CN107266389A - 一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物及其制备方法 - Google Patents

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CN107266389A CN201710562935.2A CN201710562935A CN107266389A CN 107266389 A CN107266389 A CN 107266389A CN 201710562935 A CN201710562935 A CN 201710562935A CN 107266389 A CN107266389 A CN 107266389A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物及其制备方法。本发明公开的倍半水合物为盐酸阿考替胺倍半水合物，其纯度高、对湿热稳定性好，以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在3.2018°、3.7925°、4.8123°、5.5148°、6.8149°、7.5723°、9.7168°、10.6305°、11.7923°、12.8965°、14.2214°、16.1235°、16.9048°、17.5169°、18.3246°、19.2328°、21.1478°、22.2096°、23.7945°、24.7568°、25.8546°、28.4149°、28.7465°、29.1207°、30.6219°和34.3428°显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。

Description

一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物及其制备方法，具体涉及一种盐酸阿考替胺的倍半水合物及其制备方法。
背景技术
盐酸阿考替胺水合物，由日本泽里新药株式会社和安斯特莱斯制药公司联合开发，于2013年6月6日率先在日本上市，商品名为化学名为：N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺盐酸盐水合物，分子式：C21H30N4O5S·HCl·3H2O；分子量：541.06，其结构如式(I)所示：
功能性消化不良是临床上最常见的一种消化系统功能紊乱性疾病。近年来，功能性消化不良发病率逐年升高。欧美的流行病学调查表明，普通人群中有消化不良症状者占19％～41％。在中国，消化不良症状者约占消化内科患者的40％，占正常人群的19％。严重影响人们的日常生活，逐渐成为现代社会所关注的重要问题。
盐酸阿考替胺水合物是全球批准的第一个功能性消化不良的治疗药物。日本的临床试验结果证明，盐酸阿考替胺水合物具有良好的治疗有效性，且无严重不良反应。
目前，已有多篇文献报导了盐酸阿考替胺水合物的制备及应用。如：CN1063442C、WO9858918/EP0994108/CN1084739C、WO2012077673/CN103237781A/TW201229024A、WO1996036619、CN101006040B、CN 102125551A、CN105924406A、CN103387552A、CN103896873 A、CN104672163A、CN 103665023 A、CN101006040B、CN103665023 A、CN103709191 A、CN103709120 A、CN105198832A、CN104045606A、CN200580028537、CN105439977A、CN105753810A、CN105924406A、CN101006040B、CN102040515A、CN106316979A、CN103665023A、CN1032237781A、CN1184471A、CN1261357A、CN10404560A、CN106316979A、CN102030654A，其经检测均为三水合物。
现有技术公开制备方法的文献很多，但是对盐酸阿考替胺水合物的晶型、制备方法及有关晶型的光谱特性研究的不多，因此本领域需要阿考替胺盐酸盐晶型。
CN105753807A公开了一种盐酸阿考替胺化合物，其含水量为9.5％-10.5％，为阿考替胺三水合物，其分别在55％和45％丁酮中经过两次溶解、降温、保温搅拌30分钟，离心甩滤，滤饼以水淋洗，滤干，干燥得到。得到的盐酸阿考替胺化合物单杂≤0.10％，总杂≤0.50％，DSC图谱中存在2个吸热峰，分别在152.11℃处和170.26℃。
CN104447612A和CN104447611A分别公开了一种阿考替胺盐酸盐水合物晶型及其制备方法，本发明得到的阿考替胺盐酸盐，含有三水化合物，该晶型的熔点为225℃—225.5℃，具有的优点：化学纯度99.9％，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.95％ee；稳定性好，尤其是对湿的稳定性好。所述阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型的制备方法，通过将阿考替胺盐酸盐加入4-5倍(重量-体积比)水中，向上述水溶液中加入阿考替胺盐酸盐0.5％—1％的二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至10℃-15℃，备用，然后，将阿考替胺盐酸盐18-20倍甲基乙基酮—乙醇＝5-6：5-4(或丙酮—乙醇＝6-7：4-3)的混合液冷却至10℃-15℃，加入上述备用溶液，保温16-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到结晶形态水合物。
CN 103980226 A公开了盐酸阿考替胺水合物晶型及其制备方法，所述A型结晶盐酸阿考替胺水合物的差热分析图谱(DSC)在70-95℃、140-160℃，160-170℃处有熔化吸热峰(加热速率为10.00℃/min)。DSC-TGA迹线有两个失重平台，在30-80℃处失重7％，90-170℃处失重3％，经检测其为三水合物。A型结晶盐酸阿考替胺水合物的方法，包括以下步骤：(1)将盐酸阿考替胺无水物或盐酸阿考替胺水合物置于适量的溶剂中，加热回流溶解；(2)冷却，析出结晶物；(3)过滤分离从步骤(2)中获得的结晶固体，鼓风干燥，于室温或高湿(湿度大于60％)条件下放置，得A型结晶盐酸阿考替胺水合物。
CN 104003958 A公开了一种B型结晶盐酸阿考替胺水合物及其制备方法。所述B型结晶盐酸阿考替胺水合物的差热分析图谱(DSC)在173-181℃处有熔化吸热峰，优选在175-179℃处有熔化吸热峰(加热速率为10.00℃/min)，其DSC-TGA迹线在100-190℃处有3.0％-5.0％的失重，经检测其为一水合物。其制备方法为：(1)将盐酸阿考替胺三水合物置于适量的溶剂中，加热回流溶解；(2)冷却，析出结晶物；(3)过滤分离从步骤(2)中获得的结晶固体，鼓风干燥，于室温或高湿(湿度大于60％)条件下放置，得B型结晶盐酸阿考替胺水合物。本发明所制备的B型结晶盐酸阿考替胺水合物晶型稳定、溶解性好，适合药物开发，所用制备方法安全简便、可操作性强。
CN 105237493 A公开了一种阿考替胺盐酸盐水合物的I晶型，所述阿考替胺盐酸盐一水合物在70℃左右有吸热峰，失重1.41％，为溶剂和表面水，在120.3-144.6℃有吸热峰，失重3.75％，表明其含有一分子水，在151.6-166.0℃熔化。阿考替胺盐酸盐一水合物在高湿气条件下不稳定，应密封隔绝空气保存在室温条件下。制备方法包括：将阿考替胺与有机溶剂混合，以便获得含有阿考替胺和有机溶剂的第一混合物；将第一混合物中加入成盐溶剂进行成盐反应，以便获得含有阿考替胺盐酸盐的第二混合物；将第二混合物过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，干燥，以便获得含有阿考替胺盐酸盐粗品的第三混合物；将第三混合物溶解在含水的有机溶剂中，加热溶解后缓慢降温析晶，以便获得阿考替胺盐酸盐水合物晶体的第四混合物；以及从所述第四混合物中分离所述晶体，并在50～90℃对所分离的晶体进行加热，以便获得所述的阿考替胺盐酸盐一水合物。该方法反应条件温和，工艺简单，能高效得到高纯度盐酸阿考替胺一水合物及其固定晶型。
CN105481791A公开了一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用，其制备方法为：将盐酸阿考替胺三水合物与乙醇混合回流，制得盐酸阿考替胺溶液；冷却、析出晶体，获得盐酸阿考替胺二水合物的晶型。其化学性质稳定，在影响因素试验中显示，光照、高湿、高温条件下放置10天，该晶型的总杂不高于0.13％，且无明显引湿性，晶型未发生改变。经过6个月的加速实验，该晶型的总杂不高于0.14％，且无明显引湿性，晶型未发生改变。本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的溶解度略高，制得片剂的溶出度略高，特别是在PH值为1.00-1.50的盐酸溶液中，本发明提供晶型制得的片剂溶出度可达78.03％，优于现有晶型的溶出度(72.46％)。并且制备方法简单，不需采用复杂仪器，制备周期较短，所得产物的产率可达83％以上。在使用差示扫描量热技术进行分析时，表现为在升温速率为每分钟5℃的DSC图谱中存在2个吸热峰，分别在104.3℃±1℃处和198.42℃±1℃；TG线出现2个失重阶段，分别为4.5310％、1.5062％。
现有技术制得的盐酸阿考替胺遇水后容易团聚并且表层形成凝胶样水化层，从而阻碍水份进一步进入颗粒内，造成溶解不完全。这一性质导致制剂中出现“崩而不溶”的情况，使溶出度和生物利用度降低。为解决上述问题，常用的方法为大幅增加辅料用量，以增加原料的分散程度，从而使溶出度和生物利用度达到用药需求。但是，大幅增加辅料会使得制剂的外形显著加大，对于单次服用剂量本身已经较高的药物尤其明显。目前上市的阿考替胺片单次服用剂量为100mg，但是其片重达250mg，即活性成分仅占片重的40％左右。
盐酸阿考替胺属于难溶性药物，常常制备成固体制剂给药，而对于晶型药物的固体制剂来说，制剂的稳定性以及溶出度与原料药的晶型有很大的关系，盐酸阿考替胺在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，盐酸阿考替胺多晶型的变化会改变其性质，质量和药效。因此，盐酸阿考替胺的稳定结晶，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。
化合物多晶型是一种普遍现象，对于晶型的稳定性、吸湿性、溶解性、流动性、溶出度等优良性能一直是一种长远的追求，也是一个难题。发明经过大量的试验研究发现，现有技术的盐酸阿考替胺水合物存在稳定性、吸湿性、溶解性、流动性、溶出度等各种技术难题，现有技术也一直通过研究晶型解决其溶解性、溶出度、吸湿性等各种问题，但是无法达到理想的状态。
本发明经过大量的试验研究，采用新的结晶方法，惊喜地得到了一种新的盐酸阿考替胺水合物晶型，经检测其含有1.5分子水，本发明提供的盐酸阿考替胺倍半水合物纯度高、对湿热稳定性好，经实验惊喜地发现本发明得到的盐酸阿考替胺倍半水合物在水中溶解度显著提高，有利于提高药物溶出度及生物利用度，为制剂的制备提供了方便。本发明还公开了盐酸阿考替胺倍半水合物的制备方法，该制备方法简单易操作，反应条件温和，收率及纯度高，适合大规模生产。
发明内容
本发明的发明目的在于提出一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物及其制备方法，具体涉及一种盐酸阿考替胺倍半水合物及其制备方法。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物，其特征在于，所述水合物为盐酸阿考替胺倍半水合物，其分子式为：C21H30N4O5S·HCl·1.5H2O，结构式如式II所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.2018°、3.7925°、4.8123°、5.5148°、6.8149°、7.5723°、9.7168°、10.6305°、11.7923°、12.8965°、14.2214°、16.1235°、16.9048°、17.5169°、18.3246°、19.2328°、21.1478°、22.2096°、23.7945°、24.7568°、25.8546°、28.4149°、28.7465°、29.1207°、30.6219°和34.3428°处显示有特征衍射峰。
优选地，本发明提供的盐酸阿考替胺倍半水合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明提供的盐酸阿考替胺倍半水合物，其制备方法包括如下步骤：
1)将盐酸阿考替胺粗品溶于混合溶剂中，以220～250转/分钟的速度搅拌加热使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液缓慢降温，当降至-5～0℃时向溶液中按2.0～3.0mL/min的流速加入预冷的正丁醚至出晶，继续降温至-20℃～-10℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，真空干燥，得白色结晶性粉末。
优选地，步骤1)中所述混合溶剂为六甲基磷酰胺和水的混合溶剂；盐酸阿考替胺粗品和混合溶剂的质量体积比为1g:15～20ml。
优选地，步骤1)中所述混合溶剂中，六甲基磷酰胺和水的体积比为2～4:1。
优选地，步骤1)中所述混合溶剂与步骤2)中所述正丁醚的体积比为1:3～4。
优选地，步骤2)中所述降温幅度为每10分钟1℃～3℃，养晶时间为2～4h。
优选地，步骤3)中所述真空干燥是指40～50℃下真空干燥4～6h。
本发明中，所述的盐酸阿考替胺粗品可以为待进一步纯化的盐酸阿考替胺固体混合物，也可以为市售原料或通过现有技术方法制备得到的其他水合物或粗品，所得的晶型结果均在误差范围内，均为本发明新晶型。
晶体的形成机理很复杂，一个新晶体的获得也具有很大的偶然性，有时不同的溶剂、在不同的结晶条件下会产生相同的晶体结构。某些特定晶型也并非一定会获得更加有利的理化性质。药物的稳定性、吸湿性、溶解性、生物活性、毒性等性质会因晶型的不同而产生巨大的差异。
本发明通过选择不同的溶剂溶解及不同的溶剂析晶进行大量的试验筛选，得到了本发明的制备方法，通过对溶剂种类、搅拌速度、溶剂用量、温度及养晶时间的控制，意外的得到了一种盐酸阿考替胺倍半水合物新晶型。本发明提供的盐酸阿考替胺倍半水合物纯度高、对湿热稳定性好，经实验惊喜地发现本发明得到的盐酸阿考替胺倍半水合物在水中溶解度显著提高，有利于提高药物溶出度及生物利用度，为制剂的制备提供了方便。本发明还公开了盐酸阿考替胺倍半水合物的制备方法，该制备方法简单易操作，反应条件温和，收率及纯度高，适合大规模生产。
研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。
本发明所提供的盐酸阿考替胺倍半水合物结晶证实含有1.5分子的结晶水，其性状为白色结晶性粉末，在常温干燥条件下不会发生结晶水的流失。且其粉末X-射线衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。
下面通过对本发明提供的盐酸阿考替胺倍半水合物晶型进行研究来解释和说明本发明技术方案：
1、元素分析C21H30N4O5S·HCl·1.5H2O
仪器：VarioELcube元素分析仪；测量元素为C、H、O、S、N；
DIOENXDX-500型离子色谱仪；测量元素为Cl。
元素分析(％)理论值为：H(6.67)，C(49.07)，N(10.90)，O(20.23)，S(6.24)，Cl(6.90)。
元素分析(％)测定值为：H(6.69)，C(49.04)，N(10.91)，O(20.24)，S(6.24)，Cl(6.88)。
与元素分析的理论值基本相符。
2、晶型检测
取本发明制备得到的盐酸阿考替胺倍半水合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在3.2018°、3.7925°、4.8123°、5.5148°、6.8149°、7.5723°、9.7168°、10.6305°、11.7923°、12.8965°、14.2214°、16.1235°、16.9048°、17.5169°、18.3246°、19.2328°、21.1478°、22.2096°、23.7945°、24.7568°、25.8546°、28.4149°、28.7465°、29.1207°、30.6219°和34.3428°处显示有特征峰。
3、差热分析及热重分析
对本发明制备的盐酸阿考替胺晶体进行差热和热重分析，结果如附图2所示；结果表明，本品在84-94℃有吸收峰，快速失去约1.5个水分子的重量，结合元素分析结果，说明该盐酸阿考替胺晶体为倍半水合物；本品在236℃处有吸热峰。本品经熔点测定：235～237℃，从侧面证明了其为一种不同的晶型。
4、水分分析
采用卡式水分测定仪测定，本发明的盐酸阿考替胺倍半水合物的水含量为5.24-5.29％，与1.5水合物的理论含水量5.26％一致，证明本发明含1.5分子的结晶水。
5、纯度检测
经HPLC纯度检测，本发明制备得到的盐酸阿考替胺倍半水合物的纯度可达到99.97～99.99％。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的盐酸阿考替胺倍半水合物是一种不同于现有技术的新晶型；本发明所提供的盐酸阿考替胺倍半水合物的制备方法简单易操作，反应条件温和，收率大于99.8％，纯度高，适合大规模生产。
(2)本发明提供的盐酸阿考替胺倍半水合物纯度高、对湿热稳定性好，经实验惊喜地发现本发明得到的盐酸阿考替胺倍半水合物在水中溶解度显著提高，有利于提高药物溶出度及生物利用度，为制剂的制备提供了方便。
附图说明
图1为本发明制备的盐酸阿考替胺倍半水合物的X-射线粉末衍射图谱。
图2为本发明实施例1制备的盐酸阿考替胺倍半水合物的TG-DSC图谱。
具体实施例
以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1、盐酸阿考替胺倍半水合物的制备
1)将盐酸阿考替胺粗品100g溶于(1500ml)的六甲基磷酰胺和水(六甲基磷酰胺：水＝2:1)的混合溶剂中，以220转/分钟的速度搅拌加热使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液以每10分钟3℃的速度缓慢降温，当降至0℃时向溶液中按2.0mL/min的流速加入预冷的正丁醚6000ml至出晶，继续降温至-20℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶2h；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，50℃下真空干燥4h，得白色结晶性粉末99.90g，收率99.90％，纯度99.98％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图见图1。
实施例2、盐酸阿考替胺倍半水合物的制备
1)将盐酸阿考替胺粗品100g溶于2000ml的六甲基磷酰胺和水(六甲基磷酰胺：水＝3:1)的混合溶剂中，以250转/分钟的速度搅拌加热使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液以每10分钟1℃的速度缓慢降温，当降至-5℃时向溶液中按2.2mL/min的流速加入预冷的正丁醚6000ml至出晶，继续降温至-15℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶4h；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，45℃下真空干燥5h，得白色结晶性粉末99.91g，收率99.91％，纯度99.99％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例3、盐酸阿考替胺倍半水合物的制备
1)将盐酸阿考替胺粗品100g溶于1800ml的六甲基磷酰胺和水(六甲基磷酰胺：水＝3:1)的混合溶剂中，以240转/分钟的速度搅拌加热使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液以每10分钟2℃的速度缓慢降温，当降至-3℃时向溶液中按2.5mL/min的流速加入预冷的正丁醚6300ml至出晶，继续降温至-15℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶3h；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，45℃下真空干燥5h，得白色结晶性粉末99.94g，收率99.94％，纯度99.99％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例4、盐酸阿考替胺倍半水合物的制备
1)将盐酸阿考替胺粗品100g溶于(1700ml)的六甲基磷酰胺和水(六甲基磷酰胺：水＝4:1)的混合溶剂中，以230转/分钟的速度搅拌加热使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液以每10分钟3℃的速度缓慢降温，当降至-2℃时向溶液中按2.7mL/min的流速加入预冷的正丁醚5950ml至出晶，继续降温至-10℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶2h；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，40℃下真空干燥6h，得白色结晶性粉末99.89g，收率99.89％，纯度99.97％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例5、盐酸阿考替胺倍半水合物的制备
1)将盐酸阿考替胺粗品100g溶于(1900ml)的六甲基磷酰胺和水(六甲基磷酰胺：水＝3:1)的混合溶剂中，以250转/分钟的速度搅拌加热使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液以每10分钟2℃的速度缓慢降温，当降至-1℃时向溶液中按2.9mL/min的流速加入预冷的正丁醚7600ml至出晶，继续降温至-18℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶3h；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，50℃下真空干燥5h，得白色结晶性粉末99.93g，收率99.93％，纯度99.99％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例6、盐酸阿考替胺倍半水合物的制备
1)将盐酸阿考替胺粗品100g溶于(1600ml)的六甲基磷酰胺和水(六甲基磷酰胺：水＝2:1)的混合溶剂中，以220转/分钟的速度搅拌加热使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液以每10分钟1℃的速度缓慢降温，当降至-4℃时向溶液中按3.0mL/min的流速加入预冷的正丁醚4800ml至出晶，继续降温至-12℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶4h；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，40℃下真空干燥6h，得白色结晶性粉末99.90g，收率99.90％，纯度99.97％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
下面通过实验例进一步说明本发明：
实验例1：溶剂筛选试验
采用本发明的制备方法操作，具体如下：
1)将盐酸阿考替胺粗品100g溶于1500ml的溶剂A和溶剂B的混合溶剂中，以240转/分钟的速度搅拌加热使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液以每10分钟1℃的速度缓慢降温，当降至-5℃时向溶液中按3.0mL/min的流速加入预冷的溶剂C至出晶，继续降温至-15℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶3h；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，45℃下真空干燥5h，得白色结晶性粉末。
表1溶剂筛选实验结果
发明人在溶剂筛选过程中，对大多数有机溶剂进行了筛选，不同的组合结晶效果不同，在此仅列举部分筛选试验的数据。
发明人在试验过程中惊喜地发现在六甲基磷酰胺与水混合溶剂体系溶解盐酸阿考替胺粗品，并用正丁醚析晶，效果相对于单用其他溶剂体系更好。然后进一步对六甲基磷酰胺与水的混合溶剂的比例进行了筛选，发现当六甲基磷酰胺与水的体积比小于2:1或大于4:1时，其收率和纯度稍差一些。当六甲基磷酰胺与水体积比为2～4:1时，效果是最好的，不仅纯度高、收率高，而且通过实验惊喜地发现其在水中溶解度显著提高，有利于提高药物溶出度及生物利用度，为制剂的制备提供了方便。故最终确定选择以六甲基磷酰胺：水2～4:1为溶解溶剂，加正丁醚析晶，以做进一步筛选。
实验例2：结晶试验条件筛选
1)将盐酸阿考替胺粗品100g溶于六甲基磷酰胺和水的混合溶剂中，搅拌加热使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液缓慢降温，当降至-5～0℃时向溶液中加入预冷的正丁醚至出晶，继续降温析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，真空干燥，得白色结晶性粉末。
表2-1结晶试验条件筛选结果
表2-2结晶试验条件筛选结果
表2-3结晶试验条件筛选结果
表2-4结晶试验条件筛选结果
关于结晶试验条件的筛选试验非常复杂，在此我们只列举其中的一部分试验结果。从上述试验结果可以看出，晶体的结晶过程中存在太多的变量，每一个工艺参数的变化都可能对结果产生影响。由实验结果可以看出溶解溶剂用量、析晶溶剂用量、滴加速度、结晶时降温幅度、析晶温度对晶体的形成及结晶水的含量等都有较大影响；六甲基磷酰胺的加入有助于水合物的形成；而正丁醚与步骤(1)混合溶剂的体积比与结晶水的含量有关，体积比大于4:1或小于3:1均易形成三水合物，溶解性、稳定性都不好。同时，养晶时间、干燥温度、干燥时间等对产品的收率及纯度有较大影响，对晶型的形成影响较小。发明人经过大量试验，最终确定了本发明技术方案的工艺。
实验例3：溶解度测定
试验品：本发明实施例1-6所制备的样品；
对照品1：参照专利CN105753807A实施例1制得的盐酸阿考替胺化合物(检测为三水化合物)。
对照品2：参照专利CN104447612A实施例1制得的盐酸阿考替胺三水合物。
对照品3：参照专利CN104447611A实施例1制得的盐酸阿考替胺三水合物。
对照品4：参照专利CN103980226A实施例1-6制得的盐酸阿考替胺三水合物。
对照品5：参照专利CN104003958A实施例1-2制得的盐酸阿考替胺一水合物。
对照品6：参照专利CN105237493A实施例1-3制得的盐酸阿考替胺一水合物。
对照品7：参照专利CN105237493A对比例1-2制得的盐酸阿考替胺三水合物。
对照品8：CN105481791A实施例1制得的盐酸阿考替胺二水合物。
上述对照品均为经过多次重复实验制得的晶型，并多次进行X射线粉末衍射检测，待晶型稳定(检测结果基本一致)方可作为对照品(如原专利公开了附图，则将测定图与之对比，基本一致方可作为对照品使用)。
参照中国药典2015年版二部凡例测定其溶解性，方法：取本品适量，分别加入水，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，即得，结果见表3。
表3本发明的晶型和对照品在水中溶解性试验结果
将上述实施例1-6及对照品5溶解的水溶液样品在25℃恒温搅拌72小时，取样5ml。样品经0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液20μL测定药物含量即为水中溶解度(mg/ml)。结果见表4：
表4本发明晶型与现有技术晶型在水中的溶解度对比
申请人同时进行了大量的实验发现CN1063442C、WO9858918/EP0994108/CN1084739C、WO2012077673/CN103237781A/TW201229024A、WO1996036619、CN101006040B、CN 102125551A、CN105924406A、CN103387552A、CN 103896873 A、CN104672163A、CN103665023 A、CN101006040B、CN103665023 A、CN103709191 A、CN103709120 A、CN105198832A、CN104045606A、CN200580028537、CN105439977A、CN105753810A、CN105924406A、CN101006040B、CN102040515A、CN106316979A、CN103665023A、CN1032237781A、CN1184471A、CN1261357A、CN10404560A、CN106316979A、CN102030654A现有技术制得的三水合物都微溶于水。
由上述实验结果可以看出，25℃下，本发明盐酸阿考替胺倍半水合物新晶型的在水中的溶解度与现有技术相比，有显著提高，取得了意料不到的技术效果。
实验例4：稳定性试验
1、影响因素实验
将试验品模拟上市包装，在高温60℃、光照5000Lx、高湿(RH92.5％)条件下放置10天，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天样品比较，结果见表5。有关物质检测参照中国药典2015版有关物质检测方法进行检测。
表5影响因素实验结果
2、加速试验
取实施例1-6制备的样品，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于6个月末取样测定性状、水分、纯度等，结果见表6。
表6加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)
从表6看出，本发明盐酸阿考替胺倍半水合物新晶型在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，各指标均无明显变化，说明本品稳定性好。

Claims (8)

1.一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物，其特征在于，所述水合物为盐酸阿考替胺倍半水合物，其分子式为：C21H30N4O5S·HCl·1.5H2O，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在3.2018°、3.7925°、4.8123°、5.5148°、6.8149°、7.5723°、9.7168°、10.6305°、11.7923°、12.8965°、14.2214°、16.1235°、16.9048°、17.5169°、18.3246°、19.2328°、21.1478°、22.2096°、23.7945°、24.7568°、25.8546°、28.4149°、28.7465°、29.1207°、30.6219°和34.3428°处显示有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
3.如权利要求1或2所述的一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将盐酸阿考替胺粗品溶于混合溶剂中，以220～250转/分钟的速度搅拌加热使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液缓慢降温，当降至-5～0℃时向溶液中按2.0～3.0mL/min的流速加入预冷的正丁醚至出晶，继续降温至-20℃～-10℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，真空干燥，得白色结晶性粉末。
4.如权利要求3所述的一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述混合溶剂为六甲基磷酰胺和水的混合溶剂；盐酸阿考替胺粗品和混合溶剂的质量体积比为1g:15～20ml。
5.如权利要求3所述的一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述混合溶剂中，六甲基磷酰胺和水的体积比为2～4:1。
6.如权利要求3所述的一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述混合溶剂与步骤2)中所述正丁醚的体积比为1:3～4。
7.如权利要求3所述的一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述降温幅度为每10分钟1℃～3℃，养晶时间为2～4h。
8.如权利要求3所述的一种治疗胃肠道疾病的药物倍半水合物的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述真空干燥是指40～50℃下真空干燥4～6h。
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