，保温反应4h，得混合物I；
S2、将步骤S1所得混合物I冷却至24℃，加入20kg纯化水，于400rpm的条件下搅拌1.0h，过滤，得滤饼，然后加入30kg甲苯回流溶解，同时加入30kg乙酸异丙酯，降温至15℃，析晶搅拌1.0h，抽滤，干燥，得中间体I 4.1kg；
S3、取另一反应釜，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺9kg，开启搅拌，搅拌速度为400rpm，边搅拌边向其中加入步骤S2所得中间体I 3.8kg，R-3-叔丁氧羰基氨基哌啶1.67kg，无水碳酸钾1.52kg，加热升温至60℃，保温搅拌反应5h后，干燥，得中间体Ⅱ4.7kg；
S4、再取一反应釜，向其中加入二氯甲烷110kg和步骤S3所得中间体II 4.6kg，于25℃的条件下加入三氟乙酸25kg至上述体系中，于400rpm的条件下搅拌反应2h后，然后滴加质量分数为15％的碳酸钠，调节pH至9.5，静置分层，收集有机层，滴加体积分数为5％的乙酸，搅拌30min，静置收集水层，加入质量分数为15％的碳酸钠，调节至pH至9.5，静置分层，收集有机层，浓缩，得浓缩产物；
S5、取一新的反应釜，向其中加入步骤S4所得浓缩产物和无水乙醇15.2kg，开启搅拌，加热回流至固体完全溶解后，加入活性炭0.1kg，趁热过滤，然后降温至5℃，滴加甲基叔丁基醚15kg，保温，于400rpm的条件下搅拌1.0h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋0.9kg洗一次，收集滤饼，烘干，即得。
试验例收得率比较
1.试验样品：实施例1-3及对比例所述方法制得的利格列汀。
2.试验方法：
(1)中间体I纯度检测方法
供试品溶液配制：取本品适量，精密称定，加稀释剂(乙腈:水＝90:10)溶解并稀释制成每1ml中约含0.15mg的溶液，作为供试品溶液；
流动相A:10mmol/L磷酸二氢钾水溶液，pH＝3.0流动相B：乙腈；
色谱柱：Waters Symmetry C18 250×4.6mm，5μm；
流速：1.0ml/min；检测波长：215nm；柱温：30℃；进样体积：5ul；
梯度洗脱程序：
| 时间(min) | A％ | B％ |
| 0 | 80 | 20 |
| 15 | 20 | 80 |
| 25 | 20 | 80 |
| 25.1 | 80 | 20 |
| 32 | 80 | 20 |
(2)中间体II纯度检测方法
供试品溶液配制：取本品适量，精密称定，加稀释剂(甲醇)溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；
流动相A:10mmol/L磷酸二氢钾水溶液，pH＝3.0流动相B：乙腈；
色谱柱：Waters Symmetry C18 250×4.6mm，5μm；
流速：1.0ml/min；检测波长：225nm；柱温：30℃；进样体积：5ul；
梯度洗脱程序：
| 时间(min) | A％ | B％ |
| 0 | 80 | 20 |
| 15 | 20 | 80 |
| 25 | 20 | 80 |
| 25.1 | 80 | 20 |
| 32 | 80 | 20 |
(3)API纯度检测方法
供试品溶液配制：取本品适量，精密称定，加稀释剂(流动相A-乙腈＝70:30)溶解并稀释制成每1ml中约含0.6mg的溶液，作为供试品溶液；
流动相A:15mmol/L磷酸二氢钾水溶液流动相B：乙腈；
色谱柱：Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18，4.6×150mm，5μm；
流速：1.0ml/min；检测波长：225nm；柱温：30℃；进样体积：5ul；
梯度洗脱程序：
| 时间(分钟) | 流动相A％ | 流动相B％ |
| 0 | 80 | 20 |
| 5 | 80 | 20 |
| 20 | 60 | 40 |
| 30 | 20 | 80 |
| 40 | 20 | 80 |
| 40.01 | 80 | 20 |
| 47 | 80 | 20 |
分别测量中间体I、中间体II的收率及纯度，并将进一步测定最终获得的利格列汀的产量、收率及纯度。
3.试验结果：具体的试验结果见表1。
表1不同试验样品的收率及纯度比较
由表1可知，按照本申请实施例1-3组制得的利格列汀中间体I及利格列汀的收率均在85％以上，中间体II的收率均在95％以上，且中间体II及利格列汀的纯度均在90％以上，且最终获得的利格列汀的产量较高，在3kg以上，尤其是实施例3组，收率、纯度及利格列汀产量均最佳，故实施例3组为本发明的最佳实施例。而对比例由于去掉了一些条件，使得中间体跟利格列汀的收率及纯度均显著下降，且最终获得的利格列汀的产量也仅为2.1kg，与实施例组相比，产量降低很多。
最后应当说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种利格列汀的工业化制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、向反应釜中加入N,N-二甲基乙酰胺，开启搅拌，边搅拌边加入8-溴-7--3-甲基黄嘌呤，2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，无水碳酸钠，搅拌均匀，然后加热升温至90～110℃，保温反应3～5h，待HPLC监测反应完毕，得混合物I；
S2、将步骤S1所得混合物I冷却至20～28℃，加入纯化水，搅拌0.5～1.5h，过滤，得滤饼，将滤饼用水淋洗，收集滤饼，然后加入甲苯回流溶解，同时加入乙酸异丙酯，降温至10～20℃，析晶搅拌0.8～1.5h，抽滤，干燥，得中间体I；
S3、取另一反应釜，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺，开启搅拌，边搅拌边向其中加入步骤S2所得中间体I，R-3-叔丁氧羰基氨基哌啶，无水碳酸钾，加热升温至50℃～70℃，保温搅拌反应4～6h后，经HPLC监测反应完毕，开启搅拌，加入纯化水，搅拌0.5～1.5h，甩滤收集滤饼，干燥，得中间体Ⅱ；
S4、再取一反应釜，向其中加入二氯甲烷和步骤S3所得中间体II，于23～28℃的条件下加入三氟乙酸至上述体系中，搅拌反应1～3h后，经HPLC监测反应完毕，然后滴加碳酸钠，调节pH至9～10，静置分层，收集有机层，滴加乙酸，搅拌20～40min，静置收集水层，加入碳酸钠，调节至pH至9～10，静置分层，收集有机层，向水层中加入二氯甲烷，搅拌静置分层，收集有机层，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，静置分层，收集有机层，浓缩，得浓缩产物；
S5、取一新的反应釜，向其中加入步骤S4所得浓缩产物和无水乙醇，开启搅拌，加热回流至固体完全后，加入活性炭，趁热过滤，然后降温至0～10℃，滴加甲基叔丁基醚，保温搅拌0.5～1.5h，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗一次，收集滤饼，烘干，即得。
2.如权利要求1所述利格列汀的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤S1中搅拌的条件为300～500rpm，时间为1～3h。
3.如权利要求1所述利格列汀的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的搅拌速度为500～600rpm。
4.如权利要求1所述利格列汀的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤S3中的搅拌条件为300～600rpm。
5.如权利要求1所述利格列汀的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤S4中的搅拌条件为200～400rpm。
6.如权利要求1所述利格列汀的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤S4中滴加的乙酸的体积分数为3～7％，滴加的碳酸钠的质量分数为10～20％。
7.如权利要求1所述利格列汀的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤S5中搅拌的条件为400～500rpm。
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