CN107129450B - 一种消旋卡多曲晶体化合物及其制备方法 - Google Patents

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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种消旋卡多曲晶体化合物及其制备方法。本发明公开的消旋卡多曲晶体化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在6.43°、6.89°、12.71°、15.09°、15.87°、17.70°、19.19°、19.78°、20.21°、21.04°、22.17°、29.05°、30.43°处显示有特征衍射峰，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示，与现有技术完全不同。本发明的消旋卡多曲晶体化合物提高了水溶性且具有较高的稳定性，有关物质含量低，制备方法简单易操作，制成药物组合物后用药安全性大大提高，非常适合临床应用。

Description

一种消旋卡多曲晶体化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，公开了一种消旋卡多曲晶体化合物及其制备方法。
背景技术
消旋卡多曲(Racecadotril)是脑啡肽酶抑制剂，可选择性、可逆性的抑制脑啡肽酶，从而保护内源性脑啡肽免受降解，延长消化道内源性脑啡肽的生理活性，是法国Bioprojet公司于1993年开发上市的急性腹泻症治疗药物，商品名Tiorfan，并于1997年在国际市场上上市，临床上主要用于儿童及成人的治疗急性腹泻。化学名为[(R，S)]-N-(2-乙酰硫基甲基-1-氧代-3-苯基丙基)甘氨酸苄酯，分子式为C21H23NO4S，分子量：385.48，结构式如下：
一个原料药的不同晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。
在WO2011116490A1、US5945548及CN101768095A等文献中，记载了消旋卡多曲的合成工艺，但并未报道其晶型。
CN104356036A涉及一种消旋卡多曲α晶型及其制备方法。所述的消旋卡多曲α晶型，其X射线粉末衍射图的反射角2θ在4.2-4.3°、8.7-8.8°、13.2-13.3°、16.7-17.8°、17.7-17.8°和19.9-20.0°处显示X射线粉末衍射峰。
卡多曲化合物存放不当或存放时间过长时，会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，有关物质含量升高。在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。现有技术没有公开专门的纯化方法。
现有技术中有些方法需用到混合溶剂，导致工业生产时无法大规模回收利用结晶溶剂，造成生产成本增加：
如CN102093272A采用特定大小的中性氧化铝为固定相，一定比例的乙醇和乙酸乙酯混合溶剂为流动相，保持柱温高于室温，可以有效率地精制和纯化消旋卡多曲。
又如CN103755611A公开了用醇类和烷类混合溶剂精制消旋卡多曲粗品，得到消旋卡多曲精品。
现有技术中还有一些方法制备的消旋卡多曲收率很低，而且得到的最终产物纯度也较低，不适合于工业化生产：如CN1931837A应用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂重结晶纯化，US5786494也公开了其制备方法；CN101768095A公开了一种消旋卡多曲的制备方法，其提到酰胺化反应后，还包括洗涤、过滤、干燥、重结晶工序，所述重结晶溶剂为乙醇。
《消旋卡多曲的合成》(袁哲东，王强，俞雄，张秀平《中国医药工业杂志》2006年第5期)公开了一种消旋卡多曲的合成方法，苯甲醛与丙二酸二乙酯经缩合、还原、水解得苄基丙二酸，与多聚甲醛、二乙胺反应得到的苄基丙烯酸再与硫代乙酸加成，最后与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合得消旋卡多曲，总收率66％，其应用乙醚重结晶纯化。
本申请进行了大量的试验，发现上述文献以及一般的纯化分离方法例如结晶等方法难以获得高纯度高产率的化合物，而各种分离纯化方法以及多种条件参数又存在多种多样组合的可能性和不可预测性。
因此提供一种高纯度高产率的消旋卡多曲化合物是本领域技术人员需要解决的技术问题。为了进一步提高消旋卡多曲的性能，提高制剂临床实际应用的效果，发明人在现有文献的基础上，进行了大量的研究，通过大量的筛选实验，从消旋卡多曲的固体化学物质存在状态研究入手，经过长期认真的研究，意外发现了一种卡多曲化合物的新晶体，令人惊奇地获得了高产率高纯度的产品，从而提出了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不同于现有技术的消旋卡多曲晶体化合物及其制备方法。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种消旋卡多曲晶体化合物，其特征在于，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在6.43°、6.89°、12.71°、15.09°、15.87°、17.70°、19.19°、19.78°、20.21°、21.04°、22.17°、29.05°、30.43°处显示有特征衍射峰。
优选地，本发明提供的消旋卡多曲晶体化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明提供的消旋卡多曲晶体化合物，其制备方法包括如下步骤：
1)将消旋卡多曲粗品溶于混合溶剂中，以220～250转/分钟的速度搅拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液缓慢降温，当降至-5～5℃时向溶液中按3.0～5.0mL/min的流速加入预冷的纯化水至出晶，继续降温至-20℃～-10℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，真空干燥，得白色结晶性粉末。
优选地，步骤1)中所述混合溶剂为二甲亚砜和水的混合溶剂；消旋卡多曲粗品和混合溶剂的质量体积比为1g:21～25ml。
优选地，步骤1)中所述混合溶剂与步骤2)中所述纯化水的体积比为1:2～3。
优选地，步骤2)中所述降温的降温幅度为每10分钟1℃～3℃，养晶时间为3～5h。
优选地，步骤3)中所述的真空干燥为45～55℃下真空干燥6～10h。
进一步优选地，步骤1)中所述混合溶剂中，二甲亚砜和水的体积比为2～4:1。
本发明中，所述的消旋卡多曲粗品可以为待进一步纯化的消旋卡多曲固体混合物，也可以为市售原料或通过现有技术方法制备得到，所得的晶型结果均在误差范围内，均为本发明新晶型。
晶体的形成机理很复杂，一个新晶体的获得也具有很大的偶然性，有时不同的溶剂、在不同的结晶条件下会产生相同的晶体结构。某些特定晶型也并非一定会获得更加有利的理化性质。药物的稳定性、吸湿性、溶解性、生物活性、毒性等性质会因晶型的不同而产生巨大的差异。
本发明经过大量的试验筛选，通过选择不同的溶剂溶解及不同的溶剂析晶，得到了本发明的制备方法，通过对搅拌速度、溶剂用量、温度及养晶时间的控制，意外的得到了一种新的消旋卡多曲晶体化合物。经实验惊喜地发现，本发明提供的消旋卡多曲晶体化合物纯度高、稳定性好、溶解性显著提高。本发明还公开了消旋卡多曲晶体化合物的制备方法，该制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产。本发明的消旋卡多曲晶体化合物制成的颗粒溶出度及稳定性显著提高，非常适合临床应用。
研究表明，在X-射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。
本发明所提供的消旋卡多曲晶体化合物性状为白色结晶性粉末，其粉末X-射线衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。
下面通过对本发明提供的消旋卡多曲晶体化合物进行研究来解释和说明本发明技术方案：
1、元素分析C21H23NO4S
采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪对本发明制备得到的消旋卡多曲晶体化合物进行元素分析：
元素分析(％)理论值为：H(6.01)，C(65.43)，N(3.63)，O(16.60)，S(8.32)。
元素分析(％)测定值为：H(6.03)，C(65.44)，N(3.61)，O(16.59)，S(8.32)；与元素分析的理论值基本相符。
2、晶型检测
取本发明制备得到的消旋卡多曲晶体化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在6.43°、6.89°、12.71°、15.09°、15.87°、17.70°、19.19°、19.78°、20.21°、21.04°、22.17°、29.05°、30.43°处显示有特征峰。
3、差热分析及热重分析
取本发明制备得到的消旋卡多曲晶体化合物，进行热重分析(TG)和差热分析(DSC)，得到的TG-DSC图如图2所示。
4、水分分析
采用卡式水分测定仪测定，本发明的消旋卡多曲晶体化合物的水含量为0.27～0.29％，证明本发明不含结晶水。
5、纯度检测
经HPLC纯度检测，本发明制备得到的消旋卡多曲晶体化合物的纯度可达到99.97～99.99％。
6、熔点检测
取本发明制备得到的消旋卡多曲晶体化合物进行检测，熔点为96～99℃，熔融的同时分解。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的消旋卡多曲晶体化合物是一种不同于现有技术的新的晶型；其制备方法简单易操作，反应条件温和，适合大规模生产。
(2)本发明所提供的消旋卡多曲晶体化合物很好地改善了消旋卡多曲在水中的溶解度，提高了水溶性且具有较高的稳定性，有关物质含量低，提高了生物利用度，有助于药物给药途径的选择设计和药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量；制成的颗粒溶出度及稳定性显著提高，非常适合临床应用。
附图说明
图1为本发明制备的消旋卡多曲晶体化合物的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明制备的消旋卡多曲晶体化合物的TG-DSC图。
具体实施例
以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例1、消旋卡多曲晶体化合物的制备
1)将消旋卡多曲粗品100g溶于2300ml二甲亚砜和水(二甲亚砜和水的体积比为3:1)的混合溶剂中，以225转/分钟的速度搅拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液以每10分钟2.5℃的速度缓慢降温，当降至0℃时向溶液中按4.0mL/min的流速加入预冷的纯化水5750ml至出晶，继续降温至-15℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶4h；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，45℃下真空干燥9h，得白色结晶性粉末99.92g，收率99.92％，纯度99.99％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图见图1。
实施例2、消旋卡多曲晶体化合物的制备
1)将消旋卡多曲粗品100g溶于2500ml二甲亚砜和水(二甲亚砜和水的体积比为4:1)的混合溶剂中，以250转/分钟的速度搅拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液以每10分钟1℃的速度缓慢降温，当降至-2℃时向溶液中按3.0mL/min的流速加入预冷的纯化水5000ml至出晶，继续降温至-20℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶5h；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，55℃下真空干燥7h，得白色结晶性粉末99.91g，收率99.91％，纯度99.99％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例3、消旋卡多曲晶体化合物的制备
1)将消旋卡多曲粗品100g溶于2100ml二甲亚砜和水(二甲亚砜和水的体积比为2:1)的混合溶剂中，以220转/分钟的速度搅拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液以每10分钟3℃的速度缓慢降温，当降至2℃时向溶液中按3.5mL/min的流速加入预冷的纯化水4200ml至出晶，继续降温至-10℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶3h；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，50℃下真空干燥8h，得白色结晶性粉末99.87g，收率99.87％，纯度99.98％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例4、消旋卡多曲晶体化合物的制备
1)将消旋卡多曲粗品100g溶于2400ml二甲亚砜和水(二甲亚砜和水的体积比为2.5:1)的混合溶剂中，以230转/分钟的速度搅拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液以每10分钟2℃的速度缓慢降温，当降至5℃时向溶液中按5.0mL/min的流速加入预冷的纯化水7200ml至出晶，继续降温至-18℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶3.5h；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，45℃下真空干燥10h，得白色结晶性粉末99.88g，收率99.88％，纯度99.97％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例5、消旋卡多曲晶体化合物的制备
1)将消旋卡多曲粗品100g溶于2200ml二甲亚砜和水(二甲亚砜和水的体积比为3.5:1)的混合溶剂中，以240转/分钟的速度搅拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液以每10分钟1.5℃的速度缓慢降温，当降至-5℃时向溶液中按4.5mL/min的流速加入预冷的纯化水5500ml至出晶，继续降温至-12℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶4.5h；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，55℃下真空干燥6h，得白色结晶性粉末99.89g，收率99.89％，纯度99.99％。
所制得的白色结晶性粉末使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
下面通过实验例进一步说明本发明：
实验例1：溶剂筛选试验
采用本发明的制备方法操作，具体如下：
1)将消旋卡多曲粗品100g溶于溶解溶剂2500ml中，以220转/分钟的速度搅拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液以每10分钟1℃的速度缓慢降温，当降至2℃时向溶液中按5.0mL/min的流速加入预冷的析晶溶剂至出晶，继续降温至-10℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶5h；
3)抽滤，收集晶体，少量析晶溶剂洗涤，45℃下真空干燥7h，得白色结晶性粉末。
表1溶剂筛选实验结果
发明人在溶剂筛选过程中，对大多数有机溶剂进行了筛选，不同的组合结晶效果不同，在此仅列举部分筛选试验的数据。
发明人在试验过程中惊喜地发现在二甲亚砜中加入少量的水作为溶解溶剂，并用水作为析晶溶剂，效果相对于单用二甲亚砜或其他溶剂体系更好。然后进一步对二甲亚砜和水的混合溶剂的比例进行了筛选，发现当二甲亚砜和水的体积比≤1:1或≥5:1时，得到的晶体化合物在水中的溶解性还可以，但是收率和纯度稍差一些。当二甲亚砜和水的体积比为2～4:1时，效果是最好的，不仅保证了在水中溶解性好，而且纯度高、收率高。故最终确定选择以二甲亚砜+水＝2～4:1为溶解溶剂，水为析晶溶剂。
实验例2：结晶试验条件筛选
1)将消旋卡多曲粗品100g溶于二甲亚砜和水的混合溶剂中，搅拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液缓慢降温，当降至-5～5℃时向溶液中加入预冷的纯化水至出晶，继续降温析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶；
3)抽滤，收集晶体，少量析晶溶剂洗涤，真空干燥，得白色结晶性粉末。
表2结晶试验条件筛选结果
表2结晶试验条件筛选结果(续1)
表2结晶试验条件筛选结果(续2)
表2结晶试验条件筛选结果(续3)
关于结晶试验条件的筛选试验非常复杂，在此我们只列举其中的一部分试验结果。从上述试验结果可以看出，晶体的结晶过程中存在太多的变量，每一个工艺参数的变化都可能对结果产生影响。发明人经过大量试验，最终确定了本发明技术方案的工艺。
实验例3：溶解度测定
试验品：本发明实施例1-5所制备的样品；
对照品1：参照专利CN104356036A实施例1消旋卡多曲α晶型。
对照品2：参照专利CN102093272A实施例1制备的消旋卡多曲晶体。
对照品3：参照专利CN103755611A实施例1制备的消旋卡多曲晶体。
对照品4：参照专利CN1931837A实施例1-7制备的消旋卡多曲晶体。
对照品5：参照专利CN101768095A实施例1制备的消旋卡多曲晶体。
对照品6：参照文献《消旋卡多曲的合成》实施例1制备的消旋卡多曲晶体。
上述对照品均为经过多次重复实验制得的晶型，并多次进行X射线粉末衍射检测，待晶型稳定(检测结果基本一致)方可作为对照品(如原专利公开了附图，则将测定图与之对比，基本一致方可作为对照品使用)。
参照中国药典2015年版四部凡例测定其溶解度，方法：称取本品适量，于25℃±2℃分别加入一定水，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。结果见表3。
表3本发明的晶体化合物和对照品在水中溶解度试验结果
将上述实施例1-5溶解的水溶液样品在25℃恒温搅拌72小时，取样5ml。样品经0.45μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液20μL测定药物含量即为水中溶解度(mg/ml)。结果见表4：
表4本发明晶型与现有技术晶型在水中的溶解度对比
从表4可以看出，25℃下，本发明消旋卡多曲晶体化合物的在水中的溶解度与现有技术相比，有显著提高，取得了意料不到的技术效果。
实验例4：稳定性试验
通过加速试验和长期试验，考察本发明提供的消旋卡多曲晶体化合物的稳定性。
1、加速试验
取实施例1-5制备的样品，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、纯度，结果见表5。
表5加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)
从表5看出，本发明消旋卡多曲晶体化合物在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，有关物质含量没有明显升高，各指标均无明显变化，说明本品稳定性好。
2、长期试验
取实施例1-5制备的样品，于温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置6个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表6。
表6长期试验结果(温度25±2℃，相对湿度60±5％)
从表6看出，本发明消旋卡多曲晶体化合物在温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置24个月稳定，各指标均无明显变化。说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
实验例5：颗粒剂溶出度检测
样品1-5，取本发明实施例1-5的白色结晶性粉末，参照专利CN 104224724A实施例1的处方及工艺制备消旋卡多曲颗粒剂；
对照品1：取参照专利CN104356036A实施例1消旋卡多曲α晶型，参照专利CN104224724A实施例1的处方及工艺制备消旋卡多曲颗粒剂；
对照品2：取参照专利CN102093272A实施例1制备的消旋卡多曲晶体，参照专利CN104224724A实施例1的处方及工艺制备消旋卡多曲颗粒剂；
对照品3：取参照专利CN103755611A实施例1制备的消旋卡多曲晶体，参照专利CN104224724A实施例1的处方及工艺制备消旋卡多曲颗粒剂；
对照品4：取参照专利CN1931837A实施例1-7制备的消旋卡多曲晶体，参照专利CN104224724A实施例1的处方及工艺制备消旋卡多曲颗粒剂；
对照品5：取参照专利CN101768095A实施例1制备的消旋卡多曲晶体，参照专利CN104224724A实施例1的处方及工艺制备消旋卡多曲颗粒剂；
对照品6：取参照文献《消旋卡多曲的合成》实施例1制备的消旋卡多曲晶体，参照专利CN 104224724A实施例1的处方及工艺制备消旋卡多曲颗粒剂；
对照品7：取市售消旋卡多曲，参照专利CN 104224724 A实施例1的处方及工艺制备消旋卡多曲颗粒剂。
取上述样品和对照品，参考消旋卡多曲颗粒药典标准(2015版)，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)进行溶出度检测，结果见表7。
表7溶出度检测结果
样品 溶出(％)
实施例1 97.86
实施例2 97.79
实施例3 97.83
实施例4 97.76
实施例5 97.69
对照品1 93.55
对照品2 92.11
对照品3 91.75
对照品4 90.07
对照品5 88.35
对照品6 86.13
对照品7 83.66
由上述检测结果可以看出，相对于现有技术制备的原料或市售原料制得的颗粒剂而言，采用本发明晶体化合物制得的颗粒剂溶出度显著提高。

Claims (8)

1.一种消旋卡多曲晶体化合物，其特征在于，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在6.43°、6.89°、12.71°、15.09°、15.87°、17.70°、19.19°、19.78°、20.21°、21.04°、22.17°、29.05°、30.43°处显示有特征衍射峰。
2.如权利要求1所述的消旋卡多曲晶体化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
3.如权利要求1或2所述的消旋卡多曲晶体化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将消旋卡多曲粗品溶于混合溶剂中，以220～250转/分钟的速度搅拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，过滤；
2)将上述得到的溶液缓慢降温，当降至-5～5℃时向溶液中按3.0～5.0mL/min的流速加入预冷的纯化水至出晶，继续降温至-20℃～-10℃析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶；
3)抽滤，收集晶体，少量纯化水洗涤，真空干燥，得白色结晶性粉末。
4.如权利要求3所述的消旋卡多曲晶体化合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述混合溶剂为二甲亚砜和水的混合溶剂；消旋卡多曲粗品和混合溶剂的质量体积比为1g:21～25ml。
5.如权利要求3所述的消旋卡多曲晶体化合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述混合溶剂与步骤2)中所述纯化水的体积比为1:2～3。
6.如权利要求3所述的消旋卡多曲晶体化合物的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述降温幅度为每10分钟1℃～3℃，养晶时间为3～5h。
7.如权利要求3所述的消旋卡多曲晶体化合物的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述真空干燥是指45～55℃下真空干燥6～10h。
8.如权利要求4所述的消旋卡多曲晶体化合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述混合溶剂中，二甲亚砜和水的体积比为2～4:1。
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