CN104292228A - 一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法及其作为治疗药物，特别是作为二肽基肽酶IV（DPP-Ⅳ)抑制剂的用途。

Description

一种黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法、用途
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物的多晶型及其制备方法及其作为治疗药物，特别是作为二肽基肽酶IV(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病也是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素相对或绝对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，导致糖大量从尿中排出，并伴随多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。
在糖尿病治疗中，运动疗法和饮食疗法是两种必不可少的糖尿病治疗方法。当这两种疗法不足以控制病情时，可以使用胰岛素或者口服降糖药。但由于现有的这些降糖药物存在很多副作用，因此，开发出一种新型的、低副作用且能够有效治疗糖尿病的药物尤为重要。
二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)是一种丝氨酸蛋白酶，可以选择性裂解在N末端倒数第二位处含有一个脯氨酸残基的肽链的N末端二肽。尽管DPP-Ⅳ对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实，但其在神经肽代谢、T细胞激活、癌细胞与内皮的附着以及HIV病毒进入淋巴细胞等过程中都起到非常重要的作用(参见，WO 98/19998)。
经研究表明，DPP-Ⅳ可以降解胰升糖素样肽(GLP-1)，通过裂解GLP-1中N末端的组-丙二肽，使其从活性形式的GLP-1降解为无活性的GLP-1-(7-36)酰胺，并将GLP-1-(7-36)酰胺进一步降解为无活性的GLP-1-(9-36)酰胺(参见，Hansen L,Deacon CF,et al.，Endocrinology，1999，140：5356-5363)。在生理情况下，循环血中完整GLP-1的半衰期很短，GLP-1经DPP-Ⅳ降解后的无活性代谢物能与GLP-1受体结合以拮抗活性GLP-1，从而缩短了GLP-1受体对GLP-1的生理反应，而DPP-Ⅳ抑制剂能完全保护内源性、甚至外源性的GLP-1不被DPP-Ⅳ灭活，极大地提高了GLP-1的生理活性(5-10倍)。由于GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激物并能直接影响葡萄糖的分配，因此，DPP-Ⅳ抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病例的治疗起到了很好的作用(US 6110949)。
本发明在不断地研究过程中，通过试验摸索，意外的获得了新的1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物的多晶型。众所周知，对于药物的多晶型而言，不同的晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括化学稳定性、溶解度、光学和机械性质等，这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产工艺过程，并且会影响到制剂的稳定性、溶解度和生物利用度，因此，多晶型的研究对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要意义。
发明内容
本发明公开了一种如下式I所示结构的1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物的多晶型，以及各晶型制备方法，及其各晶型在制备对二肽基肽酶Ⅳ相关疾病进行治疗的药物中的用途。更具体而言，所述用途为在制备对Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病进行治疗的药物中的用途。
本发明公开的式I结构化合物的多晶型具体包括晶型A、B、C、D、F和I。
本发明提供了式I化合物的晶型A，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
2θ衍射角的误差为±0.2。
进一步的，晶型A的谱图具有下表所示的衍射角、晶面间距和相对强度：
2θ衍射角的误差为±0.2。
更进一步的，晶型A具有基本如附图2所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明提供了式I化合物的晶型B，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，图谱具有下表所示衍射角、晶面间距和相对强度：
2θ衍射角的误差为±0.2。
进一步的，晶型B的谱图具有下列的衍射角、晶面间距和相对强度：
2θ衍射角的误差为±0.2。
更进一步的，晶型B具有基本如附图3所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明又一方面提供了式I化合物的晶型C使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示衍射角、晶面间距和相对强度：
2θ衍射角的误差为±0.2。
进一步的，晶型C的谱图具有下列的衍射角、晶面间距和相对强度数据：
2θ衍射角的误差为±0.2。
更进一步的，晶型C具有基本如附图4所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明又一方面提供了式I化合物的晶型D，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示衍射角、晶面间距和相对强度：
2θ衍射角的误差为±0.2。
进一步的，晶型D谱图具有下列的衍射角、晶面间距和相对强度：
2θ衍射角的误差为±0.2。
更进一步的，晶型D具有基本如附图5所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明又一方面提供了式I化合物的晶型F，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示衍射角、晶面间距和相对强度。
2θ衍射角的误差为±0.2。
进一步的，晶型F的谱图具有下列的衍射角、晶面间距和相对强度：
2θ衍射角的误差为±0.2。
更进一步的，晶型F具有基本如附图6所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明又一方面提供了式I化合物的晶型I，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示衍射角、晶面间距和相对强度。
2θ衍射角的误差为±0.2。
进一步的，晶型I谱图具有下列的衍射角、晶面间距和相对强度：
2θ衍射角的误差为±0.2。
更进一步的，晶型I具有基本如附图7所示的X射线粉末衍射图谱。
此外，本发明公开了一种如式I结构所示的1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物的无定形，具有基本如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明还公开了式I化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤的制备方法：
在室温(10～25℃)条件下，将起始原料a与1-溴-2-丁炔反应，生成的产物1a进一步与2-溴甲基-5-氟-1,3-苯并噻唑经取代反应生成中间体1b，中间体1b与(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶反应生成中间体1c，中间体1c与TFA反应完全后，游离成碱得到式I化合物。
本发明式I化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤的晶型A、B、C、D、F和I可以通过如下方法制备：
(1)将式I结构所示的化合物加入到样品瓶中，加入正溶剂，在室温或回流条件下使其完全溶解，直接或滴加反溶剂后，室温冷却结晶；
(2)抽滤，干燥，得到不同的晶型。
其中，正溶剂是指本发明的结构式I化合物在该溶剂中溶解性较好，正溶剂具体选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氧六环和二氯甲烷中一种或多种；优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸异丙酯和乙酸乙酯中一种或多种；反溶剂是指本发明的结构式I化合物在该溶剂中溶解性较差，反溶剂具体选自水、甲基叔丁基醚、正庚烷、正己烷和环己烷中一种或多种；优选水、甲基叔丁基醚和正庚烷中一种或多种。
进一步的，本发明公开了式I结构所示的化合物晶型B的制备方法，包括以下步骤：
(1)将式I结构所示的化合物加入到样品瓶中，加入甲醇或乙腈，在回流条件下使其完全溶解，滴加水或甲基叔丁基醚，室温冷却结晶；
(2)抽滤、干燥，即得晶型B。
本发明通过溶解度试验发现，式I化合物的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型F或晶型I都具有很好的溶解性；通过5天和10天的化学稳定性考察试验发现，式I化合物的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型F和晶型I均具有优异的化学稳定性。进一步的，通过10天的物理稳定性考察试验发现，本发明晶型具有良好的物理稳定性。再进一步，本发明考察了式I化合物的无定形、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型F和晶型I在常温常湿条件下的吸潮性，结果显示本发明无定形、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型F、晶型I吸湿性均小于2％，即能够有效确保产品存储过程与制剂制备过程中的质量稳定。
通过对正常小鼠糖耐量糖耐量的影响试验发现，本发明制备的各种晶型具有显著降低小鼠糖耐量的血糖值的作用，即本发明制备的式I化合物的晶型A、B、C、D、F或I可用于制备对二肽基肽酶Ⅳ相关疾病进行治疗的药物，特别是在制备对Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病进行治疗的药物中的用途。
附图说明
图1式I化合物无定型的XRPD图谱
图2式I化合物晶型A的XRPD图谱
图3式I化合物晶型B的XRPD图谱
图4式I化合物晶型C的XRPD图谱
图5式I化合物晶型D的XRPD图谱
图6式I化合物晶型F的XRPD图谱
图7式I化合物晶型I的XRPD图谱
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限制本发明的实质和范围。
化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)来测定的。核磁共振(1H NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位给出；核磁共振(1H NMR)的测定是用BrukerAVANCE-300核磁仪进行，测定溶剂为六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
质谱(MS)的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX)。
HPLC谱图的测定采用安捷伦Agilent1260DAD型液相色谱仪。
气相色谱(GC)的测定采用Agilent7890A，具体参数见下表：
X射线粉末衍射(XRPD)的测定是采用Panalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪，具体参数见下表：
热重分析(TGA)和差示扫描量热仪(DSC)测定数据分别在TA Q500热重分析和TAQ200差示扫描量热仪上采集，仪器参数列于下表：
本发明中的术语“室温”是指温度处于10℃至25℃之间。
实施例1  化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤的制备
步骤1：3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤的制备
采用公知的方法，将8-溴-3-甲基黄嘌呤(10g，40.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60ml)中，加入N,N二异丙基乙胺(5.27g，40.8mmol)、1-溴-2-丁炔(5.43g，40.8mmol)，以得到反应混合物，使所述反应混合物在室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将得到的反应液倒入水中，抽滤，将抽滤得到的固体水洗3次，干燥，从而得到3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤1a(10.5g，淡黄色固体)，收率：87％。
MS m/z(ES):297，299[M+1]
步骤2：1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤的制备
采用公知的方法，将3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤1a(10.5g，35.4mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(190ml)中，加入2-溴甲基-5-氟-1,3-苯并噻唑(9.57g，38.9mmol)、碳酸钾(7.33g，53.1mmol)，以得到反应混合物，使所述反应混合物在室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将得到的反应液倒入水中，抽滤，将抽滤得到的固体进行水洗，干燥，从而得到1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤1b(15.8g，类白色固体)，收率：97％。
MS m/z(ES):462，464[M+1]
步骤3：1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤的制备
采用公知的方法，将1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴-黄嘌呤1b(15.8g，34.2mmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(330ml)中，加入(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(8.56g，42.8mmol)、碳酸钾(7.04g，51mmol)以得到反应混合物，使所述反应混合物在75℃下反应2小时，薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将得到的反应液冷却至室温，将冷却后的反应液倒入冷水中，抽滤，将抽滤得到的固体进行水洗，干燥，从而得到1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤1c(15.9g，黄色固体)，收率：80％。
MS m/z(ES):582[M+1]
步骤4：化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤的制备
将化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤1c(15.9g，27.4mmol)溶于二氯甲烷(300ml)中，室温下滴入三氟醋酸(48ml)，以得到反应混合物，使所述反应混合物在室温下反应2小时，薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将得到的反应溶液在30℃下用旋转蒸发仪浓缩并除去三氟乙酸。用二氯甲烷(100ml)溶解残留物后，用pH＝10的碳酸钾水溶液调节其pH至7-8，以得到混合溶液，将所述混合溶液采用二氯甲烷萃取，将得到的有机相用无水硫酸镁干燥，随后过滤并浓缩。将残留物用柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离纯化，从而得到化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤(11.5g，类白色固体)，收率：87％，HPLC：99.06％。
MS m/z(ES):482[M+1]
1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.16–8.03(m,1H),7.87–7.74(m,1H),7.42–7.26(m,1H),5.45(s,2H),4.93(s,2H),3.74–3.53(m,2H),3.41(s,3H),3.14–2.95(m,2H),2.95–2.80(m,1H),1.98–1.73(m,5H),1.72–1.53(m,1H),1.44–1.24(m,1H)。
将柱层析得到的样品用X-射线粉末衍射(XRPD)图像进行固态分析，结果发现该样品在XRPD中无明显特征峰，故判定该样品为无定型，见附图1。通过薄层色谱分离得到的产品进行了XRPD法分析，发现样品仍然是无定型。
实施例2  式I化合物的晶型A的制备
将500mg按照实施例1制备的式I化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤加入样品瓶中，加入12.5ml乙酸乙酯，在室温下完全溶解后，将所得的溶剂置于室温条件下缓慢挥发，抽滤，干燥，收集析出的晶体，得到448.5mg类白色固体，收率89.7％。该结晶样品的X-射线粉末衍射图谱见附图2，以2θ角度和晶面间距d(单位)表示为5.676342(15.56791)、6.564022(13.46601)、8.713003(10.14898)、12.007960(7.37051)、15.357080(5.76984)、18.475850(4.80231)、20.336480(4.36695)、23.395950(3.80235)、27.580490(3.23423)有特征峰，DSC在约105℃有特征吸收峰，定义该晶型为晶型A。
实施例3  式I化合物的晶型B的制备
将500mg按照实施例1制备的式I化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤加入三口瓶中，加入7ml甲醇，加热，在回流状态下使其完全溶解(若未能完全溶解需热过滤除去杂质)，滴加7ml水。滴毕，回流状态下搅拌0.5小时后，自然降温到室温，抽滤，水洗，将所得固体风干，收集晶体，得到494mg类白色固体，收率92％。该结晶样品的X-射线粉末衍射图谱见附图3，以2θ角度和晶面间距d(单位)表示为5.406741(16.34546)、7.260505(12.17574)、8.305627(10.64583)、10.838950(8.16266)、13.559160(6.53059)、15.139290(5.85235)、17.680780(5.01643)、18.717460(4.74086)、21.801200(4.07675)有特征峰，DSC在约74℃、125℃有特征吸收峰，TGA加热晶型到100℃前样品失重6.7％，对晶型用KF法进行水分测定得出其含水量为7.1％，结合TGA结果可知晶型为二水合物，定义该晶型为晶型B。
实施例4  式I化合物的晶型C的制备
将500mg按照实施例1制备的式I化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤加入样品瓶中，加入10ml乙腈，室温下完全溶解后，将所得的溶剂置于室温条件下缓慢挥发，抽滤，干燥，收集析出的晶体，得到422.5mg类白色固体，收率84.5％。该结晶样品的X-射线粉末衍射图谱见附图4，以2θ角度和晶面间距d(单位)表示为5.862220(15.07644)、6.752779(13.09002)、10.246600(8.63318)、12.526950(7.06629)、15.541060(5.70195)、20.699480(4.29118)、22.041620(4.03282)、23.825110(3.73482)、27.398380(3.25531)有特征峰，DSC在约100℃有特征峰，定义该晶型为晶型C。
实施例5  式I化合物的晶型D的制备
将500mg按照实施例1制备的式I化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤加入样品瓶中，加入11ml乙醇，室温下完全溶解，搅拌的条件下滴加正庚烷22.5ml，搅拌半小时产品充分析出，抽滤、干燥，收集析出的晶体，得到450mg类白色固体，收率90％。该结晶样品的X-射线粉末衍射图谱见图5，以2θ角度和晶面间距d(单位)表示为在5.471585(16.15189)、6.266572(14.10451)、8.239955(10.73053)、11.312610(7.82194)、14.259180(6.21152)、17.826690(4.97570)、19.199220(4.62298)、21.086270(4.21333)、22.472740(3.95643)有特征峰，DSC在约70℃、122℃有特征吸收峰，定义该晶型为晶型D。
实施例6  式I化合物的晶型F的制备
将500mg按照实施例1制备的式I化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤加入样品瓶中，加入12.5ml乙醇和12.5ml甲基叔丁基醚的混合溶液，加热到回流状态下完全溶解，自然冷却到室温，抽滤，干燥，收集析出的晶体，得到445mg类白色固体，收率89％。该结晶样品的X-射线粉末衍射图谱见图6，以2θ角度和晶面间距d(单位)表示为在5.234661(16.88239)、6.732555(13.12930)、8.710110(10.15234)、10.870250(8.13923)、12.895060(6.86539)、18.172300(4.88184)、21.727060(4.09049)、23.869290(3.72801)、24.899550(3.57604)有特征峰，DSC在约95℃、116℃有特征吸收峰，定义该晶型为晶型F。
实施例7  式I化合物的晶型I的制备
将500mg按照实施例1制备的式I化合物1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤加入三口瓶中，加入7ml乙腈，加热，在回流状态下使其完全溶解(若未能完全溶解需热过滤除去杂质)，滴加7ml水。滴毕，回流状态下搅拌0.5小时后，自然降温到室温，抽滤，水洗，将所得固体置于真空干燥箱中，40℃干燥过夜后得晶体437.5mg，类白色固体，收率87.5％。该结晶样品的X-射线粉末衍射图谱见图7，以2θ角度和晶面间距d(单位)表示为在5.602253(15.77545)、8.272641(10.68820)、8.752869(10.10284)、13.701920(6.46287)、14.784460(5.99200)、16.923220(5.23924)、18.955500(4.68186)、22.601950(3.93084)、24.527750(3.62940)有特征峰，DSC在约125℃有特征吸收峰，TGA加热晶型到100℃前样品无失重，定义该晶型为晶型I。
实施例8  溶解性考察试验
为了考察本发明实施例1制备的无定形与实施例2～7制备的晶型A、B、C、D、F和I的溶解性，本发明分别在25℃、37℃条件下在pH＝1.0(0.1N)的盐酸和pH＝4.0的乙酸-乙酸钠缓冲溶液中，测定实施例1制备的无定形，实施例2～7制备的晶型A、B、C、D、F、I的平衡溶解度(饱和溶液)，结果如下表1所示：
表1溶解性试验
溶解性试验结果表明，25℃、37℃条件下在pH＝1.0(0.1N)的盐酸和pH＝4.0的乙酸-乙酸钠缓冲溶液中，式I化合物的无定形、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型F、晶型I都具有很好的平衡溶解性。
实施例9  化学稳定性考察试验
将实施例1制备无定型和实施例2～7制备的晶型A、B、C、D、F、I样品分别放入洁净的培养皿中敞口平摊放置，考察在高温(60℃)、高湿(25℃、RH90％±5％)、强光(4500Lx±500Lx)条件下样品的稳定性，考察取样时间为5天和10天，放置10天。分别在5天和10天取样测定，HPLC纯度检测结果见下表2：
表2稳定性试验(纯度％)
稳定性考察结果表明，式I结构所示的无定形、晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型F、晶型I在敞口放置的条件下，经高温(60℃)、高湿(25℃、RH90％±5％)、强光(4500Lx±500Lx)等条件下的稳定性比较发现，本发明晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型F、晶型I在高湿、高温、光照条件纯度无明显变化，即本发明各种晶型的化学稳定性均较好；而无定型产物在高湿条件下的纯度无明显变化，但高温条件下和光照条件下纯度均明显下降。说明在光照、高温、高湿条件下，本发明实施例2～7制备的各种晶型中，晶型A、B、C、D、F、I的稳定性明显优于无定形。
实施例10  物理稳定性考察试验
实施例3制备的样品晶型B(作为晶型B0天参考数据，批号20130118)，实施例6制备的样品晶型F(作为晶型F0天参考数据，批号20130320)，实施例7制备的样品晶型I(作为晶型I0天参考数据，批号20130325)，分别放入洁净的培养皿中敞口平摊放置，考察在高温(60℃)、高湿(25℃、RH90％±5％)、强光(4500Lx±500Lx)条件下，各晶型样品的物理稳定性，考察取样时间为10天。在第10天取样，用X-射线粉末衍射(XRPD)图进行固态分析，粉末衍射数据结果如下表3～5所示。结果表明，在敞口放置的条件下，经高温、高湿、强光等条件下，10天后，晶型B、F、I的X-射线粉末衍射角度值(以2θ衍射角表示)与样品晶型B、F、I0天的参考数据均保持一致，即说明本发明晶型的物理稳定性好。
表3晶型B在高温、高湿、光照条件下的粉末衍射角度数据(2θ衍射角)
Peak No. 晶型B0天 高温10天 光照10天 高湿10天
1 5.406741 5.456123 5.472115 5.480965
2 7.260505 7.250876 7.260702 7.223475
3 8.305627 8.240943 8.346897 8.254573
4 10.838950 10.740476 10.806213 10.768732
5 13.559160 13.504603 13.567335 13.630912
6 15.139290 15.048312 15.170443 15.195891
7 17.680780 17.650334 17.620982 17.768925
8 18.717460 18.646532 18.659820 18.736701
9 21.801200 21.751198 21.735607 21.748934
表4晶型F在高温、高湿、光照条件下的粉末衍射角度数据(2θ衍射角)
Peak No. 晶型F0天 高温10天 光照10天 高湿10天
1 5.234661 5.279346 5.310753 5.158489
2 6.732555 6.798748 6.822840 6.802871
3 8.710110 8.750976 8.773831 8.808982
4 10.870250 10.827456 10.905889 10.942871
5 12.895060 12.964898 12.947847 12.983874
6 18.172300 18.157447 18.123131 18.252842
7 21.727060 21.653874 21.803472 21.672741
8 23.869290 23.938752 23.904731 23.953821
9 24.899550 24.927578 24.922837 24.967582
表5晶型I在高温、高湿、光照条件下的粉末衍射角度数据(2θ衍射角)
Peak No. 晶型I0天 高温10天 光照10天 高湿10天
1 5.602253 5.642974 5.659891 5.698390
2 8.272641 8.345211 8.358110 8.361833
3 8.752869 8.838374 8.778748 8.708698
4 13.701920 13.712730 13.758715 13.782847
5 14.784460 14.712983 14.798413 14.752117
6 16.923220 16.904782 16.883782 16.988472
7 18.955500 18.920284 18.903792 18.930392
8 22.601950 22.653878 22.687123 22.690841
9 24.527750 24.553871 24.578713 24.597481
实施例11  吸潮性考察试验
将实施例1制备的无定型和实施例2～7制备的晶型A、B、C、D、F、I的样品分别放入洁净的培养皿中敞口平摊放置，考察在常温常湿(25℃、RH50％)条件下放置，检查其质量增加百分比，结果如下表6所示：
表6吸湿性试验
批号 晶型 6h 12h 24h 48h
20121104 无定形 0.3％ 0.5％ 0.8％ 1.0％
20130108 晶型A 0.05％ 0.07％ 0.08％ 0.1％
20130118 晶型B 0 0.06％ 0.08％ 0.09％
20130125 晶型C 0.03％ 0.07％ 0.10％ 0.15％
20130318 晶型D 0.3％ 0.4％ 0.5％ 0.6％
20130320 晶型F 0.4％ 0.6％ 0.7％ 0.9％
20130325 晶型I 0.2％ 0.8％ 1.2％ 1.9％
试验结果表明，在常温常湿(25℃、RH50％)条件下，本发明式I化合物的晶型A、晶型B、晶型C，质量增加百分比均小于0.2％，即无吸湿性，晶型D、晶型F、晶型I质量增加百分比在0.2％-2％范围内，能够有效确保产品存储过程与制剂制备过程中的质量稳定。
效果例式I化合物各晶型对正常小鼠糖耐量的影响试验
试验目的：考察1mg/kg给药剂量下各实施例制备的晶型在给药后对小鼠糖耐量的作用。
1.试验材料：
1.1.药品：
工具药：葡萄糖，GC≧99.5％，由sigma公司提供，批号101021941，规格100g/瓶；
受试药：式I化合物，实施例1制备，由成都苑东药业有限公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20121104；
受试药：晶型B，实施例3制备，由成都苑东药业有限公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20130118；
受试药：晶型F，实施例6制备，由成都苑东药业有限公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20130320；
受试药：晶型I，实施例7制备，由成都苑东药业有限公司合成研究室提供，类白色固体，批号：20130325。
1.2试验器材：
FA2204B电子天平，由上海精密仪器科学仪器有限公司提供；
METTLER-toledo分析天平，XS-105型，由瑞士梅特勒-托利多公司生产；
血糖试纸：罗康全活力型血糖试纸，规格：50条装，批号23435532，由罗氏诊断产品(上海)有限公司提供；
手术剪、注射器等。
1.3试验动物：
KM小鼠，6周龄，体重18～22g，雌雄各半，50只，由成都达硕生物科技有限公司提供，生产设施许可证:SCXK(川)2008-24。动物购回后饲养于动物房，适应性观察至少3天，检疫合格后用于实验。
2.1试验开始前禁食至少12小时；
2.2分组：
对禁食后的小鼠测定其空腹血糖值，根据其结果按照表7分组，每组10只，雌雄各半，组间无统计学差异；
表7试验分组及给药方案
2.3血糖值的测定：按照表7分别对各组动物灌胃(i.g)给予相应受试药，给药30min后再分别灌胃给予葡萄糖(8g/kg)，然后分别测定给予葡萄糖后30min、60min的血糖值；
3.统计学方法：
采用Excel进行统计，实验数据采用表示，多组试验之间比较采用双侧T检验方法进行统计学比较。
4.试验结果：
表8对正常小鼠糖耐量的影响
注：与空白组相比*P＜0.05；**P＜0.01。
5.结论：
(1)从表8中可以看出，与空白组相比，糖负荷30min、60min后，实施例7组、实施例6组、实施例3组和实施例1组的血糖值具有统计学差异(P＜0.01)，说明式I化合物的晶型I、晶型F、晶型B和无定型均能极显著降低小鼠糖耐量的血糖值；
(2)与无定型相比，实施例7组、实施例6组、实施例3组对降低小鼠糖耐量的血糖值均好于实施例1组的无定形，说明本发明实施例制备的各种晶型降糖效果明显。
对于本领域的普通技术人员而言明显的是，在不偏离本发明精神或者范围的情况下，可对本发明化合物、组合物以及其制备方法进行的多种修饰和变化，因此，本发明的保护范围涵盖了对本发明进行的各种修饰和变化，只要所述修饰或变化处于权利要求和其等同实施方式所涵盖的范围内。

Claims (18)

1.一种如式I结构所示的1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物的晶型A，其特征在于，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示衍射角、晶面间距和相对强度：
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，其具有基本如附图2所示的X射线粉末衍射图谱。
3.一种1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物的晶型B，其特征在于，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示衍射角、晶面间距和相对强度：
4.根据权利要求3所述的晶型B，其特征在于，其具有基本如附图3所示的X射线粉末衍射图谱。
5.一种1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物的晶型C，其特征在于，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示衍射角、晶面间距和相对强度：
6.根据权利要求5所述的晶型C，其特征在于，其具有基本如附图4所示的X射线粉末衍射图谱。
7.一种1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物的晶型D，其特征在于，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示衍射角、晶面间距和相对强度：
8.根据权利要求7所述的晶型D，其特征在于，其具有基本如附图5所示的X射线粉末衍射图谱。
9.一种1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物的晶型F，其特征在于，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示衍射角、晶面间距和相对强度：
10.根据权利要求9所述的晶型F，其特征在于，其具有基本如附图6所示的X射线粉末衍射图谱。
11.一种1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物的晶型I，其特征在于，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示衍射角、晶面间距和相对强度：
12.根据权利要求11所述的晶型I，其特征在于，其具有基本如附图7所示的X射线粉末衍射图谱。
13.一种如式I结构所示的1-[(5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物的无定形，其特征在于，其具有基本如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。
14.一种制备权利要求1～12任一项式I结构所示的化合物的晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式I结构所示的化合物加入到样品瓶中，加入正溶剂，在室温或回流条件下使其完全溶解，直接或滴加反溶剂后，室温冷却结晶；
(2)抽滤，干燥，得到不同的晶型。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述的正溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氧六环和二氯甲烷中的一种或多种；所述反溶剂选自水、甲基叔丁基醚、正庚烷、正己烷和环己烷中的一种或多种。
16.根据权利要求14或15所述的制备方法，其特征在于，所述的正溶剂甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸异丙酯和乙酸乙酯中的一种或多种；所述的反溶剂选自水、甲基叔丁基醚和正庚烷中的一种或多种。
17.根据权利要求1～13任一项晶型在制备对二肽基肽酶Ⅳ相关疾病进行治疗的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述用途为在制备对Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病进行治疗的药物中的用途。
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