CN105683187A - 吡唑并吡啶类化合物的固体形态 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)化合物的新晶型或无定形及其制备方法,所述新晶型基本上是纯净的晶型I、晶型II、晶型III或者晶型IV。
Description
相关专利申请信息
本申请涉及2013年10月17日递交至国家知识产权局的中国专利申请号为201310487493.1的优先权申请,其中该申请全部内容包括在此以供参考。
技术领域
本发明涉及医药领域,具体涉及新晶型或无定形的吡唑并吡啶类化合物,进一步具体涉及一种新晶型或无定形的N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯。
背景技术
利奥西呱,也称为N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯,结构如式I所示,利奥西呱是首个新一类的鸟苷酸环化酶(sCG)激动剂,直接激活sCG,增强其对低水平NO的敏感性,用于治疗肺动脉高血压和慢性血栓栓塞肺动脉高血压。
很多药物可能存在不同的晶型,同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物利用度、稳定性、疗效等方面可能会有显著差异。因此,在药物研发过程中,考虑不同晶型显得尤其重要。
式(I)化合物在美国专利US7173037中首次被公开,其中实施例8公开了式(I)化合物的制备方法,其中式(I)化合物的晶型是在甲醇中重结晶得到的。US20110130410公开了式(I)化合物的DMSO溶剂合物。然而,上述报道均未对所得到的晶型进行XPRD,DSC,IR等测定,也未对其在制剂中的溶解性,稳定性进行考察,无法确定所得到的式(I)所示化合物的晶型状态。
因此,需要对式(I)化合物N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯的结晶进行深入的研究以获得能满足制剂需求的晶型。
发明概述
一方面,本发明提供式(I)化合物的一种新晶型:
不同晶型的药物具有不同的化学和物理性质,包括熔点、化学活性、表观溶解度、溶出度、光学和机械性能、蒸汽压和密度。这些特性直接影响药物的工艺过程和生产,并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度。因此,式(I)化合物的晶型可能会影响含有式(I)化合物的药品的质量、安全性和有效性。
根据本发明的一些实施例,本发明考察了式(I)化合物可能存在的多晶型,我们意外地发现式(I)化合物存在多种新晶型,所述新晶型包括晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV。
在一些实施例中,所述式(I)化合物的晶型是晶型I。在一些实施例中,晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图中大约在2θ为25.47,17.69和27.23度位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,晶型I的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.47,17.69,27.23,8.99,6.68,14.24,20.27和19.67度位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.47,17.69,27.23,8.99,6.68,14.24,20.27,19.67,20.95,30.76和20.57度位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,所述晶型I的X-射线粉末衍射图基本上如图1所示,其中衍射角2θ为25.47度的峰的相对强度至少为约50%,或者至少为约60%,或者至少为约70%,或者至少为约80%,或者至少为约90%或者约100%。
在一些实施例中,晶型I也可以用常规的分析技术检测、鉴定、分类和表征,例如,在某些实施例中,晶型I的DSC曲线图包括大约为268.95℃的吸热峰,在某些实施例中,晶型I的DSC曲线图基本上如图2所示。
在一些实施例中,所述式(I)化合物的晶型是晶型II。在一些实施例中,晶型II的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.40,13.86,17.21和22.71度位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,晶型II的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.40,13.86,17.21,22.71,11.13,12.56,24.89和22.47度位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.40,13.86,17.21,22.71,11.13,12.56,24.89,22.47,26.04和29.92度位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,所述晶型II的X-射线粉末衍射图基本上如图3所示,其中衍射角2θ为25.40度的峰的相对强度至少为约50%,或者至少为约60%,或者至少为约70%,或者至少为约80%,或者至少为约90%或者约100%。
在一些实施例中,晶型II也可以用常规的分析技术检测、鉴定、分类和表征,例如,在某些实施例中,晶型II的DSC曲线图包括大约为268.45℃的吸热峰,在某些实施例中,晶型II的DSC曲线图基本上如图4所示。
在一些实施例中,所述式(I)化合物的晶型是晶型III。在一些实施例中,晶型III的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.44,13.88,17.23,15.14度位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,晶型III的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.44,13.88,17.23,15.14,22.75,12.60,11.17,9.02,17.66,22.52,24.94,17.53和6.68度位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,所述晶型III的X-射线粉末衍射图基本上如图5所示,其中衍射角2θ为25.44度的峰的相对强度至少为约50%,或者至少为约60%,或者至少为约70%,或者至少为约80%,或者至少为约90%或者约100%。
在一些实施例中,晶型III也可以用常规的分析技术检测、鉴定、分类和表征,例如,某些实施例中,晶型III的DSC曲线图包括大约为267.80℃的吸热峰,在某些实施例中,晶型III的DSC曲线图基本上如图6所示。
在一些实施例中,所述式(I)化合物的晶型是晶型IV。在一些实施例中,晶型IV的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为20.01,27.03,8.21度位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,晶型IV的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为20.01,27.03,8.21,18.15和27.38位置的一处或多处有峰。在某些实施例中,晶型IV的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为20.01,27.03,8.21,18.15,27.38,19.22,26.34,29.38,8.57,14.45和7.15度位置的一处或多处有峰。在一些实施例中,所述晶型IV的X-射线粉末衍射图基本上如图7所示,其中衍射角2θ为20.01度的峰的相对强度至少为约50%,或者至少为约60%,或者至少为约70%,或者至少为约80%,或者至少为约90%或者约100%。
在一些实施例中,晶型IV也可以用常规的分析技术检测、鉴定、分类和表征,例如,在某些实施例中,晶型IV的DSC曲线图包括大约为266.88℃的吸热峰,在某些实施例中,晶型IV的DSC曲线图基本上如图8所示。
本发明致力于研究任何一种所述式(I)化合物的固体形态,所述固体形态能够存在于任何其他的固体形态或固体形态的混合物中。因此,在某个实施例中,本发明提供的式(I)化合物的晶型、液态晶型或者无定形,所述晶型、液态晶型或者无定形存在于固体形态中,包含任何其他物理形态的式(I)化合物的重量比为小于95%,或者小于90%,或者小于80%,或者小于70%,或者小于60%,或者小于50%,或者小于40%,或者小于30%,或者小于20%,或者小于10%,或者小于5%,或者小于3%,或者小于1%。例如,在某个实施例中,一种固体形态的式(I)化合物包括式(I)化合物的一种晶型,所述晶型用以下任一方式表征:X-射线粉末衍射图、拉曼光谱、IR图谱和/或NMR图谱,所述固体形态包括重量比小于95%,或者小于90%,或者小于80%,或者小于70%,或者小于60%,或者小于50%,或者小于40%,或者小于30%,或者小于20%,或者小于10%,或者小于5%,或者小于3%,或者小于1%的任何其他物理形态的式(I)化合物。
本发明所提供的式(I)化合物的新晶型,包括晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV。所述晶型溶解性好、吸湿性弱,并且在高温(60℃)、高湿(RH为90%±5%)和/或强光(4500+/-500Lux)下稳定,所述新晶型有利于储存,符合药物稳定性的要求,因此,所述式(I)化合物适合用于制备高生物利用度的药物制剂。
本发明还公开了一种制备晶型I至晶型IV的方法,所述方法包括将固态式(I)化合物溶解于任一良溶剂中,形成溶液,通过降低溶液温度或者除去部分溶剂或者往溶液中加入一种反溶剂,形成晶体并收集。
在一些实施例中,根据美国专利US20110130410公开的内容,固体形态的化合物是无定形或者DMSO溶剂合物,在一些实施例中,式(I)化合物是根据中国专利CN03816160.5,公开的工艺进行制备。
在一些实施例中,用良溶剂溶解式(I)化合物的方式对于所属领域的技术人员来说可能会有所改进,比如搅拌、加热至回流、超声或者震荡或其组合。在一些实施例中,式(I)化合物是通过搅拌和加热混合物至回流的方式溶解。
在一些实施例中,溶液温度降低至-10℃-40℃,结晶温度为-10℃-40℃。在某些实施例中,晶体在室温中形成。
在一些实施例中,除去部分溶剂的方法包括蒸馏(常压蒸馏或者真空蒸馏)或者蒸发或其组合,在一些实施例中,除去溶剂的比例为溶液总体积的约20%到约90%,在具体实施例中,除去溶剂的比例为溶液总体积的约30%。
在一些实施例中,公开式(I)化合物晶型的制备方法为:室温下,将式(I)化合物溶解于良溶剂中形成溶液,通过往溶液中加入一种反溶剂或者将该溶液加入到另一种反溶剂中,形成晶体。
式(I)化合物在反溶剂中的溶解度比在良溶剂中低,所述溶解度差异为基于良溶剂中溶解度的约10%,或者约20%,或者约30%,或者约40%,或者约50%,或者约60%,或者约70%,或者约80%,因此,本发明中的术语“反溶剂”是相对“良溶剂”而言,反溶剂可以是极性或者非极性溶剂。
在一些实施例中,加入足量的晶种以获得式(I)化合物的特定晶型,例如晶型I、晶型II、晶型III或者晶型IV。所述晶种是可能从具体实施例产生的一个更大的相同或者不同晶型中的一个单一晶体,小的单一晶体和大晶体是同种固体形态。在一些实施例中,小的单一晶体和大晶体是不同固体形态。
通过真空过滤、重力过滤、抽滤或其组合来分离和/或纯化晶体,被分离出来的晶体会带有一些母液,因此,分离出的晶体会用适当的溶剂洗涤,然后干燥。在某些实施例中,分离出的晶体用结晶的溶剂或者水洗涤。
良溶剂或者反溶剂将是一种或多种极性溶剂、一种或多种非极性溶剂或其组合,所述的良溶剂或者反溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、水、醇溶剂、醚溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、腈类溶剂和其组合,所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇和其任意组合;所述的醚溶剂选自四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二氧六环和其任意组合;所述的酮类溶剂可以选自丙酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮和其任意组合;所述的酯类溶剂可以选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯和其任意组合;所述的烷烃类溶剂可以选自二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、戊烷庚烷和其任意组合;所述的芳烃类溶剂可以选自苯、甲苯和其任意组合;所述的腈类溶剂可以选自乙腈、丙二腈和其任意组合。
在一些实施例中,良溶剂或者反溶剂选自NMP、DMF、乙酸乙酯、水、甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、THF、二氯甲烷、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和1,4-二氧六环的一种或多种。
在一些实施例中,良溶剂或者反溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、THF、NMP、DMF、DCM、1,4-二氧六环、乙二醇、乙烯DMF、乙烯NMP、DMSO、EtOH、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正丙醇、乙腈、乙酸异丙酯和正丁酮的一种或多种。
在一些实施例中,式(I)化合物的晶型I在良溶剂中形成,所述良溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、THF、乙二醇、1,4-二氧六环、二氯甲烷的一种或多种。
在另外一些实施例中,式(I)化合物的晶型I能够形成,所述良溶剂选自DMF、NMP或者DMSO,所述反溶剂选自水、乙酸乙酯或者乙醇。
在一些实施例中,式(I)化合物的晶型II能够形成,所述良溶剂选自乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇或者叔丁醇的一种或多种。
在另外一些实施例中,式(I)化合物的晶型II能够形成,所述良溶剂是DMSO,所述反溶剂是水。
在一些实施例中,本发明提供一种制备式(I)化合物的晶型I的方法,包括在70℃至90℃条件下,往70℃至90℃水中缓慢加入中加入式(I)化合物DMSO溶液,溶液全部加入后,降低温度至25℃或者25℃以下,搅拌溶液1h至24h。
在一些实施例中,式(I)化合物的晶型III能够形成,所述良溶剂选自正丙醇、1,4-二氧六环、乙腈或者乙酸异丙酯的一种或多种。
在另外一些实施例中,式(I)化合物的晶型III能够形成,所述良溶剂为NMP、DMSO或者DMF,所述反溶剂为水、乙醇和其任意组合。
在一些实施例中,式(I)化合物的晶型IV能够形成,所述良溶剂为丁酮。
在一些实施例中,式(I)化合物的晶型I能够形成,方法包括:往乙醇中加入式(I)化合物,将混合物加热至约50℃至回流形成溶液,冷却溶液,除去部分溶剂使形成晶体,室温下搅拌溶液约0.5h至36h,收集晶体。
在一些实施例中,式(I)化合物的晶型II能够形成,方法包括:往乙醇中加入式(I)化合物,将混合物加热至约50℃至回流形成溶液,缓慢冷却溶液至室温,密封溶液,搅拌溶液约1h至300h,收集晶体。
在一些实施例中,式(I)化合物的晶型I能够形成,方法包括:将式(I)化合物与1,4-二氧六环混合,加热混合物至101℃使其形成溶液,待溶液冷却至室温后,敞开搅拌,自然蒸发一段时间,然后密封,搅拌溶液约1h至300h,收集晶体。
在一些实施例中,式(I)化合物的晶型III能够形成,方法包括:将式(I)化合物与1,4-二氧六环混合,加热并搅拌混合液至回流,使固体完全溶解形成溶液,缓慢冷却至室温后,然后密封,搅拌溶液约1h至300h,收集晶体。
在一些实施例中,式(I)化合物的晶型I能够形成,方法包括:往烧瓶中加入式(I)化合物与乙二醇的混合物,加热并搅拌混合物至约140℃,使固体完全溶解形成溶液,待溶液冷却至室温后,敞开搅拌,自然蒸发一段时间,然后密封,搅拌溶液约1h至300h,收集晶体。
在一些实施例中,式(I)化合物的晶型II能够形成,方法包括:往烧瓶中加入式(I)化合物与乙二醇的混合物,加热并搅拌混合物至约140℃,使固体完全溶解形成溶液,缓慢冷却至室温后,然后密封,搅拌溶液约1h至300h,收集晶体。
根据所述的式(I)化合物晶型的制备方法,基本上纯净的晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV可以通过转化任意晶型的式(I)化合物得到特定晶型。
所述的式(I)化合物晶型的制备方法简单,条件温和,符合工厂GMP生产要求,适合工业化生产。
本发明公开的式(I)化合物的无定形基本上是纯净的,其X-射线粉末衍射图如图9所示,在一些实施例中,无定形通过喷雾干燥方法制备得到。
本发明中的术语“喷雾干燥”通常是指包括将液体分散成小液滴(雾化)使混合物中溶剂快速除去的制备方法。
包含有本发明所述式(I)化合物新晶型或者无定形的药物制剂,用于治疗心血管疾病,高血压,血栓栓塞性疾病,局部缺血和性功能勃起障碍。
本发明所述式(I)化合物新晶型或者无定形,用于治疗心血管疾病,高血压,血栓栓塞性疾病,局部缺血和性功能勃起障碍。
本发明进一步提供所述新晶型或者无定形的式(I)化合物,用于治疗心血管疾病,高血压,血栓栓塞性疾病,局部缺血和性功能勃起障碍。
本发明进一步提供一种药物组合物,所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物晶型和一种或多种药学上可接受的载体或辅料,所述晶型为晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV。
本发明提供一种药学组合物,所述药学组合物包含一种药学上可接受的载体和一种治疗有效量的式(I)化合物的无定形。
本发明公开的药学组合物通过压缩成剂型给药,例如片剂、胶囊(所述的每一粒胶囊包含缓慢释放或者定时释放的组分)、丸剂、散剂、酊剂、反絮凝剂、糖浆或乳剂,也可静脉给药(输液)、腹腔注射、皮下注射、肌肉注射。
本发明所述的剂型为所属领域的公知常识,制剂可以是单独给药,通常也可以与药学载体一起给药,所述药学载体根据给药方式或者药房标准选择。通常采用适当的无毒的惰性药用辅料,包括载体(比如微晶纤维素)、溶剂(比如聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、崩解剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成的和自然的生物聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如维C的抗氧化剂)、着色剂(例如氧化铁的无机颜料)或者矫味剂和/或掩味剂。在适当情况下,微囊剂型中的一种或多种本发明公开的载体中可以存在式(I)化合物的活性成分。
式(I)化合物的有效量为相对药物组合物总重量的约0.1%到约99.5%,在一些实施例中,式(I)化合物的量可以为约0.5%到约95%。
在一些实施例中,上述的药物组合物也可以包括除式(I)化合物晶型外的其他的活性成分。
附图说明
为了更好地理解和领会本发明的上述实施例及其附加实施例,以下将结合附图参考:
图1示式(I)化合物晶型I的X-射线粉末衍射图;
图2示式(I)化合物晶型I的差示扫描量热图(DSC);
图3示式(I)化合物晶型II的X-射线粉末衍射图;
图4示式(I)化合物晶型II的差示扫描量热图(DSC);
图5示式(I)化合物晶型III的X-射线粉末衍射图;
图6示式(I)化合物晶型III的差示扫描量热图(DSC);
图7示式(I)化合物晶型IV的X-射线粉末衍射图;
图8示式(I)化合物晶型IV的差示扫描量热图(DSC);
图9示式(I)化合物无定形的X-射线粉末衍射图。
发明详述
在详细描述本发明之前声明,本发明不局限于具体实施例方法,可以是其可能存在的变化,本发明所用的术语可以被理解只为具体描述本发明为目的,并不理解为对本发明的附加限制。
这里引用的所有出版物、专利和专利申请,不论在前或者在后,全部合并为参考文献。然而,出版物在这里被引用是为了描述和公开草案,出版物中公开的试剂可能与本发明内容相关。但不能被理解为本发明借助于在先发明而不享有优先的资格。
术语定义
以下术语用于本发明全文。
术语“式(I)化合物”是指化学名为N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯的化合物。
术语“晶型”是指固体化合物尤其是各种离子、原子或分子组成的存在状态,对称的性能和化合物晶格中的分子的独特有序排列。
术语“无定形”是指化合物的粒子(离子、原子或分子)在三维空间呈无序排列。
本发明中的X-射线粉末衍射图使用的“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图中至少50%,或至少60%,或至少70%,或至少80%,或至少90%,或至少95%,或至少99%的峰出现在其图中。
术语“相对强度”是指X-射线粉末衍射图的所有衍射峰中第一强峰的强度为100%时,其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
术语“良溶剂”是指式(I)化合物在其中的溶解度大于1g/L,或大于2g/L,或大于3g/L,或大于4g/L,或大于5g/L,或大于6g/L,或大于7g/L,或大于8g/L,或大于9g/L,或大于10g/L,或大于15g/L,或大于20g/L,或大于30g/L,或大于40g/L,或大于50g/L,或大于60g/L,或大于70g/L,或大于80g/L,或大于100g/L的溶剂。在一些实施例中,式(I)化合物在良溶剂中的溶解度大于在反溶剂中的溶解度。在某些实施例中,式(I)化合物在良溶剂和反溶剂中的溶解度差异为基于良溶剂的约10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%或者90%。在一些实施例中,良溶剂中的溶解度比反溶剂高约10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%或者90%。
术语“反溶剂”是指能促进溶液达到过度饱和状态和/或结晶的溶剂。在一些实施例中,式(I)化合物在其中的的溶解度小于0.001g/L,或小于0.01g/L,或小于0.1g/L,或小于0.2g/L,或小于0.3g/L,或小于0.4g/L,或小于0.5g/L,或小于0.6g/L,或小于0.8g/L,或小于1g/L,或小于2g/L,或小于3g/L,或小于4g/L,或小于5g/L,或小于6g/L,或小于7g/L,或小于8g/L,或小于9g/L,或小于10g/L。
术语“室温”是指温度为大约18℃至大约35℃,或大约20℃至大约24℃或大约22℃。
术语“过夜”是指时长从大约6h至大约24h,或者从大约8h至大约12h。
当指图谱和/或图中数据的术语“峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。
本发明中的数字均为近似值,无论有否使用“大约”或“约”等字眼。数字的数值有可能会出现1%、2%、5%、7%、8%、10%、15%或20%等差异。
本发明中,度(°)是基于X-射线粉末衍射图2θ的单位。
2θ和/或X-射线粉末衍射图(XRPD)的衍射峰值可以显示因为仪器、样品等原因造成的误差,尤其是误差范围在约±0.3,或者约±0.2,或者约±0.1单位的,例如,“一个X-射线粉末衍射图大约在25.44位置有一个峰”的意思是这个峰的位置为25.44±0.2。
差示扫描量热图(DSC)的位置和吸热峰可以显示因为仪器、样品等原因造成的误差,测量误差小于等于5℃,或者小于等于4℃,或者小于等于3℃,或者小于等于2℃,因此,位置和吸热峰的值并不是绝对的。
具体实施方式
本发明的实施例公开式(I)化合物的新晶型和无定形,虽然本发明公开了多个实施例,但是根据所属领域的技术公知,在本发明范围内做适度修改,包括等同替换以达到实质上相同效果,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明内。数值的范围包括在限定的范围内。此外,给出数值的范围是为了说明除了已列举的某些单个值,其他不在列举中的值也包括在此范围内。
实施例1:式(I)化合物无定形的制备
将式(I)化合物(2g)和二氯甲烷(500mL)加入烧瓶中,加热至回流然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,将溶液移至BUCHIMiniSprayDryer(B-290)机子中喷雾干燥,设置参数如下:进风温度约100℃,出风温度约60℃,进气流量100%,泵的加料速率30%以形成颗粒。收集颗粒,用PANalyticalEmpyrean衍射仪检测得到该颗粒的XRPD图,如附图9所示。
本发明使用的术语“进风温度”是指溶液刚进入喷雾干燥机的温度,“出风温度”是指从喷雾干燥机出来的气体的温度。
根据仪器状况、气体或者其他的实验参数,必要时可调整进风温度和出风温度,例如,出风温度由一些参数决定,例如抽气速度、空气湿度、进风温度、喷雾气流、流入或集中的比率,因此,出风温度是由对本领域熟练的人员通过调节该参数来决定的。
实施例2-15:式(I)化合物晶型I的制备
实施例2
将式(I)化合物(0.2g),(由实施例1制备)和甲醇(21mL)加入烧瓶中,加热至回流,搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温,密封搅拌约2天至形成结晶,过滤结晶并用甲醇洗涤,然后在大约40℃下真空干燥约7h,干燥样品的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.47,17.69,27.23,8.99,6.68,14.24,20.27和19.67度处有峰,XRPD如图1所示。
实施例3
将式(I)化合物(0.2g)和乙醇(37.8mL)加入烧瓶中,加热至80℃然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温然后真空条件下浓缩至5mL,室温下搅拌约1.5h至形成结晶,过滤结晶并用乙醇洗涤,然后在大约30℃下真空干燥过夜至得到黄色固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I。
实施例4
将式(I)化合物(0.2g)和甲醇(22mL)加入烧瓶中,加热至65℃然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液冷却至室温,搅拌、自然挥发至剩余15mL,然后室温下密封搅拌约6h至形成结晶,过滤结晶并用甲醇洗涤,然后在大约30℃下真空干燥过夜至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I。
实施例5
将式(I)化合物(0.2g)和丙酮(48mL)加入烧瓶中,加热至56℃然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液冷却至室温,搅拌、自然挥发至剩余15mL,然后室温下密封搅拌约2天至形成结晶,过滤结晶,然后在大约40℃下真空干燥过夜至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I。
实施例6
将式(I)化合物(0.2g)和THF(18mL)加入烧瓶中,加热至66℃然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液冷却至室温,搅拌、自然挥发至剩余3mL,然后室温下密封搅拌约1天至形成结晶,过滤结晶并用THF洗涤,然后在大约30℃下真空干燥过夜至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I。
实施例7
将式(I)化合物(0.2g)和DCM(60mL)加入烧瓶中,加热至44℃然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液冷却至室温,搅拌、自然挥发至剩余20mL,然后室温下密封搅拌约3天至形成结晶,过滤结晶并用DCM洗涤,然后在大约40℃下真空干燥约7h至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I。
实施例8
将式(I)化合物(0.2g)和1,4-二氧六环(7mL)加入烧瓶中,加热至101℃然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液冷却至室温,搅拌、自然挥发至剩余5mL,然后室温下密封搅拌约3天至形成结晶,过滤结晶并用1,4-二氧六环洗涤,然后在大约40℃下真空干燥约7h至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I。
实施例9
将式(I)化合物(0.2g)和乙二醇(15mL)加入烧瓶中,加热至140℃然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液冷却至室温,搅拌、自然挥发至剩余12mL,然后室温下密封搅拌约3天至形成结晶,过滤结晶并用乙二醇洗涤,然后在大约40℃下真空干燥约7h至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I。
实施例10
将式(I)化合物(0.2g)和DMF(1mL)加入烧瓶中,加热至70℃然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,往溶液中加入乙酸乙酯,所得溶液缓慢冷却至室温,然后搅拌2h至形成结晶,过滤结晶并用乙酸乙酯洗涤,然后在大约40℃下真空干燥过夜至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I。
实施例11
将式(I)化合物(0.2g)和乙烯DMF(1.0mL)加入烧瓶中,加热至70℃然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,将5mL水逐滴加入溶液中,所得溶液缓慢冷却至室温,然后搅拌2h至形成结晶,过滤结晶并用乙酸乙酯洗涤,然后在大约40℃下真空干燥过夜至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I。
实施例12
将式(I)化合物(0.2g)和乙烯NMP(1.4mL)加入烧瓶中,加热至70℃然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,将5mL水逐滴加入溶液中,所得混合液缓慢冷却至室温,然后搅拌3h至形成结晶,过滤结晶并用水洗涤,然后在大约40℃下真空干燥过夜至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I。
实施例13
将式(I)化合物(0.2g)和乙烯DMF(1mL)加入烧瓶中,加热至70℃然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,将70℃的该澄清溶液逐滴加入到乙醇中(5mL),所得混合液缓慢冷却至室温,然后搅拌2h至形成结晶,过滤结晶并用乙醇洗涤,然后在大约40℃下真空干燥过夜至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I。
实施例14
将式(I)化合物(1.0g)和DMSO(3mL)加入烧瓶中,加热至80℃然后搅拌10min,往溶液中加入活性炭(0.05g),再搅拌30min,然后将温度降低至50℃以下,过滤,加热滤液至80℃,然后往滤液中缓慢加入90℃的水(20mL),然后将此混合液的温度降低至25℃,再搅拌2h,过滤结晶并用水洗涤,然后在大约70℃下真空干燥12h至得到固体,固体的含水量低于1.0%重量百分比。
实施例15
将式(I)化合物(0.2g)和乙醇(4mL)加入烧瓶中,50℃条件下搅拌5天,过滤并用乙醇洗涤,在大约30℃下真空干燥过夜至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型I。
实施例16-21:式(I)化合物晶型II的制备
实施例16
将式(I)化合物(0.2g)和乙醇(30mL)加入烧瓶中,加热至回流然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温,密封搅拌约2天至形成结晶,过滤结晶并用乙醇洗涤,然后在大约40℃下真空干燥约7h,结晶的X-射线粉末衍射图中2θ大约在25.40,13.86,17.21和22.71度处有峰,基本如图3所示。
实施例17
将式(I)化合物(0.2g)和异丙醇(49mL)加入烧瓶中,加热至回流然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温,密封搅拌约1天至形成结晶,过滤结晶并用异丙醇洗涤,然后在大约40℃下真空干燥约7h至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型II。
实施例18
将式(I)化合物(0.2g)和正丁醇(10mL)加入烧瓶中,加热至回流然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温,密封搅拌约1天至形成结晶,过滤结晶并用正丁醇洗涤,然后在大约40℃下真空干燥约7h至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型II。
实施例19
将式(I)化合物(0.2g)和乙二醇(5mL)加入烧瓶中,加热至140℃然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温,密封搅拌约1天至形成结晶,过滤结晶并用乙二醇洗涤,然后在大约40℃下真空干燥约7h至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型II。
实施例20
将式(I)化合物(0.2g)和叔丁醇(78mL)加入烧瓶中,加热至回流然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温,密封搅拌约2天至形成结晶,过滤结晶并用叔丁醇洗涤,然后在大约40℃下真空干燥约7h至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型II。
实施例21
将式(I)化合物(0.2g)和DMSO(1mL)加入烧瓶中,室温下搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,往溶液中逐滴加入水(5mL),连续搅拌所得混合液约2h,过滤并用水洗涤,然后在大约40℃下真空干燥过夜至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型II。
实施例22-29:式(I)化合物晶型III的制备
实施例22
将式(I)化合物(0.2g)和正丙醇(17mL)加入烧瓶中,加热至回流然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温,密封搅拌约2天至形成结晶,过滤结晶并用正丙醇洗涤,然后在大约40℃下真空干燥约7h,结晶的X-射线粉末衍射图中2θ大约在25.44,13.88和17.23度处有峰,基本如图5所示。
实施例23
将式(I)化合物(0.2g)和1,4-二氧六环(5mL)加入烧瓶中,加热至回流后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温,密封搅拌约4天至形成结晶,过滤结晶并用1,4-二氧六环洗涤,然后在大约40℃下真空干燥约15h至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型III。
实施例24
将式(I)化合物(0.2g)和乙腈(24mL)加入烧瓶中,加热至回流后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温,密封搅拌约2天至形成结晶,过滤结晶并用乙腈洗涤,然后在大约40℃下真空干燥约15h至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型III。
实施例25
将式(I)化合物(0.2g)和乙酸异丙酯(195mL)加入烧瓶中,加热至回流后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温,密封搅拌约3天至形成结晶,过滤结晶并用乙酸异丙酯洗涤,然后在大约40℃下真空干燥约15h至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型III。
实施例26
将式(I)化合物(0.2g)和NMP(1.4mL)加入烧瓶中,加热至70℃后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温后逐滴加入至水(5mL)中,持续搅拌混合液2h,过滤并用水洗涤,然后在约40℃下真空干燥过夜至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型III。
实施例27
将式(I)化合物(0.2g)和DMSO(1mL)加入烧瓶中,室温下搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,然后逐滴加入至乙醇(5mL)中得到混合液,搅拌0.5h,将该混合液逐滴加入至水(10mL)中,持续搅拌混合液5h,过滤并用水洗涤,然后在约40℃下真空干燥过夜至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型III。
实施例28
将式(I)化合物(0.2g)和DMSO(1mL)加入烧瓶中,室温下搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液中逐滴加入水(5mL),持续搅拌混合液3h,过滤并用水洗涤,然后在约40℃下真空干燥过夜至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型III。
实施例29
将式(I)化合物(0.2g)和DMF(1mL)加入烧瓶中,加热至70℃后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温然后逐滴加入至水(5mL)中,持续搅拌混合液2h,过滤并用水洗涤,然后在约40℃中真空干燥过夜至得到固体,经XRPD检测结果显示干燥样品为晶型III。
实施例30:式(I)化合物晶型IV的制备
将式(I)化合物(0.2g)和正丁酮(39mL)加入烧瓶中,加热至回流然后搅拌直至固体完全溶解形成澄清溶液,溶液缓慢冷却至室温,密封搅拌约3天至形成结晶,过滤结晶并用正丁酮洗涤,然后在约40℃中真空干燥约15h,干燥样品的X-射线粉末衍射图中2θ大约在20.01,27.03,8.21度处有峰,基本如图7所示。
实施例31
所述检测方法和仪器参数设置
1、X-射线粉末衍射
使用PANalyticalEmpyrean衍射仪,在45kV/40mA的功率下使用Cu靶/Kα/辐射收集3°~40°的2θ范围内的数据。使用0.0168°的步长和扫描速度10s/步。连续旋转样品以降低优选取向的影响。
2、差示扫描量热曲线(DSC)
从仪器TAQ2000中收集DSC热谱图,样品至于T-zero小铝锅中称重,密封压盖,以10℃/min的速度使样品温度从40℃上升到300℃,并在氮气流下分析样品。
实施例32:式(I)化合物晶型I、晶型III的稳定性试验
1、样品的包装和储存
用双层低密度聚乙烯薄膜密封样品,储存条件:40℃±2℃/75%RH±5%,放置30天,在第1天和第30天用HPLC测样品纯度。
3、加速试验结果如表1所示:
表1.晶型I的加速试验结果
表2.晶型III的加速试验结果
结论:如表2所示,式(I)化合物的晶型I、晶型III在40℃±2℃/75%RH±5%条件下储存,外观和有关物质没有改变,晶型也没有改变。表明晶型I和晶型III在40℃±2℃/75%RH±5%条件下储存1个月是稳定的。
2、色谱条件
色谱柱:AgilentRXC8,4.6x250mm,5μm;
检测器:UVdetector,波长:260nm;
流速:1.0ml/min;
柱温:40℃
进样量:10μL;
运行时间:59min;
缓冲液的制备:1-辛烷磺酸钠2.0g溶解于1000mL水中,再加入2mL磷酸,搅拌,过滤。
流动相包括流动相A和流动相B,流动相A是缓冲液和乙腈的混合液,缓冲液和乙腈的体积比为90:10(V/V),流动相B是乙腈;
表3.流动相的梯度洗脱程序
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 73 | 27 |
20 | 73 | 27 |
51 | 51 | 65 |
52 | 73 | 27 |
59 | 73 | 27 |
实施例33:式(I)化合物晶型I、晶型III的吸湿性试验
1仪器和方法
1.1仪器:1/100000scale,XP205DR
1.2测试方法
根据《中国药典2010版》第II部分,ⅪⅩJ。
1)将一个干燥的带塞玻璃瓶(外部直径:50mm,高:15mm)置于一个25℃±1℃的恒温干燥器中,干燥器底部有氯化铵或者硫酸铵饱和溶液,精确称重(m1)。
2)一定量的样品撒在已称重的玻璃瓶中,样品厚度约1毫米,精确称重(m2)。
3)将2)的玻璃瓶敞开,连同盖子一起放在恒温恒湿环境中约24h。
4)玻璃瓶盖上盖子,精确称重(m3)。
重量增加率=(m3-m2)/(m2-m1)×100%
5)表4.吸收性判断
NO. | 吸湿性 | 吸附增重 |
1 | 潮解 | 吸收大量水分至形成液体 |
2 | 强吸湿 | ≧15% |
3 | 吸湿 | ≧2%,<15% |
4 | 轻微吸湿 | ≧0.2%,<2% |
5 | 弱吸湿 | <0.2% |
5)试验结果
表5.式(I)化合物晶型I吸湿性结果
# | m1(g) | m2(g) | m3(g) | 吸附增重(%) | 结果 |
1 | 28.50004 | 29.00050 | 29.00098 | 0.1% | 弱吸湿 |
表6.式(I)化合物晶型III吸湿性结果
# | m1(g) | m2(g) | m3(g) | 吸附增重(%) | 结果 |
1 | 31.58213 | 31.97061 | 31.97077 | 0.04% | 弱吸湿 |
上述具体实施例用于帮助理解本发明的方法和核心思想,在权利要求的范围内还会做出调整和修改,所做调整和修改与本领域公知常识技术一致。
说明书中出现的“一个实施例”,“一些实施例”,“某个实施例”,“另一个例子”,“一个例子”,“一个特定的例子”或者“一些例子”,是指本发明中至少一个实施例或例子中包含的与其相关联的详细的外观、结构、材料或者特征描述。因此,说明书中各处出现的短语,例如“在一些实施例中”,“在某个实施例中”,“在一个实施例中”,“在另一个例子中”,“在一个例子中”,“在一个特定的例子中”或者“在一些例子中”,并不是指本发明中同样的实施例或者例子。此外,详细的外观、结构、材料或者特征描述可能以任一适合方式与一个或者多个实施例或例子结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (31)
1.一种式(I)化合物的晶型,所述的晶型是晶型I、晶型II、晶型III或晶型IV。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型,所述晶型是晶型I,所述晶型I其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.47,17.69和27.23度位置中的一处或多处有峰。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型,所述晶型I其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.47,17.69,27.23,8.99,6.68,14.24,20.27和19.67度位置中的一处或多处有峰。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型,所述晶型I其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.47,17.69,27.23,8.99,6.68,14.24,20.27,19.67,20.95,30.76和20.57度位置中的一处或多处有峰。
5.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型,所述晶型I其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示。
6.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型,所述晶型是晶型II,所述晶型II其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.40,13.86,17.21和22.71度位置中的一处或多处有峰。
7.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型,所述晶型II其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.40,13.86,17.21,22.71,11.13,12.56,24.89和22.47度位置中的一处或多处有峰。
8.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型,所述晶型II其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.40,13.86,17.21,22.71,11.13,12.56,24.89,22.47,26.04和29.92度位置中的一处或多处有峰。
9.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型,所述晶型II其X-射线粉末衍射图基本上如图3所示。
10.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型,所述晶型是晶型III,所述晶型III其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.44,13.88,17.23和15.14度位置中的一处或多处有峰。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型,所述晶型III其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为25.44,13.88,17.23,15.14,22.75,12.60,11.17,9.02,17.66,22.52,24.94,17.53和6.68度位置中的一处或多处有峰。
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型,所述晶型III其X-射线粉末衍射图基本上如图5所示。
13.根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型,所述晶型是晶型IV,所述晶型IV其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为20.01,27.03,8.21度位置中的一处或多处有峰;或者其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为20.01,27.03,8.21,18.15,27.38度位置中的一处或多处有峰;或者其X-射线粉末衍射图中大约在2θ为20.01,27.03,8.21,18.15,27.38,19.22,26.34,29.38,8.57,14.45,7.15度位置中的一处或多处有峰;或者其X-射线粉末衍射图基本上如图7所示,或者其任意组合。
14.一种制备如权利要求1-13任一所述的式(I)化合物晶型的方法,所述制备方法包括在良溶剂中溶解固态式(I)化合物,形成溶液,通过降低溶液温度或者除去部分溶剂或者往溶液中加入反溶剂形成晶体,然后收集晶体。
15.根据权利要求14所述的制备方法,所述溶液温度降低至约-10℃~约40℃。
16.根据权利要求14所述的制备方法,所述的晶体在室温中形成。
17.根据权利要求14所述的制备方法,所述除去部分溶剂的方法包括蒸馏或者蒸发或者其任意组合。
18.根据权利要求14所述的任一制备方法,所述除去部分溶剂的量为溶液总体积的约20%到约90%。
19.根据权利要求14所述的任一制备方法,所述除去部分溶剂的量为溶液总体积的约30%。
20.一种制备如权利要求1-13任一所述的式(I)化合物晶型的方法,所述制备方法包括在室温下在良溶剂中溶解式(I)化合物,形成溶液,通过将所述溶液加入到反溶剂中或将反溶剂加入到所述溶液中形成晶体。
21.根据权利要求14-20任一所述的制备方法,所述的良溶剂或反溶剂选自二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、水、醇溶剂、醚溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳烃类溶剂、烷烃类溶剂、腈类溶剂和其任意组合。
22.根据权利要求21所述的制备方法,所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、1,3-丙二醇、1,2-丙二醇、1,1,1-三氯-2-甲基-2-丙醇和其任意组合;所述的醚溶剂选自四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二氧六环和其任意组合;所述的酮类溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮和其任意组合;所述的酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯和其任意组合;所述的烷烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿、正己烷、环己烷、戊烷、庚烷和其任意组合;所述的芳烃类类溶剂选自苯、甲苯和其任意组合;所述的腈类溶剂选自乙腈、丙二腈和其任意组合。
23.根据权利要求14-20任一所述的制备方法,所述的良溶剂或者反溶剂选自NMP、DMF、水、甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇、THF、二氯甲烷、DMSO、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和1,4-二氧六环的一种或多种。
24.根据权利要求14-20任一所述的制备方法,所述的良溶剂或者反溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、THF、NMP、DMF、DCM、1,4-二氧六环、乙二醇、乙烯DMF、乙烯NMP、DMSO、EtOH、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正丙醇、乙腈、乙酸异丙酯和正丁酮的一种或多种。
25.根据权利要求21所述的制备方法,所述的式(I)化合物晶型I的制备方法包括:在70℃到90℃条件下,往70℃到90℃水中缓慢加入式(I)化合物DMSO溶液,溶液全部加入后,降低温度至25℃或者25℃以下,搅拌溶液1h至24h。
26.根据权利要求21所述的制备方法,所述的式(I)化合物晶型II的制备方法包括:往乙醇中加入式(I)化合物,加热混合物至约50℃~所述溶剂的回流温度,形成溶液,缓慢冷却溶液至室温,搅拌溶液约1h至300h,收集晶体。
27.根据权利要求21所述的制备方法,所述的式(I)化合物晶型III的制备方法包括:将式(I)化合物和1,4-二氧六环混合,加热混合物至回流,搅拌混合物至固体完全溶解形成溶液,缓慢冷却溶液至室温,搅拌溶液约1h至300h,收集晶体。
28.根据权利要求21所述的制备方法,所述的式(I)化合物晶型IV能够形成,所述良溶剂为丁酮。
29.一种式(I)化合物的无定形,所述无定形其X-射线粉末衍射图基本上如图9所示。
30.一种药物组合物,所述药物组合物包括一种治疗有效剂量的式(I)化合物晶型和一种或多种药学上可接受的载体或辅料,所述式(I)化合物晶型为权利要求1-13或者29所述的任一种。
31.根据权利要求1-13,29或者30任一所述的式(I)化合物的晶型、无定形或者药物组合物,用于治疗心血管疾病、血栓栓塞性疾病、局部缺血、高血压或者性功能障碍。
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