CN103804366A

CN103804366A - 一种拉呋替丁晶型化合物

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Publication number: CN103804366A
Application number: CN201410074039.8A
Authority: CN
Inventors: 李琦; 杨磊
Original assignee: YUEKANG PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: Yuekang Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Priority date: 2013-12-19
Filing date: 2014-02-28
Publication date: 2014-05-21
Anticipated expiration: 2034-02-28
Also published as: CN103804366B

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种式（I）所示的拉呋替丁晶型化合物。该化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明所提供的拉呋替丁晶型化合物是一种不同于现有技术的拉呋替丁的新晶型化合，该拉呋替丁新晶型化合物具有改善的水中溶解性，而采用本发明的拉呋替丁新晶型化合物制得的制剂较现有技术相比具有较好的生物利用度。

Description

一种拉呋替丁晶型化合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种拉呋替丁晶型化合物。

背景技术

拉呋替丁是新一代长效、强效H₂受体拮抗剂，由日本富士和大鹏制药公司开发，2000年4月首次在日本上市，主要用于治疗胃和十二指肠溃疡及其他相关症状的治疗。拉呋替丁为类白色结晶粉末，有轻微的异臭。熔点96～99℃。易溶于醋酸，略溶于甲醇，微溶于乙醇，极微溶于乙醚，几乎不溶于水。研究表明拉呋替丁可持续地抑制人胃酸、胃蛋白酶的基础分泌、夜间分泌及四肽胃泌素等刺激因子引起的分泌，有效对抗多种胃刺激因子引起的胃黏膜损伤。同其他组胺H₂受体拮抗药相比，拉呋替丁具有剂量小，耐受性好、不良反应少和治愈后不易复发等优点。

CN102702181A涉及一种精制拉呋替丁化合物的方法，包括：步骤1）将拉呋替丁粗品溶解于有机溶剂中，过滤除去不溶性杂质，获得一次滤液；步骤2）向一次滤液中加入吸附性无机物质，剧烈搅拌，静置后过滤除去吸附性无机物质，获得二次滤液，减压浓缩；步骤3）将二次滤液升温至不高于75℃，保持一定时间进行浓缩，搅拌下缓慢加入醇与水体积比为（0.2～1）：1的混合溶剂，并梯度降低温度至最低2℃，进行重结晶，将析出的晶体分离，洗涤，干燥，获得精制的拉呋替丁；步骤4）任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3）。上述解决了粗制拉呋替丁和拉呋替丁原料药面临的纯度低的问题，还具有简便、易于控制和工业化生产的特点，提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。

“拉呋替丁的合成工艺改进”【杨旭华，等.拉呋替丁的合成工艺改进[J]，江西师范大学学报（自然科学版），2007，31（5）：538-540】公开了一种将粗品拉呋替丁用丙酮进行重结晶的方法。

CN102212060A的对比实施例中也涉及一种将粗品拉呋替丁用丙酮进行重结晶的方法。

然而采用现有技术的重结晶方法得到的拉呋替丁晶体在水中的溶解性差，而目前市场上销售的拉呋替丁原料药也几乎不溶于水，这大大限制了其应用。

药物的晶型影响着药物制剂的开发。研究表明，同一化学结构的药物，因为结晶条件如溶剂、反溶剂、温度、冷却速度等的不同，而得到不同晶格排列的结晶，称为多晶型。多晶型现象在有机药物中广泛存在。不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异，进而影响到药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。近年来，对于药物的多晶型研究已日益成为药品生产、质量控制和新药研究不可缺少的重要组成部分，特别是水溶性差的口服固体药物。拉呋替丁可能也存在着多晶型现象。对此，本发明人进行了大量的研究，得到了一种不同于现有技术的拉呋替丁新晶型化合物，并经溶解度试验惊喜地发现该新晶型化合物具有改善的水中溶解性，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种拉呋替丁晶型化合物，该晶型化合物是拉呋替丁的一种新晶型结构，该晶型结构具有改善的水中溶解性。

同时，本发明的目的还在于提供所述的拉呋替丁晶型化合物的制备方法。

为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

一种式（I）所示的拉呋替丁晶型化合物，其中，

所述的拉呋替丁晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

拉呋替丁为类白色或淡黄色结晶性粉末，几乎不溶于水。而药物的溶解性直接影响药物从制剂中的溶出速率，对于难溶性或溶出速度很慢的药物来说，其从制剂中的溶解释放就成为药物吸收的限速过程，即药物的溶解性成为影响药物吸收的主要因素，从而直接影响药物的起效时间、药效强度及持续时间。因此，开发一种溶解性改善的拉呋替丁就显得尤为重要。对于同一种化合物，因为结晶条件如溶剂、反溶剂、温度、冷却速度等的不同，可以得到不同晶格排列的结晶，即多晶型。不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异。本发明通过大量的研究得到了一种溶解性改善的拉呋替丁新晶型。

本发明还进一步提供所述的拉呋替丁晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1）取拉呋替丁粗品，加入N,N-二甲基甲酰胺/甲醇的混合溶剂，溶解，得到溶液；

2）向步骤1）所得的溶液中加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，于70～75℃条件下回流2～4h；

3）然后降温至60～70℃，保持该温度在搅拌下滴加60～70℃的蒸馏水；

4）滴毕继续保持60～70℃下搅拌20～30min，然后停止搅拌，静置并自然降温至室温，过滤，用蒸馏水洗涤，减压干燥，即得所述的拉呋替丁晶型化合物。

本发明所述的制备方法中，其中，步骤1）中拉呋替丁粗品与混合溶剂的用量比为1g：10～15ml。

进一步的，所述混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为3～4：1。

本发明提供的制备方法所针对的拉呋替丁粗品是目前已知的合成方法所制得的拉呋替丁粗品或者市售的拉呋替丁原料药。

本发明所述的制备方法中，其中，步骤3）所述蒸馏水与步骤1）所述混合溶剂的体积比为3～7：1。

本发明所述的制备方法中，其中，步骤3）所述搅拌的速率为25～30r/min。

同一种化合物，不同的晶型结构造成内部固态结构不同，导致其晶格能不同，从而导致其物理性能也不同，所以不同的晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。据于此，本发明人试图通过改变拉呋替丁化合物的晶体结构，从而改善拉呋替丁的溶解性，以期得到一种溶解性较好的拉呋替丁。

本发明人经过大量的反复的试验，不断改变结晶方法以及包括溶剂、反溶剂、温度等结晶条件，最终得到了一种拉呋替丁的新晶型，该新晶型的拉呋替丁具有较好的稳定性，且与现有技术的拉呋替丁相比具有改善的水中溶解性。

同时，本发明人在进一步的药效学试验中，惊喜地发现在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明的拉呋替丁晶型化合物制得的拉呋替丁试验片的血药浓度峰值高于采用市售的拉呋替丁制得的拉呋替丁对照片，且血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高，而缓和的血药浓度曲线使得药效得以长效发挥。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的拉呋替丁晶型化合物的X射线粉末衍射图谱；

图2为24名健康受试者单剂量口服拉呋替丁试验片和对照片10mg后，其平均药-时曲线图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1、拉呋替丁晶型化合物的制备

1）取拉呋替丁粗品50g，加入N,N-二甲基甲酰胺/甲醇的混合溶剂，溶解，得到溶液，其中拉呋替丁粗品与混合溶剂的用量比为1g：12ml，混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为3.5：1；

2）向步骤1）所得的溶液中加入0.10g活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，于72℃条件下回流3h；

3）然后降温至65℃，保持该温度在速率为28r/min的搅拌下滴加65℃的蒸馏水，其中蒸馏水与步骤1）中混合溶剂的体积比为5：1；

4）滴毕继续保持65℃下以上述速率搅拌25min，然后停止搅拌，静置并自然降温至室温，过滤，用蒸馏水洗涤，减压干燥，即得所述的拉呋替丁晶型化合物。

将得到的拉呋替丁晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

【实施例2-9】按表1所示参数制备拉呋替丁晶型化合物

以下为本发明的实施例2-9，操作步骤同实施例1，具体工艺参数见表1：

表1、实施例2-9

将实施例2-9所得到的拉呋替丁晶型化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1相似。

试验例1

溶解度试验

该试验例考察了本发明的拉呋替丁晶型化合物与现有技术的拉呋替丁在水中的溶解性。

样品编号如下：

样品1：本发明实施例1制得的拉呋替丁晶型化合物；

样品2：本发明实施例3制得的拉呋替丁晶型化合物；

样品3：本发明实施例5制得的拉呋替丁晶型化合物；

样品4：市售的拉呋替丁原料药，由北京国联诚辉技术有限公司提供；

样品5：按照201210224026.5的实施例1的方法制得的拉呋替丁（纯度99.73%，熔点72.7-73.4℃）；

样品6：按照拉呋替丁的合成工艺改进【杨旭华，张晓峰，等.拉呋替丁的合成工艺改进[J]，江西师范大学学报（自然科学版），2007，31（5）：538-540】的方法得到拉呋替丁粗品后，再用丙酮重结晶得到的拉呋替丁纯品（熔点96-98℃）。

溶解度试验方法：

按中国药典2005年版二部“凡例”规定的方法作了以下几种溶剂的溶解度试验。方法：称取研成细粉的各样品适量（精确至±2.0%），加入一定量体积的水，在25±2℃室温下每隔5分钟振摇30秒，观察30分钟内溶解情况，结果见表2。

表2、溶解度试验结果

样品编号	样品量（g）	所用水的量（mL）	溶解情况	结论
					样品1	0.1	1.7	全溶	可溶
样品2	0.1	1.8	全溶	可溶
					样品3	0.1	1.9	全溶	可溶
样品4	0.01	100	不溶	几乎不溶
					样品5	0.01	100	不溶	几乎不溶
样品6	0.01	100	不溶	几乎不溶

从上述试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制得的拉呋替丁晶型化合物在水中具有显著改善的溶解性。

对本发明其它实施例所制得的拉呋替丁晶型化合物也进行了上述试验，其获得的结果相似。

试验例2

稳定性试验

1、影响因素试验

取批号100401样品（按照实施例1的方法制备），置称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，进行如下试验：

1.1强光照射试验

供试品开口放在光照箱内，于照度为4500Lx±500Lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天样品比较，试验结果见表3。

1.2高温试验

供试品开口置密封洁净容器中，在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天样品比较，试验结果见表3。

1.3高湿度试验

供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃于相对湿度92.5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天样品比较，试验结果见表3。

表3、拉呋替丁影响因素试验结果

可见，本品在高温、高湿和光照条件下样品稳定性较好。

2、加速试验

按照实施例2的方法连续制备3批样品，批号：100501、100502和100503，在上市包装条件下，将样品在温度40℃±2℃、相对湿度60%±5%的条件下放置6个月，分别于1、2、3、6月末取样，按稳定性考察项目检测，与0月结果进行比较。结果见表4。

表4、拉呋替丁加速试验结果

试验结果表明，加速试验6个月，本品三批供试品各项指标均无明显变化。

3、长期试验

按照实施例2的方法连续制备3批样品，批号：100501、100502和100503，在上市包装条件下，将样品在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置，分别于3、6、9、12个月末取样，按稳定性考察项目检测，与0月结果进行比较。结果见表5。

表5、拉呋替丁长期试验结果

试验结果表明，长期试验12个月，本品三批供试品各项指标均无明显变化。

4、稳定性考察结论

（1）影响因素试验表明：本品在高温、高湿和光照条件下各项指标均无明显变化。

（2）加速试验表明：本品在上市包装条件下，在40℃±2℃、相对湿度60%±5%条件下放置6个月，各项指标均无明显变化。

（3）长期试验表明：本品在25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下放置12个月，各项指标均无明显变化。

对本发明其它实施例所制备的拉呋替丁晶型化合物也进行了上述稳定性试验，其获得的结果相似。

试验例3

药效学试验

一、拉呋替丁片的制备

1、拉呋替丁片的片芯处方及制备方法

片芯处方：

制备方法：

1）取处方各成分，分别过100目筛，备用；

2）将步骤1）中所得过筛后原辅料（除硬脂酸镁外），按处方配比，依“等量递增”的原则混合均匀，以水为润湿剂，湿法制粒，制粒粒径为30目，混入处方量的硬脂酸镁后压片得片芯；

3）将欧巴代II加70％乙醇溶液配制，得包衣溶液；

4）将步骤2）得到的片芯加入包衣机中预热，步骤3）中得到的包衣液加入搅拌料桶，开启高效包衣机主机、开启蠕动泵，喷液，包衣，包衣液喷速为0.3ml/min，包衣增重为总片重3.0％，得拉呋替丁包衣片。

2、拉呋替丁试验片的制备

按照1所述片芯处方及制备方法制备拉呋替丁片，其中所用的拉呋替丁为本发明实施例1制得的拉呋替丁晶型化合物。

3、拉呋替丁对照片的制备

按照1所述片芯处方及制备方法制备拉呋替丁片，其中所用的拉呋替丁为市售的拉呋替丁（江苏苏中药业股份有限公司，含量：99.2％）。

二、药效学试验

1、材料

1.1仪器LC-10A高效液相色谱仪，包括LC-10AT泵、RF-10AxL荧光检测器、CTO-10A柱温箱、CLASS-10LC工作站（日本岛津公司）；Hangpingfa2004电子天平（上海天平仪器厂）。

1.2试药

拉呋替丁试验片（按照上述“2、拉呋替丁试验片的制备”中的方法制得的拉呋替丁片，规格：每片10mg）；拉呋替丁对照片（按照上述“3、拉呋替丁对照片的制备”中的方法制得的拉呋替丁片，规格：每片10mg）；内标：曲马多对照品（北京萌蒂制药有限公司，含量：99.79％）；氢氧化钠、盐酸、二氯甲烷均为市售分析纯试剂；纯水由首都医科大学宣武医院药剂科制剂室提供。

2、方法

2.1色谱条件

色谱柱：Supelcosil^TM LC-18-DB（250mm×4.6mm，5μm）；流动相：甲醇-醋酸钠缓冲液（1：2，pH＝4.5）；流速：1.0mL·min^-1；柱温：40℃；荧光检测波长：激发波长＝285nm，发射波长＝313nm。

2.2受试者选择

24名健康受试者，男女各半，年龄（23.7±3.0）岁，体质量（60.3±9.0）kg，身高（1.68±0.11）m，体质量指数（21.2±1.0）kg·m^-2。受试者身体状况符合入选标准，无肝、肾、心、消化道、神经系统主要脏器和精神、代谢异常等病史；无烟、酒嗜好，无药物过敏史和药物依赖史；体格检查显示血压、心律、心电图、呼吸状况、肝肾功能和血象无异常；无药物或其他任何过敏史；试验前2周内未服用任何其它药物。试验方案经首都医科大学宣武医院临床试验伦理委员会批准通过。受试者试验前书面签署知情同意书。

2.3给药方案与血样采集

24名受试者随机分为对照组和试验组两组，对照组服用1片（10mg）拉呋替丁对照片，试验组服用1片（10mg）拉呋替丁试验片，各周期间的清洗期为4d。受试者在试验前1d入住Ⅰ期临床试验病房，晚上进统一的清淡饮食，然后禁食不禁水过夜，次日早7：00空腹用200mL温开水口服受试药。分别于给药前0h及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24h时采集静脉血，13000r·min^-1离心5min，分离血清于-20℃保存待测。2.4血样处理

取血清0.5mL，加入内标（5μg·mL-¹曲马多）溶液15μL，加入1mol·L^-1氢氧化钠溶液0.1mL和二氯甲烷0.4mL，振荡后于13000r·min^-1离心5min，弃取上层水相后，向二氯甲烷中加入0.1mol·L^-1盐酸溶液0.1mL，振荡后于13000r·min^-1离心5min，取上清液15μL进样测定。

3、结果

24名健康受试者单剂量口服拉呋替丁试验片和对照片10mg后，其平均药-时曲线见图2。

从图2可以看出，在处方和制备方法相同的情况下，采用本发明的拉呋替丁晶型化合物制得的拉呋替丁试验片的血药浓度峰值高于采用市售的拉呋替丁制得的拉呋替丁对照片，且血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高，而缓和的血药浓度曲线使得药效得以长效发挥。

对本发明其它实施例的拉呋替丁晶型化合物也分别在同等条件下进行了相同的试验，其具有与上相同的趋势，即血药浓度峰值高于采用现有技术的拉呋替丁制得的拉呋替丁片，且血药浓度曲线更加缓和，表明其生物利用度高，而缓和的血药浓度曲线使得药效得以长效发挥。

Claims

1.一种式（I）所示的拉呋替丁晶型化合物，其特征在于，

2.一种权利要求1所述的拉呋替丁晶型化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中拉呋替丁粗品与混合溶剂的用量比为1g：10～15ml。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中N,N-二甲基甲酰胺与甲醇的体积比为3～4：1。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3）所述蒸馏水与步骤1）所述混合溶剂的体积比为3～7：1。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤3）所述搅拌的速率为25～30r/min。