WO2013189219A1 - 黄嘌呤衍生物 - Google Patents

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王颖
向永哲
岑国栋
黄龙
刘建
周宁
张济兵
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成都苑东药业有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to a class of xanthine substituted derivatives, a process for their preparation and their use as therapeutic agents, in particular as dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitors.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • Diabetes is a multi-pathogenic metabolic disease characterized by chronic hyperglycemia accompanied by disorders of sugar, fat and protein metabolism caused by insulin secretion and/or dysfunction. Diabetes is also a very old disease. It is due to the relative or absolute lack of insulin in the human body. The blood glucose level is increased, resulting in a large amount of sugar excreted from the urine, accompanied by polydipsia, polyuria, polyphagia, weight loss, dizziness. , fatigue and other symptoms.
  • Dipeptidyl peptidase IV is a serine protease that selectively cleaves the N-terminal dipeptide of a peptide chain containing a proline residue at the penultimate position of the N terminus.
  • DPP-IV Dipeptidyl peptidase IV
  • DPP-IV can degrade the glucagon-like peptide (GLP-1) and degrade it from the active form of GLP-1 to inactive by cleavage of the N-terminal group-propylene dipeptide in GLP-1.
  • GLP-l-(7-36) amide and further degrades GLP-1 -(7-36) amide to inactive GLP-l-(9-36) amide (see, Hansen L, Deacon CF, 0rskov C , et al., Endocrinology, 1999, 140: 5356-5363). Under physiological conditions, the half-life of intact GLP-1 in circulating blood is very short.
  • the inactive metabolites of GLP-1 degraded by DPP-IV can bind to GLP-1 receptor to antagonize active GLP-1, thus shortening GLP.
  • -1 Receptor's physiological response to GLP-1 while DPP-IV inhibitors completely protect endogenous, even exogenous, GLP-1 from DPP-IV inactivation, greatly enhancing the physiology of GLP-1 Activity (5-10 times). Since GLP-1 is an important stimulator of pancreatic islet secretion and directly affects glucose partitioning, DPP-IV inhibitors have a good effect on the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus (US 6110949).
  • the present invention relates to a xanthine substituted derivative, a preparation method thereof and a use thereof in medicine, in particular, a xanthine substituted derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a preparation thereof Use in a medicament for treating a peptidyl peptidase IV-related disease. More specifically, the use is in the preparation of a medicament for the treatment of type II diabetes or impaired glucose tolerance disorders. It is an object of the present invention to provide a xanthine substituted derivative having the structure represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a cyano group.
  • R 1 is preferably substituted at the 5-position of the (1,3-benzothiazol-2-yl)methyl group, and R 1 is more preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the pharmaceutically acceptable salt described in the present invention is a salt of the compound of the present invention and an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, maleic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and lemon. Acid, acetic acid or trifluoroacetic acid; preferably hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid or tartaric acid.
  • xanthine substituted derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is:
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the above-described xanthine substituted derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising the steps of:
  • the starting material a is reacted with the starting material A at room temperature (10 to 25 ° C), and the resulting intermediate b is further substituted with the starting material B to form intermediate c, intermediate c and (R)-3- un Butanoxycarbonylaminopiperidine is reacted under heating (50-100 ° C) to form intermediate d, intermediate d is deprotected under acidic conditions, and then free to form a base to obtain the target compound I; and optionally The target compound I is further reacted with an acid to prepare the corresponding salt e.
  • X 1 in the starting material A is a leaving group, and the X 1 is preferably Cl, Br or I; wherein X 2 in the starting material B is a leaving group, and the X 2 is preferably Cl, Br or I;
  • the acid used in the removal of the protecting group Boc is preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • Still another object of the present invention is to provide the use of the above-described xanthine substituted derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a therapeutic agent, particularly as an activity inhibitor of DPP-IV, in the field of medicine.
  • the present invention relates to the use of the above-described xanthine substituted derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for treating a disease associated with dipeptidyl peptidase IV. More specifically, the present invention relates to the use of the above-described xanthine substituted derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for treating type II diabetes or impaired glucose tolerance.
  • the structure of the compound is determined by mass spectrometry (MS) or nuclear magnetic resonance (H NMR).
  • Nuclear magnetic resonance H NMR) Displacement ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm);
  • Nuclear magnetic resonance H NMR) was measured on a Bruker AVANCE-300 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was determined to be hexamethylene dimethyl sulfoxide. (DMSO-d 6 ), the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • Mass spectrometry was measured using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Therm, model: Finnigan LCQ advantage MAX). The IC 50 value was measured using envision (PerkinElmer).
  • Thin layer silica gel is used in Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • nitrogen atmosphere in the present invention means, for example, a reaction flask connected to a 1 L volume nitrogen balloon.
  • the solution mentioned in the reaction of the present invention means an aqueous solution
  • room temperature in the present invention means that the temperature is between 10 ° C and 25 ° C.
  • the present invention relates to a xanthine substituted derivative having the structure represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a cyano group, and R 1 is preferably at the 5-position of the (1,3-benzothiazol-2-yl)methyl group, and R 1 is further preferably selected from a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the above-mentioned pharmaceutically acceptable salts are formed by the xanthine substituted derivative of the present invention and one or more acids selected from the group consisting of hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, maleic acid, lactic acid, Methanesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid.
  • the acid is further preferably selected from the group consisting of hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, tartaric acid or a mixture thereof.
  • the xanthine substituted derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of:
  • the present invention relates to a process for the preparation of a xanthine substituted derivative having the structure represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising the steps of:
  • the resulting intermediate d is reacted with an acid in an organic solvent at room temperature for 2 to 10 h.
  • the pH of the residue solution is adjusted to 7-8 with an aqueous solution of potassium carbonate, and then, by using The organic solvent is subjected to extraction, and the obtained organic phase is dried, filtered, and concentrated to give a crude product, which is further purified by a chromatographic technique to obtain the object compound I; wherein the deprotecting group Boc
  • the acid to be used is preferably hydrochloric acid or trifluoroacetic acid;
  • the organic solvent used is preferably dichloromethane, trichloromethane, ethyl acetate or tetrahydrofuran;
  • the organic solvent used therein is preferably dichloromethane, trichloromethane, ethyl acetate or tetrahydrofuran.
  • the present invention relates to the use of the above-described xanthine substituted derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for treating a disease associated with dipeptidyl peptidase IV.
  • the present invention relates to the above-described xanthine substituted derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a pair Use in drugs for the treatment of type 2 diabetes or impaired glucose tolerance.
  • Second step 1-[(5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-bromo-
  • Astragalus membranaceus 3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-bromo-xanthine la (156 mg, 0.53 mmol) was dissolved in hydrazine, hydrazine dimethyl by a known method.
  • To the formamide (3 ml) 2-bromomethyl-5-fluoro-1,3-benzothiazole (140 mg, 0.57 mmol), potassium carbonate (118 mg, 0.79 mmol) was added to give the reaction mixture.
  • reaction mixture was reacted at room temperature overnight, and the progress of the reaction was followed by thin layer chromatography. After the reaction was completed, the obtained reaction liquid was poured into water, suction filtered, and the solid obtained by suction filtration was washed with water and dried to obtain 1-[(5) -fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-bromo-xanthine lb (240 mg, class white Solid), Yield: 99%.
  • the third step 1-[(5-fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[( Preparation of R)-3-tert-Butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl]-xanthine
  • the first step is the first step of the implementation example 1.
  • Second step Preparation of 1-[(1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyne-1-yl)-8-bromo-xanthine
  • reaction mixture 400 mg, 0.9 mmol dissolved in hydrazine, hydrazine-dimethylformamide (6 ml), (R)-3-tert-butoxycarbonylaminopiperidine (180 mg, 0.9 mmol), potassium carbonate (186.5) Mg, 1.35 mmol) to obtain a reaction mixture, the reaction mixture was reacted at 75 ° C for 2 hours, the progress of the reaction was followed by thin layer chromatography, the reaction was completed, and the obtained reaction liquid was cooled to room temperature, and then the cooled reaction liquid was cooled.
  • the first step is the first step of the implementation example 1.
  • Second step 1-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-bromo- Preparation of Astragalus membranaceus 3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-bromo-xanthine la (297 mg, lmmol) is dissolved in hydrazine, hydrazine-dimethyl dimethyl group by a known method. To the amide (8 ml), 2-bromomethyl-5-chloro-1,3-benzothiazole (263 mg, 1 mmol), potassium carbonate (213 mg, 1.5 mmol) was added to give the reaction mixture.
  • reaction mixture was reacted at room temperature overnight, and the progress of the reaction was followed by thin layer chromatography. After the reaction was completed, the obtained reaction liquid was poured into water, suction filtered, and the solid obtained by suction filtration was washed with water and dried to obtain 1-[(5- Chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-bromo-xanthine 3b (460 mg, pale yellow solid ), Yield: 96%.
  • the third step 1-[(5-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[( Preparation of R)-3-tert-Butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl]-xanthine
  • reaction solution was cooled to room temperature, and the cooled reaction liquid was poured into cold water, suction filtered, and the solid obtained by suction filtration was washed with water and dried to obtain 1-[(5-chloro-1,3-benzothiazole- 2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[(R)-3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl]-yello ⁇ 3c (417 mg, gray solid), Yield: 72.6%.
  • the first step is the same as the implementation example.
  • the second step is the same as the second step of the implementation example 1;
  • the third step is the same as the implementation example 1 third step;
  • the fourth step is the same as the implementation example 1 step 4;
  • Step 5 1-[(5-Fluoro-1,3-benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[( Preparation of hydrochloride salt of R)-3-amino-piperidin-1-yl]-xanthine
  • the first step is the same as the implementation example.
  • the second step is the same as the second step of the implementation example 2;
  • the third step is the same as the third step of the implementation example 2;
  • the fourth step is the same as the implementation example 2, the fourth step;
  • Step 5 1-[(1,3-Benzothiazol-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[(R)-3 Preparation of -amino-piperidin-1-yl]-xanthine hydrochloride
  • Test Example 1 In vitro DPP-IV activity inhibition test
  • the inhibitory effect of the compound prepared in the above examples on the activity of the dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) was observed to evaluate the inhibitory effect of the compound prepared in the above examples.
  • Dipeptidyl Peptidase IV SIGMA product, article number D4943-1VL.
  • DPP-IV buffer containing 25 mM Hepes, 140 mM NaCl, 1% BSA, 80 mM MgCl 2 , adjusted H to 8.0.
  • CAT YRY0687, LCT#: YR111130, molecular weight 472.54, dissolved in 10 mM stock solution in DMSO.
  • the working solution was diluted to 10 ⁇ with distilled water to a final concentration of 1 ⁇ .
  • Dipeptidyl peptidase IV hydrolyzes Gly-Pro-7-amido-4-methylcoumarin (Gly-Pro-7-amido-4-methylcoumarin) at room temperature to form 7-amide 7-amido-4-methyl coumarin, which emits fluorescence at a wavelength of 460 nm at an excitation wavelength of 355 nm, and detects changes in the amount of the product by a change in fluorescence intensity. Reflects the level of activity of the enzyme.
  • the dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) and DPP-IV buffers and the sample to be tested were constructed into a 200 reaction system, and the same volume of blank control (without enzyme and sample) and negative control (without sample) were set up.
  • the reaction system and the control were reacted at room temperature for 10 min, and then the dipeptidyl peptidase IV substrate was separately added thereto, and then reacted at room temperature for 30 min to measure the fluorescence intensity F (excitation wavelength 355 nm, emission wavelength 460). Nm).
  • F value fluorescence intensity
  • IC 5 IC 5 was determined for samples that were positive.
  • each sample was subjected to gradient dilution (dilution factor of 3 times) to six concentrations, and each concentration was set to double duplicate wells.
  • the IC 50 was calculated using the 4 Parameter Logistic Model in the Xlfit software.
  • the compound of the present invention has a compound in comparison with the positive drug linagliptin (Linagliptin). Significant DPP-IV inhibitory activity.
  • Tool medicine glucose, GC ⁇ 99.5%, supplied by sigma company, batch number 101021941, specification 100g/bottle; test drug: Example 1 compound, provided by synthetic research laboratory of Chengdu Yuandong Pharmaceutical Co., Ltd., yellow powder, batch number:
  • Test drug Example 2 Compound, provided by Synthetic Research Laboratory of Chengdu Yuandong Pharmaceutical Co., Ltd., yellow powder, batch number: 20120320;
  • Test drug Example 3 Compound, provided by Synthetic Research Laboratory of Chengdu Yuandong Pharmaceutical Co., Ltd., light yellow powder, batch number: 20120323;
  • Test drug Example 4 Compound, provided by Synthetic Research Laboratory of Chengdu Yuandong Pharmaceutical Co., Ltd., yellow powder, batch number: 20120401;
  • Positive control drug Lilaliptin, provided by Shanghai Winrui Chemical Technology Co., Ltd., specification 2 g, CAT:
  • METTLER-toledo analytical balance model XS-105, supplied by METTLER TOLEDO, Switzerland;
  • Blood glucose test strip Luo Kang full-activity blood glucose test strip, Specifications: 50 packs, batch number 23435532, diagnosed by Roche
  • Test animals KM mice, 6 weeks old, weighing 18 ⁇ 22g, male and female, 60, provided by Chengdu Dashuo Biotechnology Co., Ltd., production facility license: SCXK (chuan) 2008-24. After the animal was purchased, the words were raised in the animal room, and the observation was carried out for at least 3 days. After the quarantine was passed, it was used for experiments. 2. Test method:
  • Example 1 After the sugar load is 30 min, 60 min and 120 min compared with the blank group, Example 1 The blood glucose levels of the group, the Example 2 group, the Example 3 group, and the Example 4 group and the positive group were statistically different (**P ⁇ 0.01), indicating the compound of Example 1, the compound of Example 2, the compound of Example 3, Both the compound of Example 4 and the positive drug (Lilaetine) were able to significantly reduce blood glucose levels;
  • Example 1 Compared with the positive drug (lilastectin), after 30 minutes, 60 minutes and 120 minutes of sugar load, the blood glucose level of Example 1 was significantly reduced ( AA P ⁇ 0.01), Example 2, Example 3 and The blood glucose level of the group 4 was significantly decreased ( A P ⁇
  • Tool medicine Glucose, GC ⁇ 99.5%, supplied by sigma company, batch number 101021941, specification 100g/bottle, test drug: Example 1 compound, provided by Synthetic Research Laboratory of Chengdu Yuandong Pharmaceutical Co., Ltd., yellow powder, batch number: 20120315 ;
  • Test drug Example 2 Compound, provided by Synthetic Research Laboratory of Chengdu Yuandong Pharmaceutical Co., Ltd., yellow powder, batch number: 20120320;
  • Test drug Example 3 Compound, provided by Synthetic Research Laboratory of Chengdu Yuandong Pharmaceutical Co., Ltd., light yellow powder, batch number:
  • Test drug Example 4 Compound, provided by Synthetic Research Laboratory of Chengdu Yuandong Pharmaceutical Co., Ltd., yellow powder, batch number: 20120401;
  • Positive control drug Lirastatin, supplied by Shanghai Winrui Chemical Technology Co., Ltd., specification 2 g, CAT: YRY0687, LCT#: YR111130.
  • METTLER-toledo analytical balance model XS-105, supplied by METTLER TOLEDO, Switzerland;
  • Blood glucose test strip Luo Kang full-activity blood glucose test strip, specification: 50 packs, batch number 23435532, provided by Roche Diagnostics (Shanghai) Co., Ltd.;
  • mice type II spontaneous diabetes KKAy obese mice, 60, 14 weeks old, male and female, purchased from the Institute of Medical Laboratory Animals, Chinese Academy of Medical Sciences (certificate number: SCXK (Beijing) 2009-0004), After the animal was purchased, the words were raised in the animal room, and the observation was carried out for at least 3 days. After the quarantine was passed, it was used for experiments.
  • the fasting blood glucose level of the fasted mice was determined by using Luo Kang's full-activity blood glucose test paper. According to Table 3, C57BL/6J mice were used as the blank control group, and type II spontaneous diabetic KKAy mice were used as the model group. Table 3: Test grouping and dosing schedule Drug concentration, dose, glucose, dose group, test substance administration
  • Example 1 Group Example 1 Compound i-g 0.15 0.2 3 8
  • Example 2 Group Example 2 Compound i-g 0.15 0.2 3 8
  • Example 3 Group Example 3 Compound i-g 0.15 0.2 3 8
  • Example 4 Group Example 4 Compound i-g 0.15 0.2 3 8
  • the blood glucose level of the group 1 was extremely significantly reduced (**P ⁇ 0.01) when the sugar load was 30 min, and the example group 2, the example group 3 and the examples
  • the blood glucose levels of the 4 groups were significantly lower (*P ⁇ 0.05) .
  • the blood glucose levels of the groups in the examples were significantly lower (*P ⁇ 0.05), indicating that the hypoglycemic effect of the compounds of the examples of the present invention was significant.

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Abstract

本发明公开了一种具有下述通式（I）结构的黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐；本发明还公开了制备所述黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐的方法；本发明进一步公开了所述黄嘌呤衍生物或其药学上可接受的盐的用途，通过体外DPP-IV活性抑制试验、对正常小鼠糖耐量影响的试验及对自发性糖尿病小鼠血糖影响的试验证实了：该化合物及其药学上可接受的盐显示出较好的DPP-IV抑制活性，能够用于制备对二肽基肽酶IV相关疾病进行治疗的药物中的药物，更具体而言，能够用于制备对II型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病进行治疗的药物中的用途。

Description

黄嘌呤衍生物
技术领域
本发明涉及药物化学领域， 具体涉及一类黄嘌呤取代衍生物、 其制备方法及其作为治疗药 物、 特别是作为二肽基肽酶 IV (DPP-IV) 抑制剂的用途。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病， 其特点是慢性高血糖， 伴随因胰岛素分泌及 /或作用缺陷 引起的糖、 脂肪和蛋白质代谢紊乱。 糖尿病也是一种非常古老的疾病， 是由于人体内胰岛素相 对或绝对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高， 导致糖大量从尿中排出， 并伴随多饮、 多尿、 多 食、 消瘦、 头晕、 乏力等症状。
在糖尿病治疗中， 运动疗法和饮食疗法是两种必不可少的糖尿病治疗方法。 当这两种疗法 不足以控制病情时， 可以使用胰岛素或者口服降糖药。 但由于现有的这些降糖药物存在很多副 作用， 因此， 开发出一种新型的、 低副作用且能够有效治疗糖尿病的药物尤为重要。
二肽基肽酶 IV (DPP-IV) 是一种丝氨酸蛋白酶， 可以选择性裂解在 N末端倒数第二位处 含有一个脯氨酸残基的肽链的 N末端二肽。 尽管 DPP-IV对哺乳动物的生理作用还没有得到完 全的证实， 但其在神经肽代谢、 T细胞激活、 癌细胞与内皮的附着以及 HIV病毒进入淋巴细胞 等过程中都起到非常重要的作用 （参见， WO 98/19998)。
经研究表明， DPP-IV可以降解胰升糖素样肽 （GLP-1), 通过裂解 GLP-1中 N末端的组-丙 二肽， 使其从活性形式的 GLP-1降解为无活性的 GLP-l-(7-36)酰胺， 并将 GLP-l-(7-36)酰胺进 一步降解为无活性的 GLP-l-(9-36)酰胺 （参见， Hansen L, Deacon CF, 0rskov C, et al.， Endocrinology, 1999, 140： 5356-5363)。 在生理情况下， 循环血中完整 GLP-1 的半衰期很 短， GLP-1经 DPP-IV降解后的无活性代谢物能与 GLP-1受体结合以拮抗活性 GLP-1, 从而缩 短了 GLP-1 受体对 GLP-1 的生理反应， 而 DPP-IV抑制剂能完全保护内源性、 甚至外源性的 GLP-1不被 DPP-IV灭活， 极大地提高了 GLP-1 的生理活性 （5-10倍）。 由于 GLP-1对胰腺胰 岛素的分泌是一个重要的刺激物并能直接影响葡萄糖的分配， 因此， DPP-IV抑制剂对非胰岛素 依赖型糖尿病例的治疗起到了很好的作用 （US 6110949)。
发明内容
本发明涉及黄嘌呤取代衍生物及其制备方法和在医药上的应用， 特别是如下通式 （I) 所示 的黄嘌呤取代衍生物或其药学上可接受的盐， 及其在制备对二肽基肽酶 IV相关疾病进行治疗的 药物中的用途。 更具体而言， 所述用途为在制备对 II型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病进行治疗 的药物中的用途。 本发明的一个目的在于， 提供了具有如下通式 （I) 所示结构的黄嘌呤取代衍 生物或其药学上可接受的盐：
Figure imgf000002_0001
其中： R1选自氢原子、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子或氰基。
其中， R1优选在 (1,3-苯并噻唑 -2-基)甲基的 5位上取代， R1进一步优选自氢原子、 氟原子 或氯原子。
Figure imgf000003_0001
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐： 盐酸、 对甲 苯磺酸、 酒石酸、 马来酸、 乳酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 乙酸或三氟乙酸； 优选为盐 酸、 对甲苯磺酸、 三氟乙酸或酒石酸。
更具体而言， 本发明所述的黄嘌呤取代衍生物或其药学上可接受的盐为：
1-[(5-氟 - 1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] -黄嘌 呤；
1-[(1 ,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 - 1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 - 1-基] -黄嘌呤； 1-[(5-氯 - 1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] -黄嘌 呤；
1-[(5-氟 - 1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 - 1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基]-黄嘌呤 的盐酸盐；
1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 - 1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 - 1-基] -黄嘌呤的盐 酸盐。
本发明的另一目的在于， 提供了制备上述黄嘌呤取代衍生物或其药学上可接受的盐的方 法， 所述方法包括以下步骤：
Figure imgf000004_0001
(d) (I)
Figure imgf000004_0002
(e)
在室温 （10~25°C) 条件下， 将起始原料 a与原料 A反应， 生成的中间体 b进一步与原料 B经取代反应生成中间体 c， 中间体 c与 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶在加热条件下 （50~100°C ) 反应， 生成中间体 d， 中间体 d在酸性条件下脱去保护基团后， 游离成碱得到目标化合物 I； 以及任选地， 目标化合物 I进一步与酸反应， 从而制备相应的盐 e。
其中所述原料 A中的 X1为离去基团， 所述 X1优选为 Cl、 Br或 I； 其中所述原料 B中的 X2为离去基团， 所述 X2优选为 Cl、 Br或 I； 所述脱去保护基团 Boc时使用的酸优选为盐酸或 三氟乙酸。
本发明的又一目的在于， 提供了上述黄嘌呤取代衍生物或其药学上可接受的盐作为治疗 剂、 特别是作为 DPP-IV的活性抑制剂在医药领域中的应用。
具体而言， 本发明涉及上述黄嘌呤取代衍生物或其药学上可接受的盐在制备对二肽基肽酶 IV相关疾病进行治疗的药物中的用途。 更具体而言， 本发明涉及上述黄嘌呤取代衍生物或其药 学上可接受的盐在制备对 II型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病进行治疗的药物中的用途。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述， 但并非对本发明的保护范围加以限制， 凡 依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换， 均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是通过质谱 （MS) 或核磁共振 H NMR) 来确定的。 核磁共振 H NMR) 位移 （δ) 以百万分之一 （ppm) 为单位给出； 核磁共振 H NMR) 的测定是用 BrukerAVANCE-300核磁仪进行， 测定溶剂为六氘代二甲基亚砜 （DMSO-d6)， 内标为四甲基 硅垸 （TMS)。
质谱 （MS) 的测定用 FINNIGAN LCQAd (ESI) 质谱仪 （生产商： Therm, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX) 进行。 IC50值的测定用 envision (PerkinElmer公司） 进行。
薄层硅胶使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板。
在本发明未给出特殊说明的情况下， 本发明中所提及的反应均在氮气氛下进行。
本发明中的术语 "氮气氛" 是指例如将反应瓶连接一个 1L容积的氮气气球。
在本发明未给出特殊说明的情况下， 本发明反应中提及的溶液是指水溶液；
本发明中的术语 "室温" 是指温度处于 10°C至 25 °C之间。
在一个实施方式中， 本发明涉及具有如下通式 （I) 所示结构的黄嘌呤取代衍生物或其药学 上可接受的盐：
Figure imgf000005_0001
( I )
其中， R1选自氢原子、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子或氰基， R1优选处于 (1,3-苯并噻 唑 -2-基)甲基的 5位上， 并且 R1进一步优选选自氢原子、 氟原子或氯原子。
在优选的实施方式中， 通过本发明黄嘌呤取代衍生物与一种或多种选自下列的酸形成上述 药学上可接受的盐： 盐酸、 对甲苯磺酸、 酒石酸、 马来酸、 乳酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬 酸、 乙酸或三氟乙酸。 所述酸进一步优选选自盐酸、 对甲苯磺酸、 三氟乙酸、 酒石酸或其混合 物。
在进一步优选的实施方式中， 本发明所述的黄嘌呤取代衍生物或其药学上可接受的盐选 自：
Figure imgf000005_0002
在另一实施方式中， 本发明涉及制备具有如下通式 （I ) 所示结构的黄嘌呤取代衍生物或其 药学上可接受的盐的方法， 所述方法包括如下步骤：
Figure imgf000006_0001
(d) (I)
Figure imgf000006_0002
(e)
( 1 ) 在室温下， 使原料 a在 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中与原料 A反应过夜， 反应完全后， 将所 得反应液置于水中， 抽滤， 水洗和干燥得到中间体 b; 其中所述原料 A 中的 X1为离去基团， 所述 X1优选为 Cl、 Br或 I；
( 2 ) 使所生成的中间体 b在 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中与原料 B和碱在室温下反应过夜， 反应 完全后， 通过将所得反应液置于水中， 抽滤， 水洗和干燥得到中间体 c; 其中所述原料 Β 中的 X2为离去基团， 所述 X2优选为 Cl、 Br或 I； 其中所述的碱优选为碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钠 或氢化纳；
( 3 ) 使所生成的中间体 c在 Ν,Ν-二甲基甲酰胺中与 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶和碱在加热 条件 （50~100°C ) 下反应 2~8 h， 将反应液冷却至室温后， 通过将所得反应液倒入水中， 抽 滤， 水洗和干燥得到中间体 d ; 其中所述的碱优选为碳酸钾、 碳酸钠、 氢氧化钠或氢化纳；
( 4 ) 使所生成的中间体 d在有机溶剂中与酸在室温下反应 2~10 h， 反应完全后， 用碳酸 钾水溶液将所述残留物溶液 pH调节至 7-8， 然后， 通过采用有机溶剂进行萃取， 并对得到的有 机相进行干燥， 过滤和浓缩， 得到粗产物， 将所述粗产物进一步通过色谱技术进行纯化， 从而 得到目标化合物 I； 其中， 所述脱去保护基团 Boc 时使用的酸优选为盐酸或三氟乙酸； 使用的 有机溶剂优选为二氯甲垸、 三氯甲垸、 乙酸乙酯或四氢呋喃； 以及，
任选地， （5 ) 使所得到的目标化合物 I在有机溶剂中与酸溶液进行反应， 并搅拌适当时 间， 随后蒸除溶剂， 将残留物进行洗涤和干燥， 从而制备出相应的盐 e; 其中所述使用的有机 溶剂优选为二氯甲垸、 三氯甲垸、 乙酸乙酯或四氢呋喃。
在另一实施方式中， 本发明涉及上述黄嘌呤取代衍生物或其药学上可接受的盐在制备对二 肽基肽酶 IV相关疾病进行治疗的药物中的用途。
在优选的实施方式中， 本发明涉及上述黄嘌呤取代衍生物或其药学上可接受的盐在制备对 II型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病进行治疗的药物中的用途。
实施例
实施例 1: 1-[(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基 黄嘌
Figure imgf000007_0001
1c 1
第一步： 3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴-黄嘌呤的制备
采用公知的方法， 将 8-溴 -3-甲基黄嘌呤 （5 g， 20.4 mmol) 溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （30 ml) 中， 加入 Ν,Ν二异丙基乙胺 （2.633 g， 20.4 mmol)、 1-溴 -2-丁炔 （2.714 g， 20.4 mmol) 以得到反应混合物， 使所述反应混合物在室温下反应过夜， 薄层色谱跟踪反应进程， 反应完全 后， 将得到的反应液倒入水中， 抽滤， 将抽滤得到的固体水洗 3次， 干燥， 从而得到 3-甲基 -7- (2-丁炔 -1-基) -8-溴-黄嘌呤 la (5.15 g， 淡黄色固体）， 收率： 85%。
MS m/z (ES): 297， 299 [M+l]
第二步： 1-[(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴-黄嘌呤的制备 采用公知的方法， 将 3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴-黄嘌呤 la (156 mg， 0.53 mmol) 溶于 Ν,Ν二甲基甲酰胺 （3 ml) 中， 加入 2-溴甲基 -5-氟 -1,3-苯并噻唑 （140 mg， 0.57 mmol), 碳酸 钾 （118 mg， 0.79 mmol) 以得到反应混合物， 使所述反应混合物在室温下反应过夜， 薄层色 谱跟踪反应进程， 反应完全后， 将得到的反应液倒入水中， 抽滤， 将抽滤得到的固体进行水 洗， 干燥， 从而得到 1-[(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴-黄嘌呤 lb (240 mg， 类白色固体）， 收率： 99%。
MS m/z (ES): 462， 464[M+1]
第三步： 1-[(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨 基 -哌啶 -1-基] -黄嘌呤的制备
采用公知的方法， 将 1-[(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴-黄嘌呤 lb (240 mg， 0.51 mmol) 溶于 N,N二甲基甲酰胺 （5 ml) 中， 加入 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 (130 mg, 0.66 mmol), 碳酸钾 （107 mg， 0.78 mmol) 以得到反应混合物， 使所述反应混合 物在 75°C下反应 2小时， 薄层色谱跟踪反应进程， 反应完全后， 将得到的反应液冷却至室温， 将冷却后的反应液倒入冷水中， 抽滤， 将抽滤得到的固体进行水洗， 干燥， 从而得到 1-[(5-氟- 1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基 -哌啶 -1-基]-黄嘌呤 lc (230 mg, 黄色固体）， 收率： 77.6%。
MS m/z (ES): 582[M+1]
第四步： 1-[(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1- 基] -黄嘌呤的制备
将化合物 1-[(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨 基 -哌啶 -1-基]-黄嘌呤 lc (230 mg, 0.396 mmol) 溶于二氯甲垸 （5 ml) 中， 在室温下滴加三 氟乙酸 （0.7 ml) 以得到反应混合物， 使所述反应混合物在室温下反应 2 小时， 薄层色谱跟踪 反应进程， 反应完全后， 将得到的反应溶液在 30°C下用旋转蒸发仪浓缩并除去三氟乙酸。 用二 氯甲垸 （5 ml) 溶解残留物后， 用 pH=10的碳酸钾水溶液调节其 pH至 7-8以得到混合溶液， 将所述混合溶液采用二氯甲垸萃取， 将得到的有机相用无水硫酸镁干燥， 随后过滤并浓缩。 将 残留物用薄层色谱 （以二氯甲垸：甲醇 =10:1 作为洗脱体系） 进行分离纯化， 从而得到化合物 1- [(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基]-黄嘌呤 1 (153 mg, 黄色固体）， 收率： 80%。
MS m/z (ES): 482[M+1]
lH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 1H),
5.45 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.14 - 2.95 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 1.98 - 1.73 (m, 5H), 1.72 - 1.53 (m, 1H), 1.44 - 1.24 (m, 1H)。
实施例 2·· 1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] -黄嘌 呤的制备
Figure imgf000008_0001
制备方案如下图所示:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
第一步同实施实例 1第一步；
第二步： 1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 - 1-基) -8-溴-黄嘌呤的制备
采用公知的方法， 将 3-甲基 -7-(2-丁炔 - 1-基) -8-溴-黄嘌呤 la ( 327 mg， 1 mmol ) 溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （5 ml ) 中， 加入碳酸钾 （221 mg， 1.6 mmol )、 2-溴甲基 - 1,3-苯并噻唑 (228 mg, 1 mmol) 以得到反应混合物， 使所述反应混合物在室温下反应过夜， 薄层色谱跟踪 反应进程， 反应完全后， 将得到的反应液倒入水中， 抽滤， 将抽滤得到的固体通过清水洗涤、 干燥， 从而得到 1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1 -基) -8-溴-黄嘌呤 2b ( 400 mg, 黄色固体）， 收率： 90%。
MS m/z (ES) : 444， 446[M+1 ]
第三步： 1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 - 1-基) -8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基-哌 啶 -1-基] -黄嘌呤的制备
采用公知的方法， 将 1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 - 1-基) -8-溴-黄嘌呤 2b
( 400 mg, 0.9 mmol ) 溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （6 ml ) 中， 加入 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶 ( 180 mg, 0.9 mmol), 碳酸钾 （186.5 mg， 1.35 mmol) 以得到反应混合物， 使所述反应混合 物在 75 °C下反应 2小时， 薄层色谱跟踪反应进程， 反应完全， 将得到的反应液冷却至室温， 然 后将冷却后的反应液倒入水中， 抽滤， 将抽滤得到的固体进行水洗， 干燥， 从而得到 1-[(1,3- 苯并噻唑 -2—基）甲基 ]-3-甲基 -7-(2-丁炔 -1 -基 )-8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基 -哌啶 - 1-基]—黄嘌呤 2c
(460 mg, 黄色固体）， 收率： 90.8%。
MS m/z (ES) : 564[M+1]
第四步： 1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 - 1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1 -基] -黄 嘌呤的制备
采用公知的方法， 将化合物 1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3- 叔丁氧羰基氨基 -哌啶 -1 -基] -黄嘌呤 2c (460 mg, 0.82 mmol) 溶于二氯甲垸 （8 ml) 中， 在室 温下滴加三氟乙酸 （0.8 ml ) 以得到反应混合物， 使所述反应混合物在室温下反应 2 小时， 薄 层色谱跟踪反应进程， 反应完全后， 将得到的反应溶液在 30°C下用旋转蒸发仪浓缩并除去三氟 乙酸。 用二氯甲垸 （5 ml) 溶解残留物后， 用 pH=10的碳酸钾水溶液调节其 pH至 7-8以得到 混合溶液， 将所述混合溶液采用二氯甲垸萃取， 将得到的有机相用无水硫酸镁干燥， 随后过滤 并浓缩。 将残留物用薄层色谱 （以二氯甲垸：甲醇 =10:1 作为洗脱体系） 进行分离纯化， 从而得 到化合物 1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基]-黄嘌呤 2 (210 mg, 黄色固体）， 收率： 55.4%。
MS m/z (ES): 464[M+1]
lH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.35 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.09 - 2.93 (m, 1H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 5H), 1.70 - 1.53 (m, 1H), 1.32 - 1.15 (m, 1H)。
实施例 3: l-[(5-氯 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基
Figure imgf000010_0001
第一步同实施实例 1第一步；
第二步： 1-[(5-氯 -1,3-苯并噻唑 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴-黄嘌呤的制备 采用公知的方法， 将 3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴-黄嘌呤 la (297mg, lmmol) 溶于 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺 （8 ml) 中， 加入 2-溴甲基 -5-氯 -1,3-苯并噻唑 （263 mg, 1 mmol)、 碳酸钾 (213 mg, 1.5 mmol) 以得到反应混合物， 使所述反应混合物在室温下反应过夜， 薄层色谱跟 踪反应进程， 反应完全后， 将得到的反应液倒入水中， 抽滤， 将抽滤得到的固体进行水洗， 干 燥， 从而得到 1-[(5-氯 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴-黄嘌呤 3b (460 mg, 淡黄色固体）， 收率： 96%。
MS m/z (ES): 478， 480[M+1]
第三步： 1-[(5-氯 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨 基 -哌啶 -1-基] -黄嘌呤的制备
采用公知的方法， 将 1-[(5-氯 -1,3-苯并噻唑 -2-基)甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-溴-黄嘌呤 3b (460 mg, 0.96 mmol) 溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （12 ml) 中， 加入 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌 啶 （193 mg， 0.96 mmol)、 碳酸钾 （200 mg， 1.44 mmol) 以得到反应混合物， 使所述反应混 合物在 75°C下反应 2 小时， 薄层色谱跟踪反应进程， 反应完全后， 将得到的反应液冷却至室 温， 将冷却后的反应液倒入冷水中， 抽滤， 将抽滤得到的固体进行水洗、 干燥， 从而得到 1- [(5-氯 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基 -哌啶 -1-基] -黄 嘌呤 3c (417 mg， 灰色固体）， 收率： 72.6%。
MS m/z (ES): 598 [M+l]
第四步： 1-[(5-氯 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1- 基] -黄嘌呤的制备
采用公知的方法， 将 1-[(5-氯 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-叔 丁氧羰基氨基 -哌啶 -1-基]-黄嘌呤 3c (417 mg, 0.7 mmol) 溶于二氯甲垸 （10 ml) 中， 在室温 下滴加三氟乙酸 （1.5 ml) 以得到反应混合物， 使所述反应混合物在室温下反应 2 小时， 薄层 色谱跟踪反应进程， 反应完全后， 将得到的反应溶液在 30°C下用旋转蒸发仪浓缩并除去三氟乙 酸。 用二氯甲垸 （5 ml) 溶解残留物后， 用 pH=10的碳酸钾水溶液调节其 pH至 7-8以得到混 合溶液， 将所述混合溶液采用二氯甲垸萃取， 将得到的有机相用无水硫酸镁干燥， 随后过滤并 浓缩。 将残留物用薄层色谱 （以二氯甲垸：甲醇 =10:1 作为洗脱体系） 进行分离纯化， 从而得到 化合物 1-[(5-氯 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] -黄嘌 呤 3 (310 mg， 淡黄色固体）， 收率： 88.9%。
MS m/z (ES): 498 [M+l]
lH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.17 - 7.98 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.07 - 4.80 (m, 2H), 3.80 - 3.48 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.19 - 2.99 (m, 3H), 2.02 - 1.75 (m, 5H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 1H)。
实施例 4: l-[(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] - 黄嘌呤的盐酸盐的制备
Figure imgf000011_0001
制备方案如下图所示:
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
4
第一步同实施实例 1第一步；
第二步同实施实例 1第二步；
第三步同实施实例 1第三步；
第四步同实施实例 1第四步；
第五步： 1-[(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1- 基] -黄嘌呤的盐酸盐的制备
将化合物 1-[(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1- 基] -黄嘌呤 1 (60 mg， 0.124 mmol) 溶于二氯甲垸 （2 ml) 中， 接着加入 0.14 ml氯化氢的二 氯甲垸溶液 （1 mol/L) 以得到反应混合物。 将所述反应混合物搅拌 10分钟后， 蒸熘出溶剂， 将残留物用乙酸乙酯进行洗涤， 随后干燥， 从而得到目标化合物 1-[(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基)甲 基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] -黄嘌呤的盐酸盐 4 (47 mg， 黄色固体）， 收率： 76%。
lU NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.55 (s, 3Η), 8.09 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.75 (m, 1H), 7.34 (t, = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.14 - 4.84 (m, 2H), 3.75 (d, = 11.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 3.23 (dd, = 19.4, 10.9 Hz, 2H), 2.14 - 1.88 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.77- 1.62(m, 2H)。
实施例 5: 1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] -黄嘌 呤的盐酸盐的制备
Figure imgf000012_0003
制备方案如下图所示:
Figure imgf000013_0001
5
第一步同实施实例 1第一步；
第二步同实施实例 2第二步；
第三步同实施实例 2第三步；
第四步同实施实例 2第四步；
第五步： 1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] -黄 嘌呤的盐酸盐的制备
将化合物 1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] -黄 嘌呤 2 (lOOmg, 0.216 mmol) 溶于二氯甲垸 （3 ml) 中， 接着添加 0.24 ml氯化氢的二氯甲烧 溶液 （1 mol/L) 以得到反应混合物。 使所述反应混合物搅拌 10分钟后， 蒸熘出溶剂， 将残留 物用乙酸乙酯进行洗涤， 随后干燥， 从而得到目标化合物 1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基)甲基] -3-甲基- 7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] -黄嘌呤的盐酸盐 5 (85 mg, 黄色固体）， 收率： 79%。
lU NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 3Η), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.34 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.11 -4.84 (m, 2H), 3.74 (d, = 11.0 Hz, 1H), 3.50 (d, = 11.3 Hz, 1H), 3.42 (s, 4H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.12 - 1.86 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.76 - 1.60 (m,
2H)。
试验例 1: 体外 DPP- IV活性抑制试验
1.实验目的：
观察上述实施例所制备化合物对二肽基肽酶 IV (DPP-IV) 的活性抑制作用， 以评价上述实 施例所制备化合物的抑制效果。
2.实验材料：
2.1、 二肽基肽酶 IV (DPP-IV): SIGMA产品， 货号 D4943-1VL。 2.2、 底物： Gly-Pro-7-amido-4-methylcoumarin (Gly-Pro-7-酰胺基 -4-甲基香豆素） 溶液， SIGMA产品， 货号 G2761-25mg， FW=41.03。
2.3、 DPP-IV缓冲液： 含 25 mM Hepes、 140 mM NaCl、 1% BSA、 80 mM MgCl2， 调节 H为 8.0。
2.4、 阳性药 （利拉列汀， Linagliptin): 由上海赢瑞化学科技有限公司提供， 规格 2 g，
CAT: YRY0687, LCT#: YR111130, 分子量 472.54， 用 DMSO溶解为 10 mM储液， 工作液 用蒸熘水稀释为 10 μΜ， 终浓度为 1 μΜ。
2.5、 检测仪器： envision (PerkinElmer公司）。
3.实验原理：
二肽基肽酶 IV (DPP-IV) 在室温下可水解 Gly-Pro-7-amido-4- methylcoumarin (Gly-Pro-7- 酰胺基 -4-甲基香豆素）， 生成 7-酰胺基 -4-甲基香豆素 （7-amido-4-methyl coumarin), 该物质在 355 nm激发波长下， 可发射出 460 nm波长的荧光， 通过荧光强度的改变来检测产物量的变 化， 反映出酶的活性水平。
4.实验方法：
将二肽基肽酶 IV (DPP-IV) 和 DPP-IV缓冲液和待测样品构建出 200 反应体系， 同时设 立同样体积的空白对照 （不含酶和样品） 和阴性对照 （不含样品）， 使所述反应体系及对照在 室温下反应 10 min， 然后分别向其中加入二肽基肽酶 IV底物， 再于室温下反应 30 min， 测定荧 光强度 F (激发波长 355 nm, 发射波长 460 nm)。 根据荧光强度 F值计算抑制率， 抑制率 =[1- (F#B¾-F ¾a)/(F ffitt-F ¾a)]xl00o 对不同浓度下的各样品以二重复 （设双复孔） 进行初筛时， 对抑 制率大于 70%的样品进行假阳性排除实验， 对确证为阳性的样品测定 IC5。值， 测定时将各样品 经梯度稀释 （稀释倍数 3倍） 为六个浓度， 每个浓度设双复孔。 根据抑制率， 应用 Xlfit软件中 的 4 Parameter Logistic Model计算 IC50。
5.实验结果：
本发明上
Figure imgf000014_0001
实施例号 化合物 实施例 4 0.08
1 NH2 · HCI 实施例 5 0.15
1 ΝΗ2 · HCI 阳性对照 利拉列汀 ( Linagliptin) 1.00 根据上表中的体外 DPP-IV活性抑制试验数据可知， 和阳性药利拉列汀 （Linagliptin ) 比 较， 本发明实施例中的化合物具有显著的 DPP-IV抑制活性。
试验例 2 : 对正常小鼠糖耐量的影响
1.试验材料：
1.1.药品：
工具药： 葡萄糖， GC≥99.5%， 由 sigma公司提供， 批号 101021941， 规格 100g/瓶； 受试药： 实施例 1 化合物， 由成都苑东药业公司合成研究室提供， 黄色粉末， 批号：
y
201203 15；
受试药： 实施例 2 化合物， 由成都苑东药业公司合成研究室提供， 黄色粉末， 批号： 20120320；
受试药： 实施例 3 化合物， 由成都苑东药业公司合成研究室提供， 淡黄色粉末， 批号： 20120323；
受试药： 实施例 4 化合物， 由成都苑东药业公司合成研究室提供， 黄色粉末， 批号： 20120401；
阳性对照药： 利拉列汀， 由上海赢瑞化学科技有限公司提供， 规格 2 g， CAT :
YRY0687 , LCT#: YR1 11 130。
1.2、 试验器材：
FA2204B电子天平， 由上海精密仪器科学仪器有限公司提供；
METTLER-toledo分析天平， XS- 105型， 由瑞士梅特勒 -托利多公司提供；
血糖试纸： 罗康全活力型血糖试纸， 规格： 50 条装， 批号 23435532， 由罗氏诊断产品
(上海） 有限公司提供；
手术剪、 注射器等。
1.3、 试验动物： KM小鼠， 6周龄， 体重 18〜22g， 雌雄各半， 60只， 由成都达硕生物科 技有限公司提供， 生产设施许可证： SCXK (川) 2008-24。 动物购回后词养于动物房， 适应性观 察至少 3天， 检疫合格后用于实验。 2.试验方法：
2.1、 试验开始前禁食至少 12小时；
2.2、 分组： 对禁食后的小鼠测定其空腹血糖值， 根据表 1随机分组， 组间无统计学差异; 表 1: 试验分组及给药方案
Figure imgf000016_0001
2.3、 血糖值测定： 按照表 1分别对各组动物灌胃 （i.g) 给予相应受试物， 给药 30 min后 再分别灌胃给予葡萄糖 （8g/kg)， 分别测定给予葡萄糖 （糖负荷后） 30 min、 60 min、 120 min 的血糖值。
3.统计学方法：
采用 Excel进行统计， 实验数据采用（ ± ^>)表示， 多组实验数据之间采用双侧 T检验方法 进行统计学比较。
4.试验结果
表 2: 对正常小鼠糖耐量的影响 ±
Figure imgf000016_0002
注： 与空白组相比， *P<0.05、 **P<0.01;
与阳性组相比， AP<0.05、 AAP<0.01。
5.结论
(1) 从表 2中可以看出， 与空白组相比， 糖负荷 30min、 60 min及 120 min后， 实施例 1 组、 实施例 2组、 实施例 3组及实施例 4组和阳性组的血糖值具有统计学差异 （**P<0.01 )， 说明实施例 1化合物、 实施例 2化合物、 实施例 3化合物、 实施例 4化合物和阳性药 （利拉列 汀） 均能极显著地降低血糖值；
(2 ) 与阳性药 （利拉列汀） 相比， 糖负荷 30min、 60min及 120min后， 实施例 1组血糖 值极显著降低 （A AP<0.01 )， 实施例 2组、 实施例 3组及实施例 4组血糖值显著降低 （AP<
0.05 ) , 说明本发明实施例化合物的降糖效果显著。
试验例 3： 对自发性糖尿病小鼠血糖的影响
1.试验材料：
1.1、 药品：
工具药： 葡萄糖， GC≥99.5%， 由 sigma公司提供， 批号 101021941， 规格 100g/瓶， 受试药： 实施例 1 化合物， 由成都苑东药业公司合成研究室提供， 黄色粉末， 批号： 20120315；
受试药： 实施例 2 化合物， 由成都苑东药业公司合成研究室提供， 黄色粉末， 批号： 20120320；
受试药： 实施例 3 化合物， 由成都苑东药业公司合成研究室提供， 淡黄色粉末， 批号：
20120323；
受试药： 实施例 4 化合物， 由成都苑东药业公司合成研究室提供， 黄色粉末， 批号： 20120401；
阳性对照药： 利拉列汀， 由上海赢瑞化学科技有限公司提供， 规格 2 g， CAT : YRY0687, LCT#: YR111130。
1.2、 试验器材：
FA2204B电子天平， 由上海精密仪器科学仪器有限公司提供；
METTLER-toledo分析天平， XS- 105型， 由瑞士梅特勒 -托利多公司提供；
血糖试纸： 罗康全活力型血糖试纸， 规格： 50 条装， 批号 23435532， 由罗氏诊断产品 (上海） 有限公司提供；
手术剪、 注射器等。
1.3、 实验动物： II型自发性糖尿病 KKAy肥胖小鼠， 60只， 14周龄， 雌雄各半， 购自中 国医学科学院医学实验动物研究所 （合格证号： SCXK (京） 2009-0004 )， 动物购回后词养于 动物房， 适应性观察至少 3天， 检疫合格后用于实验。
2.试验方法：
2.1、 试验开始前禁食至少 12小时；
2.2、 利用罗康全活力型血糖试纸测定禁食后的小鼠的空腹血糖值， 根据表 3随机分组， 另 选用 C57BL/6J小鼠作为空白对照组， 以 II型自发性糖尿病 KKAy小鼠作为模型组； 表 3 : 试验分组及给药方案 药物浓度 给药剂量 葡萄糖给予剂量 组别 受试物 给药途径
(mg/ml) (mg/kg) (g/kg) 空白对照组 生理盐水 i-g - 0.2 - 8
实施例 1组 实施例 1化合物 i-g 0.15 0.2 3 8
实施例 2组 实施例 2化合物 i-g 0.15 0.2 3 8
实施例 3组 实施例 3化合物 i-g 0.15 0.2 3 8
实施例 4组 实施例 4化合物 i-g 0.15 0.2 3 8
阳性组 利拉列汀 i-g 0.15 0.2 3 8
模型组 生理盐水 i-g - 0.2 - 8
2.3、 血糖值测定： 按照表 3分别对各组动物灌胃 （i.g) 给予相应受试药， 给药 30 min后 再分别灌胃给予葡萄糖 （8g/kg)， 然后分别测定给予葡萄糖 （糖负荷后） 30 min、 60 min、 120 min的血糖值；
3.统计学方法：
采用 Excel进行统计， 实验数据采用（ ± ^>)表示， 多组实验数据之间采用双侧 T检验方法 进行统计学比较。
4.试验结果
表 4: 对自发性糖尿病小鼠糖耐量的影响（f± SD)
Figure imgf000018_0001
注： 与空白组相比， *P<0.05、 **P<0.01;
与模型组相比， AP<0.05、 AAP<0.01;
与阳性组比， *P<0.05、 **P<0.01。
5.结论
(1) 从表 4 中可以看出， 与空白组相比， 模型组的空腹血糖值及糖负荷后血糖值显著升 高 （*P<0.05， **P<0.01), 说明该自发性糖尿病小鼠模型稳定； (2) 与模型组相比， 糖负荷 30min、 60min及 120min 后各给药组的血糖值显著降低 (AAP<0.01)， 说明实施例 1〜4的化合物和阳性药利拉列汀均能极显著地降低血糖值；
(3) 与阳性药利拉列汀相比， 糖负荷 30min时， 实施例 1组的血糖值极显著地降低 （**P <0.01)， 而实施例 2 组、 实施例 3 组及实施例 4 组血糖值显著降低 （*P<0.05); 糖负荷 60min 时， 各实施例组的血糖值显著降低 （*P<0.05)， 说明本发明实施例化合物降糖效果显 著。
上述结果表明， 本发明实施例化合物显示出显著的 DPP-IV抑制活性及降糖作用。
对于本领域的普通技术人员而言明显的是， 在不偏离本发明精神或者范围的情况下， 可对 本发明化合物、 组合物以及其制备方法进行的多种修饰和变化， 因此， 本发明的保护范围涵盖 了对本发明进行的各种修饰和变化， 只要所述修饰或变化处于权利要求和其等同实施方式所涵 盖的范围内。

Claims

权利要求书
1.通式 I所示的化合物
Figure imgf000020_0001
其中： R1选自氢原子、 氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子或氰基。
2. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， R1在 (1,3-苯并噻唑 -2-基)甲基的 5位上取代。
3.根据权利要求 1 或 2所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， R1选自氢原 子、 氟原子或氯原子。
4. 根据权利要求 1~3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述化合 物选自：
Figure imgf000020_0002
5. 根据权利要求 1~3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述化合 物选自：
Figure imgf000020_0003
6. 根据权利要求 1~3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述化合 物选自：
Figure imgf000020_0004
7. 根据权利要求 1~6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述药学 上可接受的盐为该化合物与选自下列的酸形成的盐： 盐酸、 对甲苯磺酸、 酒石酸、 马来酸、 乳 酸、 甲磺酸、 硫酸、 磷酸、 柠檬酸、 乙酸或三氟乙酸。
8. 根据权利要求 7所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述的酸为对甲苯 磺酸、 盐酸、 酒石酸或三氟乙酸。
9. 根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述化合物或其药 学上可接受的盐为：
1-[(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] -黄嘌 呤；
1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] -黄嘌呤； 1-[(5-氯 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] -黄嘌 呤；
1-[(5-氟 -1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基]-黄嘌呤 的盐酸盐；
1-[(1,3-苯并噻唑 -2-基）甲基] -3-甲基 -7-(2-丁炔 -1-基) -8-[(R)-3-氨基 -哌啶 -1-基] -黄嘌呤的盐 酸盐。
10. 一种根据权利要求 1~9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 所述 方法包括如下步骤：
步骤 1: 在室温 （10~25°C) 条件下， 将起始原料 a与原料 A反应， 以得到中间体 b;
Figure imgf000021_0001
(a) (b)
其中所述原料 A中的 X1为离去基团， 所述 X1优选为 Cl、 Br或 I；
步骤 2: 在室温 （10~25°C) 条件下， 中间体 b进一步与原料 B发生取代反应， 生成中间 产物 c;
Figure imgf000021_0002
(b) (c)
其中所述原料 B中的 X2为离去基团， 所述 X2优选为 Cl、 Br或 I；
步骤 3: 在加热 （50~100°C) 条件下， 使所生成的中间产物 c 与 (R)-3-叔丁氧羰基氨基哌 啶
Figure imgf000021_0003
(c) (d) 步骤 4: 在室温 （10~25°C) 条件下， 使所生成的中间体 d 在酸性条件下脱去保护基团 后， 游离成碱得到目标化合物 I；
Figure imgf000022_0001
(I) (e) 其中， 所述的酸优选为对甲苯磺酸、 盐酸、 酒石酸或三氟乙酸， 所述 R1如权利要求 1中定 义。
11. 根据权利要求 1~9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备对二肽基肽酶 IV 相关疾病进行治疗的药物中的用途。
12. 根据权利要求 11所述的用途， 其特征在于， 所述用途为在制备对 II型糖尿病或葡萄糖 耐量异常疾病进行治疗的药物中的用途。
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