CN106103462A - 台勾霉素b的新型多晶型物和新型固态 - Google Patents

台勾霉素b的新型多晶型物和新型固态 Download PDF

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Abstract

本发明涉及台勾霉素B的结晶溶剂化物构成的新型多晶型物，该溶剂化物是丙醇、异丙醇、乙酸、乙酸异丙酯、氯苯和甲乙酮。本发明还涉及台勾霉素B的新型非晶形。

Description

台勾霉素B的新型多晶型物和新型固态
技术领域
本发明涉及台勾霉素B的新型多晶型物和新型固态。
背景技术
台勾霉素B能够如US4918174或WO2004014295中公开的那样来制备。有多篇出版物提到了各种与台勾霉素相关的多晶型物和晶体，例如US8722863、US7863249、US8518899、CN103275153、J.Chem.Soc.Perkin Trans,by Arnone and Nasini,1987,第1353-1359页。
以下背景是基于佛罗伦萨等人，Physiochemical Principles of Pharmacy(药学理化原理)，第五版，2011年8月：
在药物和药用赋型剂二者的晶体和粉末中见到的固态的物理性能是很重要的，因为它们能够同时影响剂型的生产和最终产品的性能。
结晶固体能够作为几种亚相例如多晶型物、溶剂化物、水合物和共晶存在。多晶型物是相同化合物的不同晶体形式(在不同的自由能态下)。另一方面，溶剂化物、水合物和共晶是相似的，因为它们包括化学计量或显著量的其他化合物。例如，一种药物与有机溶剂(形成溶剂化物)或水(形成水合物)或另一结晶固体(形成共晶)一起。两种类型的化合物均参与晶体的短程序和长程序，因此，这些亚相被视为由两种类型的分子组成的单一晶体形式。
原料药的晶体形式的性质可以影响其固态的稳定性、其溶液性质和吸收性。
固态因为多种理由而是重要的：形态学、粒度、多晶型性、溶剂化或水合能够影响过滤、流动、溶解和生物利用度。既定物质的晶体可以在尺寸、既定面的相对生长以及所存在的面(或形式)的数目和种类上变化；即，它们可以具有不同的晶体习性。该习性在相当一般意义上描述了晶体的总体形状，包括例如针尖状(针状)、棱柱形、棱锥形、片状、等分、柱状或层状类型。
当化合物作为不同的多晶型物结晶时，可以发现更基本的性能区别。当多晶型性发生时，在晶体中，分子本身以两种或多种不同的方式排列；要么它们可以不同地包装在晶格中，要么在晶格位置上分子的取向或构象可以具有差别。这些变化引起多晶型物的X射线衍射图谱的差异，该技术是检测多晶型物的存在的主要方法之一。该多晶型物具有不同的物理和化学性能；例如，它们可以具有不同的熔点和溶解性，且它们还通常以不同的习性存在。
多晶型性在药用化合物中是普遍的，但该现象的可预见性是困难的。它的药学重要性很大程度取决于相关晶型的稳定性和溶解性。因此，很难去归纳，只是说在发生不溶性化合物的多晶型物的情况下，很可能有生物制药上的影响。
这里所使用的术语“多晶型物”意欲包括纯化合物的结晶固态，包括溶剂化物、共晶和晶体。
然而，多晶型物也具有不同的晶格，因此，它们的能量含量可以是充分不同的，以影响它们的稳定性和生物制药特性。
多晶型性的最重要的结果是药物的不同多晶型形式的生物利用度的可能差异；特别是当药物难溶的时候。这种药物的吸收率通常取决于其溶解速度。最稳定的多晶型物具有最低的溶解度和最慢的溶解速率，因此通常比亚稳多晶型物具有更低的生物利用度。已经有人提出，当多晶型物之间的自由能差别很小时，如由它们达到的血液水平所测得的，有可能在它们的生物制药特性上没有显著差异。
当一些化合物结晶时，它们可以在晶体中捕集溶剂。含有溶剂作为晶格的一部分的晶体被称为结晶溶剂化物或者当水是结晶的溶剂时，称为结晶水合物。不含结晶水的晶体被称为无水物。结晶溶剂化物表现了宽范围的特性，取决于溶剂和晶体结构之间的相互作用。在一些溶剂化物中，溶剂在将晶体保持在一起中发挥了重要的作用；例如，它可以是晶体结构内的氢键网络的一部分。这些溶剂化物非常稳定，且难以脱溶剂。当这些晶体失去它们的溶剂时，它们可能崩溃并以新晶体形式再结晶。我们能够将这些晶体考虑为多晶型溶剂化物。在其它溶剂化物中，溶剂不是晶体键合的一部分，并仅仅占据晶体中的空隙。这些溶剂化物更容易失去它们的溶剂且脱溶剂不会破坏晶格。
某些杂质能够抑制生长模式并有利于亚稳态多晶型物的生长。已经发现结晶过程中的杂质对所得晶体的形态具有广泛的影响，对于最终产物可能具有有益和有害两种效果。杂质产生是因为物质没有是100％纯的。杂质化合物常常能够在晶体结构的规律部位引入。
发明内容
本发明涉及台勾霉素B的新型多晶型物或固态。该新型多晶型物和新型固态可替代现有多晶型物。
在一个方面，该多晶型物是选自丙醇结晶溶剂化物、乙酸结晶溶剂化物、氯苯结晶溶剂化物、甲乙酮结晶溶剂化物、乙酸异丙酯溶剂化物或者异丙醇结晶溶剂化物中的台勾霉素B的结晶溶剂化物。
在一个方面，该多晶型物是选自丙醇结晶溶剂化物、乙酸结晶溶剂化物、氯苯结晶溶剂化物、甲乙酮结晶溶剂化物、乙酸异丙酯溶剂化物或者异丙醇结晶溶剂化物中的台勾霉素B的结晶溶剂化物，特征在于具有在19.9±0.1的衍射角2θ显示峰的XRPD。
在一个方面，该多晶型物是选自正丙醇结晶溶剂化物、乙酸结晶溶剂化物、甲乙酮结晶溶剂化物、乙酸异丙酯溶剂化物或异丙醇结晶溶剂化物中的台勾霉素的结晶溶剂化物，特征在于具有在3.3和19.9±0.1的衍射角2θ显示峰的XRPD。
在一个方面，该多晶型物是选自丙醇结晶溶剂化物、乙酸结晶溶剂化物或甲乙酮结晶溶剂化物中的台勾霉素B的结晶溶剂化物，特征在于具有在3.3和19.9±0.1的衍射角2θ显示峰的XRPD。
在一个方面，台勾霉素B的正丙醇结晶溶剂化物特征在于具有在3.3、7.5、7.7、18.8和19.9的衍射角2θ显示峰的XRPD。
在一个优选的方面，台勾霉素B的乙酸结晶溶剂化物特征在于具有在6.7、7.6、18.7和19.9的衍射角2θ显示峰的XRPD。
在一个方面，台勾霉素B的氯苯结晶溶剂化物特征在于具有在6.7、18.8和19.9的衍射角2θ显示峰的XRPD。
在一个优选的方面，台勾霉素B的甲乙酮结晶溶剂化物特征在于具有在3.3、7.5、15.7和18.6的衍射角2θ显示峰的XRPD。
在一个优选的方面，台勾霉素B的异丙醇结晶溶剂化物特征在于具有在6.5、9.9、18.6和19.8的衍射角2θ显示峰的XRPD。
在本发明的一个方面中，该新型固态是高纯度非晶形台勾霉素B物质。
在本发明的一个方面，该新型固态是具有通过DSC测定的大约113℃的Tg的高纯度非晶形台勾霉素B物质。
在本发明的一个方面，该新型固态是包括少于5％w/w水的高纯度非晶形台勾霉素B物质。
在本发明的一个方面，该新型固态是包括少于2％w/w水的高纯度非晶形台勾霉素B物质。
在本发明的一个方面，该新型固态是包括少于0.5％w/w水的高纯度非晶形台勾霉素B物质。
在本发明的一个方面，该新型固态是适合于储存的高纯度非晶形台勾霉素B物质，包括少于2％w/w水且具有通过DSC测定的大约113℃的Tg。
在本发明的一个方面，该新型固态是包括通过HPLC测定的超过98％的台勾霉素B的高纯度非晶形台勾霉素B物质，其适合于储存，包括少于2％w/w水且具有通过DSC测定的大约113℃的Tg。
在本发明的一个方面，提供了台勾霉素B的新型多晶型物，其适合于储存并显示了在16.6和19.9±0.1的衍射角2θ具有峰的XRPD。
在本发明的一个方面，台勾霉素B的新型多晶型物是乙酸溶剂化物，其适合于储存并显示了在7.1、16.6、18.7和19.9±0.1的衍射角2θ具有峰的XRPD。
在本发明的一个方面，台勾霉素B的新型多晶型物是乙酸溶剂化物，其适合于储存并显示了基本上如图8B所示的在7.1、16.6、18.7和19.9±0.1的衍射角2θ具有峰的XRPD。该形式被称为α形式台勾霉素溶剂化物。
在本发明的一个方面，台勾霉素B的新型多晶型物是乙酸异丙酯溶剂化物，其适合于储存并显示了在7.3、15.7、16.6、18.8、19.9和20.2±0.1的衍射角2θ具有峰的XRPD。
在本发明的一个方面，台勾霉素B的新型多晶型物是乙酸异丙酯溶剂化物，其适合于储存并显示了基本上如图9B所示的在7.3、15.7、16.6、18.8、19.9和20.2±0.1的衍射角2θ具有峰的XRPD。该形式被称为β形式台勾霉素溶剂化物。
在本发明的一个方面，提供了台勾霉素B的新型多晶型物，其适合于储存并显示了在16.6、18.8和19.9±0.1的衍射角2θ具有峰的XRPD。
在一个方面，该多晶型物是台勾霉素B的任何结晶溶剂化物，特征在于具有在3.3、9.9和18.6±0.1的衍射角2θ显示了峰或基本上如图11所示的XRPD。
以下参照详细说明、实施例和附图来更具体地描述本发明的各个方面和更详细内容，包括各种实施方式。
附图说明
图1A是台勾霉素B起始原料的XRPD图。
图1B是非晶形台勾霉素B物质的XRPD图。
图2A是台勾霉素B的氯苯结晶溶剂化物的XRPD图。
图2B是以表格形式表示峰的相对强度的台勾霉素B的氯苯结晶溶剂化物的XRPD，最高峰＝100。峰用w表示弱强度，m表示中等强度，s表示高强度，以及vs表示非常强的强度。
图3A是台勾霉素B的正丙醇结晶溶剂化物的XRPD。
图3B是以表格形式表示峰的相对强度的台勾霉素B的正丙醇结晶溶剂化物的XRPD，最高峰＝100。峰用w表示弱强度，m表示中等强度，s表示高强度，以及vs表示非常强的强度。
图4A是台勾霉素B的异丙醇结晶溶剂化物的XRPD图。
图4B是以表格形式表示峰的相对强度的台勾霉素B的异丙醇结晶溶剂化物的XRPD，最高峰＝100。峰用w表示弱强度，m表示中等强度，s表示高强度，以及vs表示非常强的强度。
图5A是台勾霉素B的甲乙酮结晶溶剂化物的XRPD图。
图5B是以表格形式表示峰的相对强度的台勾霉素B的甲乙酮结晶溶剂化物的XRPD，最高峰＝100。峰用w表示弱强度，m表示中等强度，s表示高强度，以及vs表示非常强的强度。
图6A是台勾霉素B的乙酸结晶溶剂化物的XRPD图。
图6B是以表格形式表示峰的相对强度的台勾霉素B的乙酸结晶溶剂化物的XRPD，最高峰＝100。峰用w表示弱强度，m表示中等强度，s表示高强度，以及vs表示非常强的强度。
图7A是储存0天(上)、1天(中)和7天(下)的高纯度非晶形台勾霉素物质的XRPD。
图7B是储存0个月(上)、1个月(中)和2个月(下)的高纯度非晶形台勾霉素物质的XRPD。
图7C是使用Fox方程获得的高纯度非晶形台勾霉素物质的玻璃化转变温度。
图8A是在储存过程中α形式台勾霉素溶剂化物的XRPD。
图8B是具有分配了2θ值的峰的α形式台勾霉素溶剂化物的XRPD。
图8C是α形式台勾霉素溶剂化物的表格形式的XRPD。
图9A是在储存过程中β形式台勾霉素溶剂化物的XRPD。
图9B是具有分配了2θ值的峰的β形式台勾霉素溶剂化物的XRPD。
图9C是β形式台勾霉素溶剂化物的表格形式的XRPD。
图10是高纯度台勾霉素物质的色谱图。
使用4.6×150mm Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 3.5μm柱，检测波长为230nm。采用1.0mL/min的流速。进样量为10μL和总运行时间为21分钟。梯度程序为0分钟：60％A，40％B。3分钟：50％A，50％B，14分钟39％A，61％B，14.5分钟 60％A，40％B，直至21分钟。
流动相A：2.0mL三氟乙酸加入到2L的Millli-Q水中。
流动相B：1.0mL三氟乙酸加入到2L的乙腈中。
将大约0.2mg的高纯度台勾霉素物质称量到HPLC瓶中，并用已经与乙腈按2:3的比率混合的pH4.0±0.1柠檬酸缓冲液稀释。
图11是根据本发明的三种多晶型物的XRPD的比较。
具体实施方式
根据本发明的一个实施方案，台勾霉素B能够通过陆生放线菌指孢囊菌(Dactylosporangium aurantiacum subspecies hamdenensis)NRRL 18085或德干高原游动放线菌(Actinoplanes deccanensis)ATCC 21983的发酵来生产。
这里使用的术语“多晶型物”意图涵盖纯化合物的结晶固态，包括溶剂化物、共晶和晶体。
这里使用的“纯化合物”意欲包涵具有至少95％，或更优选至少97％，甚至更优选至少99％的HPLC纯度的化合物。
“这里所使用的结晶溶剂化物”打算涵盖包括相对于纯化合物的显著量的溶剂的多晶型物。所谓“相对于纯化合物的显著量的溶剂”是指1:2或更高的溶剂:化合物的摩尔比。
台勾霉素B意图涵盖以下结构式表示的化合物：
术语“XRPD”意欲包涵使用X射线获得固态物质的衍射图的任何方法，例如，使用铜Kα射线波长的方法。这里使用的方法将在实验部分更详细描述。
这里使用的关于XRPD的“峰”是在由最大2度隔开的两个2θ值之间的信号的相对急剧的上升和下降。这里的XRPD中的最大峰具有在由1度或更小度数隔开的两个2θ值之间的信号的相对急剧的上升和下降。
在特定2θ值处的峰被理解为在该值±0.1度数下显示了最高强度的峰。在2θ值x、y和z±0.1显示了峰的结晶溶剂化物是指相关XRPD包括在x±0.1、y±0.1和z±0.1处的峰。
台勾霉素B能够通过技术人员公知的各种方法由包含溶解的台勾霉素B的溶液获得。例如，添加到反溶剂中，随后除去溶剂，突然冷却饱和溶液，将溶液冷冻干燥/冻干、将溶液喷雾干燥等。
包含溶解的台勾霉素B的溶液能够通过溶解任何固态的台勾霉素B或者通过来自陆生放线菌指孢囊菌(Dactylosporangium aurantiacum subspecies hamdenensis)NRRL18085或德干高原游动放线菌(Actinoplanes deccanensis)ATCC 21983的发酵液的纯化来获得。
“高纯度非晶形台勾霉素物质”是根据HPLC测定包括97％或更多台勾霉素B且显示了没有任何峰的XRPD的物质。它能够如实施例1所述来获得。
高纯度的非晶形台勾霉素物质是吸湿性的，具有接近线性的吸水性(参见图7C)，但它是不易潮解的。如在实施例7中所证明的，高纯度非晶形台勾霉素物质适合于储存，甚至长期储存。因此，高纯度非晶形台勾霉素物质相对于结晶而言是相对稳定的，并适合于长期储存(例如储存3个月、6个月、9个月等)。
“台勾霉素B的结晶溶剂化物”是包含纯台勾霉素B的任何结晶溶剂化物。
这里所使用的纯台勾霉素B意欲涵盖通过在230nm下检测具有至少95％，或更优选至少97％，还更优选至少99％的HPLC纯度的台勾霉素B。
台勾霉素B能够如在现有技术中所公开的那样来生产，但也可以商购(例如Bioaustralis Fine Chemicals)。结晶台勾霉素B起始原料也可以商购(例如BioaustralisFine Chemicals)。
实验数据：
XRPD方法：
Stoe Stadi P；Mythen1K检测器；Cu-Kα1射线；标准测量条件：传输；40kV和40mA管功率；弯曲Ge单色器；0.02°2θ步长；12s步进时间,1.5-50.5°2θ扫描范围；检测器模式：步进扫描；1°2θ检测器步长；
标准样品制备：将10-20mg样品放置于两个醋酸箔之间；样品架：Stoe传输样品架；样品在测量过程中旋转。用该仪器记录的图形的文件名由一个三位数字和后面的字母组成。
或者
Bruker D8；Copper Ka射线,40kV/40mA；LynxEye检测器，0.02°2θ步长,37s步进时间。
样品制备：
样品一般不用任何特殊处理来进行测定，除了施加轻微的压力来获得平坦的表面。硅单晶样品架类型：a)用于多晶型性筛选的标准架，0.1mm深，少于20mg所需样品；b)0.5mm深，12mm腔体直径用于大约40mg，；c)1.0mm深，12mm腔体直径用于大约80mg。用Brucker D8测量的所有样品在测量过程中旋转。
实施例1：非晶形台勾霉素B
将具有大约99％的HPLC纯度和少于1％w/w水含量的结晶台勾霉素B起始原料(参见图1A中的XRPD)溶解在水/THF(5:1,v/v)中，冻干。冻干产品是非晶形的(参见图1B)。
实施例2：台勾霉素B的氯苯结晶溶剂化物
将实施例1中获得的非晶形台勾霉素B(69mg)与1.5ml正庚烷/氯苯1:2(v/v)混合。将该悬浮液在室温下振荡24小时。最后，在缓和的N2气流(没有流量控制)下在室温下蒸发掉50％的溶剂。将所得固体过滤出来。根据TG-FTIR的测定，这样获得的湿物质包括23％w/w氯苯。台勾霉素B的氯苯结晶溶剂化物的XRPD在图2A和图2B中示出。
实施例3：台勾霉素B的正丙醇结晶溶剂化物
将实施例1中获得的无定形台勾霉素B(100mg)与2ml正丙醇混合以形成浆料。将该悬浮液在室温下搅拌24小时。最后，在缓和的N2气流下在室温下蒸发掉溶剂。根据TG-FTIR的测定，这样获得的湿物质包括4％w/w正丙醇。台勾霉素B的正丙醇结晶溶剂化物的XRPD在图3A和图3B中示出。
实施例4：台勾霉素B的异丙醇结晶溶剂化物
将实施例1中获得的非晶形台勾霉素B(73mg)与1.5ml异丙醇混合以形成浆料。将该悬浮液在室温下振荡24小时。最后，在缓和的N2气流下在室温下蒸发掉50％的溶剂。然后，将该浆料过滤。根据TG-FTIR的测定，所获得的湿物质包括17％w/w异丙醇。异丙醇分两步失去：第一步11％w/w，然后6％w/w。台勾霉素B的异丙醇结晶溶剂化物的XRPD在图4A和图4B中示出。
实施例5：台勾霉素B的甲乙酮(MEK)结晶溶剂化物
将实施例1中获得的非晶形台勾霉素B(71mg)与1.5ml正庚烷/MEK 1:2(v/v)混合。将该悬浮液在室温下振荡24小时。最后，在缓和的N2气流(没有流量控制)下在室温下蒸发掉50％的溶剂。将所得固体过滤出来。根据TG-FTIR的测定，所获得的湿物质包括6％w/w异丙醇。台勾霉素B的甲乙酮结晶溶剂化物的XRPD在图5A和图5B中示出。
实施例6：台勾霉素B的乙酸结晶溶剂化物
将具有大约99％的HPLC纯度和少于1％w/w水含量的结晶台勾霉素B起始原料(100mg)与2ml水/乙酸(1:1,v/v)混合以形成浆料。将悬浮液在室温下搅拌48小时。最后，在缓和的N2气流下在室温下蒸发掉溶剂。根据TG-FTIR的测定，所获得的物质包括6％w/w乙酸。台勾霉素B的乙酸结晶溶剂化物的XRPD在图6A和6B中示出。
实施例7：高纯度非晶形台勾霉素物质的稳定性
将高纯度非晶形台勾霉素B物质的几个样品在40℃/75％相对湿度下储存。在开始、24小时、7天和1个月获得的XRPD显示为非晶形物质(参见图7A)。
将高纯度非晶形台勾霉素B物质的几个样品在室温下在正常光照条件下储存。在开始、1个月和2个月获得的XRPD显示为非晶形物质(参见图7B)。高纯度非晶形台勾霉素B物质的XRPD也在3个月时显示为非晶形物质。
实施例8：台勾霉素B的结晶溶剂化物(α形式)
将具有大约99％的HPLC纯度和少于1％w/w水含量的结晶台勾霉素B起始原料(220mg)与4.5ml水/乙酸(1:1,v/v)混合以形成浆料。将悬浮液在室温下搅拌96小时。最后，将所得固体过滤出来，并在空气中干燥(5分钟)。
根据TG-FTIR的测定，所获得的物质包括16％w/w乙酸。适合储存的台勾霉素B的α形式的XRPD在图8A中示出。具有分配了2θ值的峰的适合储存的台勾霉素B的α形式的XRPD在图8B中示出。表格形式的适合储存的台勾霉素B的α形式的XRPD在图8C中示出。
实施例9：台勾霉素B的结晶溶剂化物(β形式)
将具有大约99％的HPLC纯度和少于1％w/w水含量的结晶台勾霉素B起始原料(100mg)与乙酸异丙酯(1:1,v/v)混合以形成浆料。将悬浮液在室温下搅拌48小时。最后，在缓和的N2气流下在室温下蒸发掉溶剂。将具有大约99％的HPLC纯度和少于1％w/w水含量的结晶台勾霉素B起始原料(220mg)与3ml乙酸异丙酯(大多数固体溶解)和3ml正庚烷混合以形成浆料。将该悬浮液在室温下搅拌96小时。最后，将所得固体过滤出来，并在空气中干燥(5分钟)。
根据TG-FTIR的测定，所获得的物质包括9％w/w乙酸异丙酯。适合储存的台勾霉素B的β形式的XRPD在图9A中示出。具有分配了2θ值的峰的适合储存的台勾霉素B的β形式的XRPD在图9B中示出。表格形式的适合储存的台勾霉素B的β形式的XRPD在图9C中示出。

Claims (19)

1.台勾霉素B的结晶溶剂化物，其选自丙醇结晶溶剂化物、乙酸结晶溶剂化物、氯苯结晶溶剂化物、甲乙酮结晶溶剂化物、乙酸异丙酯结晶溶剂化物或者异丙醇结晶溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的结晶溶剂化物，其特征在于具有在19.9±0.1的衍射角2θ显示峰的XRPD。
3.根据权利要求1或2的结晶溶剂化物，其选自正丙醇结晶溶剂化物、乙酸结晶溶剂化物、甲乙酮结晶溶剂化物、乙酸异丙酯或异丙醇结晶溶剂化物，特征在于具有在3.3和19.9±0.1的衍射角2θ显示峰的XRPD。
4.根据权利要求3所述的结晶溶剂化物，其选自丙醇结晶溶剂化物、乙酸结晶溶剂化物或甲乙酮结晶溶剂化物。
5.根据权利要求1所述的结晶溶剂化物，其是丙醇结晶溶剂化物，特征在于具有在3.3、7.5、7.7、18.8和19.9±0.1的衍射角2θ显示峰的XRPD。
6.根据权利要求1所述的结晶溶剂化物，其是乙酸结晶溶剂化物，特征在于具有在6.7、7.6、18.7和19.9±0.1的衍射角2θ显示峰的XRPD。
7.根据权利要求1所述的结晶溶剂化物，其是氯苯结晶溶剂化物，特征在于具有在6.7、18.8和19.9±0.1的衍射角2θ显示峰的XRPD。
8.根据权利要求1所述的结晶溶剂化物，其是甲乙酮结晶溶剂化物，特征在于具有在3.3、7.5、15.7和18.6±0.1的衍射角2θ显示峰的XRPD。
9.根据权利要求1所述的结晶溶剂化物，其是异丙醇结晶溶剂化物，特征在于具有在6.5、9.9、18.6和19.8±0.1的衍射角2θ显示峰的XRPD。
10.适合于储存的台勾霉素B的结晶溶剂化物，其特征在于具有在16.6和19.9±0.1的衍射角2θ显示峰的XRPD。
11.适合于储存的台勾霉素B的结晶溶剂化物，其特征在于具有在16.6、18.8和19.9±0.1的衍射角2θ显示峰的XRPD。
12.一种高纯度非晶形台勾霉素B物质。
13.根据权利要求12所述的物质，其包括如通过HPLC测定的超过98％台勾霉素B，且包括少于2％w/w水。
14.根据权利要求12或13所述的物质，其具有通过DSC测定的113℃的Tg。
15.根据权利要求12、13或14所述的物质，其包括少于5％w/w水。
16.根据权利要求12、13或14所述的物质，其包括少于2％w/w水。
17.根据权利要求12、13或14所述的物质，其包括少于0.5％w/w水。
18.根据权利要求12-17的任一项所述的高纯度非晶形台勾霉素B物质，其是不易潮解的且适合于储存。
19.台勾霉素B的结晶溶剂化物，其具有在3.3、9.9和18.6±0.1的衍射角2θ显示峰或基本上如图11所示的XRPD。
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