CZ2016561A3 - Příprava lékové formy obsahující amorfní trametinib uzavřený v porézním nosiči - Google Patents

Příprava lékové formy obsahující amorfní trametinib uzavřený v porézním nosiči Download PDF

Info

Publication number
CZ2016561A3
CZ2016561A3 CZ2016-561A CZ2016561A CZ2016561A3 CZ 2016561 A3 CZ2016561 A3 CZ 2016561A3 CZ 2016561 A CZ2016561 A CZ 2016561A CZ 2016561 A3 CZ2016561 A3 CZ 2016561A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
trametinib
preparation
solvent
porous
mixtures
Prior art date
Application number
CZ2016-561A
Other languages
English (en)
Inventor
Pavel Kovačík
Ondřej Dammer
Lukáš Krejčík
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2016-561A priority Critical patent/CZ2016561A3/cs
Publication of CZ2016561A3 publication Critical patent/CZ2016561A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Řešení popisuje způsob přípravy trametinibu v amorfní formě pomocí metody enkapsulace do porézního nosiče. Takto připravený trametinib lze použít k přípravě léčiva pro léčení nádorů kůže s mutací V600E. Způsob přípravy zahrnuje rozpuštění trametinibu v organickém rozpouštědle, smíchání roztoku s porézním nosičem a odstranění rozpouštědla.

Description

PŘÍPRAVA LÉKOVÉ FORMY OBSAHUJÍCÍ AMORFNÍ TRAMETINIB UZAVŘENÝ V PORÉZNÍM NOSIČI
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby amorfního TRAMETINIBU metodou enkapsulace do porézního nosiče.
Dosavadní stav techniky
Trametinib, neboli N-{3-[3-cyklopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)-6,8dimethyl-2,4,7,-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1 -yl]phenyl} acetamid, je selektivní MEK inhibitor s protirakovinnými účinky. MEK inhibitor je látka, která je schopna inhibovat mitogen-aktivovanou protein kinázu. Trametinib je využíván k léčení nádorů kůže s mutací V600E. V současnosti je schváleno jeho použití v kombinaci s Dabrafenibem pro léčení pacientů trpících zmutovaným BRAF V600E/K metastatickým nádorem kůže.
Molekula trametinibu, která byla poprvé popsána v mezinárodní patentové přihlášce WO2005121142, má následující strukturní vzorec:
V závislosti na podmínkách přípravy může trametinib tvořit různé druhy krystalických forem nebo formu amorfní. Tyto formy se od sebe liší krystalovým uspořádáním a svými fyzikálními vlastnostmi, zejména rozpustností a biodostupností. První zmínku o krystalických formách trametinibu lze nalézt v patentové přihlášce WO2005121142, ve které byla popsána příprava trametinibu a jeho dimethyl sulfoxidového solvátu. Samotný trametinib je ve vodném prostředí a pH 2-8 prakticky nerozpustný, naopak ve formě dimethyl sulfoxidového solvátu se jeho rozpustnost ve vodě významně zvyšuje. Patent US9181243B popisuje krystalickou formu M dimethyl sulfoxidového solvátu trametinibu charakterizovanou pomocí
-1rentgenové práškové difrakce. Přihláška WO2015081566 se pak zabýva přípravou a charakterizací ethanolového sol vátu trametinibu a jeho formy E.
Originální přípravek, prodávaný pod obchodním jménem Mekinist, obsahuje krystalický trametinib ve formě dimethyl sulfoxidu. Mekinist je dostupný na trhu v lékové formě o celkové síle 0,5 a 2,0 mg účinné látky s doporučenou denní dávkou 2,0 mg jednou denně. Lékovou formou jsou potahované tablety s okamžitým uvolňováním aktivní látky. Rozpustnost trametinibu je klíčovým prvkem pro jeho biodostupnost. Právě rychlá a dostatečná rozpustnost je kritický faktor pro biodostupnost trametinibu, který je zařazen do skupiny látek BCS II, tj. látek špatně rozpustných, ale dobře vstřebatelných.
Rozpustnost trametinibu je možné zlepšit tak, že se namísto krystalické formy použije forma amorfní. Doposud příprava amorfního trametinibu nebyla v literatuře popsána. A tak předložená přihláška je první, která popisuje konkrétní přípravu amorfního trametinibu a jeho charakterizaci. Takto připravený amorfní trametinib vykazuje významně lepší rozpustnost v porovnání s krystalickou formou trametinibu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy trametinibu v amorfní formě, který zahrnuje kroky:
a) rozpuštění trametinibu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v organickém rozpouštědle, b) smíchání vzniklého roztoku trametinibu s porézním nosičem a
c) odstranění rozpouštědla.
Po odstranění rozpouštědla zůstává trametinib enkapsulován v porézním nosiči v amorfní podobě.
V jednom provedení vynálezu se roztok trametinibu a porézní nosič smíchají v jedné nádobě a inkubují se po dobu alespoň 1 h, výhodně po dobu 12 až 24 h, a poté se odstraní rozpouštědlo. Doba inkubace určuje množství účinné látky enkapsulované do porézního nosiče. Rovnovážného množství je dosaženo po cca 24 hodinách inkubace.
Rozpouštědlo se nejlépe odstraní odpařením, které výhodně probíhá při teplotě od 20 do 150 °C po dobu alespoň jedné minuty, výhodněji při teplotě od 40 do 90 °C po dobu 20 až 300 minut. S výhodou je pro odpaření rozpouštědla použita vakuová odparka. Zvláště výhodně jsou částice porézního nosiče před odpařením rozpouštědla odděleny filtrací.
-2Nejvýhodněji jsou po filtraci částice porézního nosiče alespoň jednou promyty rozpouštědlem, aby došlo k odstranění krystalické účinné látky z jejich povrchu.
V dalším provedení vynálezu zahrnuje krok b) nástřik roztoku trametinibu na porézní nosič a krok c) zahrnuje odpaření rozpouštědla. Při této metodě je díky kapilárním silám nastříknutý roztok trametinibu v podstatě okamžitě vtažen do pórů nosiče. Poté je rozpouštědlo odpařeno a může následovat nový nástřik roztoku trametinibu. Kroky b) a c) se mohou střídavě opakovat s celkovým počtem cyklů od 2 do 100, výhodněji od 10 do 35. Zvláště výhodně jsou částice porézního nosiče po posledním kroku c) alespoň jednou promyty rozpouštědlem, tak aby se vymyl krystalický trametinib z povrchu nosiče. Přebytečné rozpouštědlo je opět odstraněno odpařením.
Jako porézní nosič lze použít v podstatě libovolný anorganický nosič schválený pro farmaceutické využití s velikostí pórů menší než 10 nm. Póry nosiče by neměly být větší než 10 nm, jinak by po odpaření rozpouštědla mohla účinná látka vykrystalizovat do krystalické podoby. Výhodně má porézní nosič průměrný vnitřní objem pórů od 0,4 do 5 cm3/g. Velikost pórů a jejich vnitřní objem lze stanovit BET analýzou.
Příklady nosičů zahrnují porézní oxidy kovů, polokovů, kovů alkalických zemin a jejich směsi. Výhodně je nosič vybrán ze skupiny, kterou tvoří porézní AI2O3, CaCO3, MgO, TiO2, SiO2, ZnO a jejich směsi. Zvláště výhodně je nosičem porézní SiO2, a to zejména porézní oxid křemičitý prodávaný pod obchodní značkou Syloid 63 FP, Syloid 72 FP, Syloid 244 FP, Syloid XDP 3050 a Syloid XDP 3150.
Jako zdroj trametinibu lze použít v podstatě libovolnou polymorfní formu trametinibu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Pro rozpuštění trametinibu lze použít v zásadě libovolné organické rozpouštědlo, v němž je trametinib rozpustný. Vhodná rozpouštědla jsou odborníkům dobře známá. Jedná se zejména o alkoholy, jako je methanol, ethanol, isopropanol, 1-butanol, t-butylalkohol, ethylenglykol nebo propylenglykol, ketony, jako je aceton, butanon, methylisobutylketon nebo N-methyl-2-pyrrolidon, estery, jako je methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, t-butylacetát nebo isobutylacetát, étery, jako je diethylether, diisopropylether, t-butylmethylether, dibutylether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 2-methoxyethanol nebo cyklopentylmethylether, amidy, jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo N,N-dimethylacetamid, nitrily, jako je acetonitril, propionitril nebo butyronitril, organické kyseliny, jako je kyselina octová, alifatické a aromatické uhlovodíky, jako jsou hexany, heptany, cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dichlorethan,
-3chloroform, tetrachlormethan nebo chlorbenzen, sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid, a jejich směsi a směsi s vodou. S výhodou je rozpouštědlo pro trametinib vybráno ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, isopropylalkohol, ethylenglykol, propylenglykol, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, dichlormethan, chloroform nebo dimethylsulfoxid a jejich směsi a směsi s vodou. Zvláště výhodně je rozpouštědlem chloroform, methanol nebo dichlormethan.
Předmětem vynálezu je dále amorfní trametinib enkapsulovaný do porézního nosiče. Takto připravený amorfní trametinib je vhodný pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčení nádorů kůže s mutací V600E.
Podrobný popis vynálezu
Při hledání vhodného způsobu přípravy amorfní formy trametinibu bylo původci vynálezu překvapivě zjištěno, že je možné využít technologii enkapsulace do porézního nosiče. Při této metodě se nejprve póry nosiče zaplní připraveným roztokem trametinibu, a poté následuje odstranění rozpouštědla. Za normálních okolností by došlo k rekrystalizaci trametinibu, avšak díky omezenému prostoru uvnitř póru je přeměna na krystalickou formu znemožněna a trametinib zůstává ve formě amorfní. Důvodem je skutečnost, že molekuly trametinibu nemají dostatek místa k vytvoření krystalické mřížky. Krystalické účinné látky vykazují uspořádanost na dlouhou vzdálenost (nad 100 Á), ostrý bod tání a mohou být popsány příslušnými parametry vnitřní struktury (mřížkové parametry, mezirovinné vzdálenosti, pozice atomů, prostorová grupa symetrie apod.). Amorfní účinné látky vykazují uspořádanost na krátkou vzdálenost (pod 100 Á), teplotu skelného přechodu a jejich strukturu nelze vyjádřit žádnými strukturními parametry.
V literatuře lze nalézt obdobné pokusy, například v patentové přihlášce WO 2014/177491 byla popsána amorfizace vortioxetin hydrobromidu pomocí porézních adsorbentů. Technologický postup použitý autory spočíval ve vložení adsorbentu do roztoku rozpouštědla a aktivní látky, inkubaci směsi po určitou dobu, odfiltrování a usušení. Zdaleka však není pravidlem, že jakákoliv účinná látka uzavřená do libovolného porézního nosiče bude po odpaření rozpouštědla v amorfním stavu. To, jestli se tak stane, ovlivňuje velikost molekul aktivní látky, velikost a tvar pórů porézního nosiče a způsob enkapsulace do porézního nosiče. Původci vynálezu se podařilo nalézt vhodnou kombinaci výše zmíněných faktorů a připravit amorfní formu trametinibu uvnitř porézního nosiče.
-4Výsledný prášek má navíc výborné technologické vlastnosti co se týče sypné hustoty a sypkosti a může být snadno formulován s pomocnými látkami do farmaceutické kompozice.
Trametinib je uzavřen v porézním nosiči v amorfní podobě, čímž je významně omezena také prašnost a případná expozice trametinibem při tabletovaní, kapslování nebo balení prášku do sáčku. To je velice důležité, jelikož se jedná o látku klasifikovanou jako OEB 5 (z anglického Occupational Exposure Band) s příponou G2. Tato klasifikace vyjadřuje pásmo přípustné expozice při práci, přičemž konkrétně pro Trametinib je hodnota stanovena na 0,7 pg/m3 (tzv. OEL, z anglického Occupational Exposure Limit).
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 představuje XRPD charakterizaci a) amorfního trametinibu enkapsulovaného do porézního nosiče Syloid 72FP, b) krystalického dimethyl sulfoxidového solvátu trametinibu, který byl použit k přípravě amorfního trametinibu.
Obr. 2 představuje DSC charakterizaci amorfního trametinibu enkapsulovaného v porézním nosiči Syloid 72 FP. Záznam modulované diferenční skenovací kalorimetrie (MDSC) byl naměřen na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 5°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 5 stabilizační minuty na teplotě 0°C a poté z ohřevu do 300°C rychlostí ohřevu 5°C/min (Amplituda = 0,8°C a Perioda = 60s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Obr. 3 představuje TG A charakterizaci amorfního trametinibu enkapsulovaného v porézním nosiči Syloid 72 FP. Záznamy termogravimetrické analýzy (TGA) byly naměřeny na přístroji TGA 6 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do korundového kelímku byla okolo 20 mg a rychlost ohřevu 10 °C / min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 600 °C rychlostí ohřevu 10 °C / min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml / min.
-5Příklady uskutečnění vynálezu
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Příklad 1 g dimethyl sulfoxidového solvátu trametinibu bylo rozpuštěno ve 200 ml chloroformu a vzniklý roztok byl míchán v uzavřené nádobě po dobu 10 minut. Následně bylo k roztoku přisypáno 10 g porézních částic Syloid 72 FP (vysoce porézní mikronizovaný SiCh). Roztok se v uzavřené nádobě míchal po dobu 24 hodin a poté byly částice odfiltrovány a promyty čistým chloroformem. Částice byly sušeny na rotační vakuové odparce při teplotě 40 °C a tlaku 15 mBar po dobu 180 min.
Pomocí této metody se podařilo enkapsulovat množství amorfního trametinibu odpovídající 7,3 % hmotnosti samotného porézního nosiče, viz Obr. 3.
Porézní nosič s enkapsulovaným trametinibem byl charakterizován metodou rentgenové práškové difrakce (XRPD) a diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). Výsledky shrnuté na Obr. 1 a 2 ukazují, že enkapsulovaný trametinib je v amorfní formě.
Příklad 2 g trametinibu byl rozpuštěn ve 200 ml chloroformu a vzniklý roztok byl míchán v uzavřené nádobě A po dobu 10 minut. 10 g porézních částic Syloid 72 FP bylo vloženo do promíchávané, uzavřené nádoby B opatřené rozprašovací tryskou s přívodem pro nástřik roztoku. Vnitřní objem pórů porézního nosiče byl v tomto případě 1,2 ml / 1 g. Roztok byl veden plastovou hadičkou z uzavřené promíchávané nádoby A do nádoby B. Roztok byl dávkován z nádoby A do nádoby B v množství odpovídajícím velikosti objemu vnitřních pórů porézního nosiče. V každém cyklu tak bylo nastříknuto 12 ml roztoku. Po každém nástřiku došlo k zahřátí nádoby B na 60 °C po dobu 10 minut, tak aby bylo zajištěno odpaření rozpouštědla. Nástřik byl opakován sedmnáctkrát. Po posledním cyklu nástřiku a zahřátí byly částice promyty čistým chloroformem, čímž došlo k odmytí trametinibu, který po odpaření rozpouštědla vykrystalizoval na povrchu nosiče. Částice byly sušeny na rotační vakuové odparce při teplotě 40 °C a tlaku 15 mBar po dobu 180 min.
-6Pomocí této metody se podařilo enkapsulovat množství amorfního trametinibu odpovídající 15 % hmotnosti samotného porézního nosiče.
Příklad 3 g trametinibu byl rozpuštěn ve 200 ml chloroformu a vzniklý roztok byl míchán v uzavřené nádobě A po dobu 10 minut. 10 g porézních častíc Syloid 244 FP bylo vloženo do promíchávané, uzavřené nádoby B opatřené rozprašovací tryskou s přívodem pro nástřik roztoku. Vnitřní objem pórů porézního nosiče byl v tomto případě 1,5 ml / 1 g. Roztok byl veden plastovou hadičkou z uzavřené promíchávané nádoby A do nádoby B. Roztok byl dávkován z nádoby A do nádoby B v množství odpovídajícím velikosti objemu vnitřních pórů porézního nosiče. V každém cyklu tak bylo nastříknuto 15 ml roztoku. Po každém nástřiku došlo k zahřátí nádoby B na 60 °C po dobu 10 minut, tak aby bylo zajištěno odpaření rozpouštědla. Nástřik byl opakován třináctkrát. Po posledním cyklu nástřiku a zahřátí byly částice promyty čistým chloroformem, čímž došlo k odmytí trametinibu, který po odpaření rozpouštědla vykrystalizoval na povrchu nosiče. Částice byly sušeny na rotační vakuové odparce při teplotě 40 °C a tlaku 15 mBar po dobu 180 min.. Pomocí této metody se podařilo enkapsulovat množství amorfního apixabanu odpovídající 20 % hmotnosti samotného porézního nosiče.

Claims (19)

  1. Patentové nároky
    1. Způsob přípravy trametinibu v amorfní formě, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    a) rozpuštění trametinibu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v organickém rozpouštědle,
    b) uvedení roztoku trametinibu do kontaktu s porézním nosičem a
    c) odstranění rozpouštědla.
  2. 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že roztok trametinibu a porézní nosič se smíchají v jedné nádobě, inkubují se po dobu alespoň 1 h, výhodně po dobu 12 až 24 h, a poté se odstraní rozpouštědlo.
  3. 3. Způsob přípravy podle nároku 1 až 2, vyznačující se tím, že krok c) zahrnuje odstranění rozpouštědla odpařením.
  4. 4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že odpaření rozpouštědla probíhá při teplotě od 20 do 150 °C po dobu alespoň jedné minuty, výhodně při teplotě od 40 do 90 °C po dobu 20 až 300 minut.
  5. 5. Způsob přípravy podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že pro odpaření se použije vakuová odparka.
  6. 6. Způsob přípravy podle kteréhokoli z nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že částice porézního nosiče s trametinibem jsou před odpařením rozpouštědla odděleny filtrací.
  7. 7. Způsob přípravy podle nároku 6, vyznačující se tím, že částice porézního nosiče s trametinibem jsou po filtraci alespoň jednou promyty rozpouštědlem.
  8. 8. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok b) spočívá v nástřiku roztoku trametinibu na porézní nosič a krok c) spočívá v odpaření rozpouštědla.
  9. 9. Způsob přípravy podle nároku 8, vyznačující se tím, že kroky b) a c) se střídavě opakují s celkovým počtem cyklů od 2 do 100, výhodně od 10 do 35.
  10. 10. Způsob přípravy podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že po posledním kroku c) jsou částice porézního nosiče alespoň jednou promyty rozpouštědlem a rozpouštědlo je následně odstraněno sušením.
  11. 11. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že porézní nosič má velikost pórů menší než 10 nm.
  12. 12. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že o 3 porézní nosič má průměrný vnitřní objem pórů od 0,4 do 5 cm /g.
  13. 13. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že nosič je vybraný ze skupiny, kterou tvoří porézní oxidy kovů, polokovů, kovů alkalických zemin a jejich směsi.
  14. 14. Způsob přípravy podle nároku 13, vyznačující se tím, že nosič je vybraný ze skupiny, kterou tvoří porézní AI2O3, CaCOs, MgO, TÍO2, S1O2, ZnO a jejich směsi.
  15. 15. Způsob přípravy podle nároku 14, vyznačující se tím, že nosičem je porézní SiO2.
  16. 16. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří alkoholy, ketony, estery, étery, amidy, nitrily, organické kyseliny, alifatické a aromatické uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, sulfoxidy, a jejich směsi a směsi s vodou.
  17. 17. Způsob přípravy podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, isopropylalkohol, ethylenglykol, propylenglykol, aceton, acetonitril, tetrahydrofuran, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, dichlormethan, chloroform, dimethylsulfoxid a jejich směsi a směsi s vodou.
  18. 18. Amorfní trametinib enkapsulovaný v porézním nosiči připravitelný způsobem podle kteréhokoli z předchozích nároků.
  19. 19. Použití amorfního trametinibu definovaného v nároku 18, k přípravě léčiva pro léčení nádorů kůže s mutací V600E.
CZ2016-561A 2016-09-13 2016-09-13 Příprava lékové formy obsahující amorfní trametinib uzavřený v porézním nosiči CZ2016561A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2016-561A CZ2016561A3 (cs) 2016-09-13 2016-09-13 Příprava lékové formy obsahující amorfní trametinib uzavřený v porézním nosiči

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2016-561A CZ2016561A3 (cs) 2016-09-13 2016-09-13 Příprava lékové formy obsahující amorfní trametinib uzavřený v porézním nosiči

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2016561A3 true CZ2016561A3 (cs) 2017-08-30

Family

ID=59772312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2016-561A CZ2016561A3 (cs) 2016-09-13 2016-09-13 Příprava lékové formy obsahující amorfní trametinib uzavřený v porézním nosiči

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ2016561A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6211072B2 (ja) ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶
RU2666368C2 (ru) Кристаллическая модификация
KR100207802B1 (ko) N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법
EP3243824A1 (en) Solid forms of ibrutinib free base
WO2011095059A1 (zh) 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物
EA023330B1 (ru) Полиморфная форма бензоата линаглиптина
JP2000512992A (ja) 多形性化合物
TW201823235A (zh) 西克里維羅(cenicriviroc)甲磺酸鹽之固體型式和製造西克里維羅甲磺酸鹽之固體型式的方法
KR20240066293A (ko) 무정형 형태의 akt 저해성 피리미디닐 - 사이클로펜탄 화합물, 조성물 및 이들의 방법
CZ2015110A3 (cs) Pevné formy empagliflozinu
CN111108091A (zh) 维兰特罗三苯乙酸盐的新结晶形式及其制备方法
JP2006528203A (ja) レバルブテロールヒドロクロリド多形a
EP2334685A2 (en) Amorphous pemetrexed disodium
SK732003A3 (en) Novel form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)- 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide
EP2710009B1 (en) Novel crystalline asenapine hydrochloride salt forms
CZ2016561A3 (cs) Příprava lékové formy obsahující amorfní trametinib uzavřený v porézním nosiči
TW201002654A (en) Solid states of aliskiren free base
CN103509001B (zh) 一种埃索美拉唑镁三水合物及其制备方法
US9981979B2 (en) Process for the formation of hydrocodone bitatrate
JP2016533361A (ja) ピラゾロピリジン化合物の固体形態
WO2013075669A1 (zh) 盐酸达泊西汀的晶体、无定形物及其制备方法
US20220144768A1 (en) Solid state forms of siponimod
WO2006006616A1 (ja) トシル酸スプラタスト結晶の均一性の評価方法並びに均一な結晶及びその製造方法
CN108727417B (zh) 多环化合物钠盐及其多晶型、制备方法及应用
CN105461569B (zh) 一种枸橼酸阿尔维林新晶型及其制备方法