CN102464659B - 利可瑞特化合物结晶形态、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供自身免疫调节药物6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯(利可瑞特)的两种新结晶形态、所述结晶形态在制备用于解热、镇痛、抗关节炎药物方面的应用、含有所述结晶形态的药物组合物以及所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯两种结晶形态的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及自身免疫调节药物6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的新结晶形态、其制备方法及其医药用途。
背景技术
在目前的市场上风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA治疗为两大类药物，非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。NSAIDs主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。为克服上述缺陷，天津药物研究研发了6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，它具有较强解热、镇痛、抗关节炎活性，且释放一氧化氮保护胃肠道粘膜。不仅降低或消除了非甾体抗炎药(NSAIDs)不良反应，而且具有心肌保护作用，可修复心肌再灌注损伤。6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的药理学研究试验结果表明，在4个抗炎模型中，具有显著抗炎活性(ED300.008mmol/kg)。在小鼠口服该品5000mg/kg、比格狗口服该品1000mg/kg急毒试验中，未见毒性反应。大鼠连续口服30天该品500mg/kg，比格狗连续口服20天该品100mg/kg，未见与药物相关的毒性反应。给予该品120mg/kg致畸敏感期试验，未发现胚胎发育毒性。在体内环境中，该品给药1小时后血清、胃粘膜NO量显著增加，3小时后NO量继续增加。通过药理、药代动力学以及急性和长期毒性等初步试验研究，证明该化合物具有药物活性。
6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯是一种已知化合物，英文名Licopyrinobuter，通用名暂定利可瑞特(简称ML-4000)，化学结构式为：
在申请号为200610013211.4的中国发明专利申请公开说明书中披露了该化合物的化学结构、制造方法及用途。
发明内容
本发明的一个目的在于，提供自身免疫调节药物6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的新结晶形态。
本发明的又一个目的在于，提供制备所述新结晶形态的方法。
本发明的再一个目的在于，提供包含所述新结晶形态的药物组合物。
本发明的还一个目的在于，提供所述新结晶形态的医药用途。
为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
一方面，本发明提供一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，所述结晶形态使用Cu-Ka辐射、以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：11.76、13.16、16.70、18.70、19.76、20.64、20.94、21.36、22.58。
优选地，所述X射线粉末衍射图谱还在以下位置具有特征峰：5.84、8.28、23.48、24.54、25.64和30.74。
进一步优选地，所述结晶形态其使用Cu-Ka辐射、以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱如图1-1所示。
另一方面，本发明提供一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，所述结晶形态使用Cu-Ka辐射、以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在以下位置具有特征峰：11.70、18.66、19.72、20.60、21.23、22.54.
优选地，所述X射线粉末衍射图谱还在以下位置具有特征峰：5.80、8.24、9.22、13.12、16.28、16.66、18.32、20.90、23.44、24.52、25.62、25.98、26.60和30.70。
进一步优选地，所述结晶形态其使用Cu-Ka辐射、以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱如图4-1所示。
更优选地，前述两种结晶形态的红外吸收光谱在以下位置具有特征性谱带：3432、2957、1727、1620、1280、1255、1098和1026cm-1；进一步优选地，其DSC吸热转变在100-110℃。
再一方面，本发明提供一种制备如前所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯第一种结晶形态的方法，该方法包括：将6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯原料加入到结晶化溶剂乙腈中，加热、回流、过滤，滤液室温放置或冷冻18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，即制得所述结晶形态。
又一方面，本发明提供一种制备如前所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯第二种结晶形态的方法，该方法包括：将6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯原料加入到结晶化溶剂乙醚中，加热、回流、过滤，滤液室温放置或冷冻18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，即制得所述结晶形态。
再一方面，本发明提供一种药物组合物，所述组合物含：1)如前所述的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，和2)一种或多种药学上可接受的载体；
优选地，所述组合物为片剂；
进一步优选地，所述片剂为速释片。
再一方面，本发明提供如前所述的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态在制备用于解热、镇痛和/或抗关节炎的药物中的应用。例如，可用于治疗关节炎，具体地，可以是风湿关节炎。
本发明人在实验中惊奇地发现，自身免疫调节药物6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯具有多种结晶形态，不同的晶体表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，含水量相对稳定并可直接用于药物的制剂如胶囊和颗粒剂中从而改善了制剂的性能。本发明基于上述发现得以完成。
本发明所公开的的两种结晶形态具有良好的熔点和质量，其质量纯度至少为99.5％。结晶形态的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶型具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产、储存。
具体地，本发明所述的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯新结晶形态，主要包括：乙腈溶剂化形(以下称“结晶形态1”)和乙醚溶剂化形(以下称“结晶形态2”)。
其中，6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态1以度2θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)基本上在5.84、8.28、11.76、13.16、16.70、18.70、19.76、20.64、20.94、21.36、22.58、23.48、24.54、25.64和30.74有一个或多个(以任何组合)峰。
6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结的晶形态2以度2θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)基本上在5.80、8.24、9.22、11.70、13.12、16.28、16.66、18.32、18.66、19.72、20.60、20.90、21.23、22.54、23.44、24.52、25.62、25.98、26.60和30.70有一个或多个(以任何组合)峰。
本发明所述两种结晶形态的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯红外吸收光谱在3432、2957、1727、1620、1280、1255、1098和1026cm-1有特征性谱带，其DSC吸热转变在100-110℃。
本发明制备6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯两种结晶形态的方法，包括将6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯原料加入结晶化溶剂中，加热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，制得晶状6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯。其中所述的结晶化溶剂分别为乙腈和乙醚。
本发明提供的药物组合物含有结晶形态的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯和药学上可接受的载体。
本发明结晶形态的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，适于口服给药制剂，如片剂包括速释片、咀嚼片、分散片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片等；胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等；颗粒剂包括混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等；口服溶液剂；口服混悬剂；糖浆剂等等。本发明的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯微粉，还适于外用制剂如凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、贴剂等等的制备。制备口服固体制剂时，可将6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯和适宜药用辅料制成颗粒装袋或装入明胶胶囊或压制成片。
药学上可接受的载体包括一种或多种药用赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂。组合物可含12.5-125mg(通常为100mg)的结晶形态的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯。本组合物经口给药的最佳形式为片剂，片剂一般每片含12.5-125mg(通常为50-100mg)的结晶形态的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯。最佳为每片含100mg结晶形态的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯。
本发明还提供了风湿关节炎的治疗方法，该方法是对患者给予药学上有效量的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态1或2。
另外，本发明的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态1和2在制备治疗风湿关节炎药物方面显现出较高的生物活性。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1-1是结晶形态1的XRD图，图1-2是对所述XRD图的峰值分析列表；
图2是对结晶形态1经差示扫描量热测定而得到的差示热分析图；
图3是结晶形态1的结晶的红外光谱图；
图4-1是结晶态2的XRD图，图4-2是对所述XRD图的峰值分析列表；
图5是对结晶形态2经差示扫描量热测定而得到的差示热分析图；
图6是结晶形态2的结晶的红外光谱图。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步举例说明，而不是限定。
除非另有说明，在本文中，温度是指摄氏温度(℃)，室温是指约18-23℃。本发明者已鉴别出6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的两种不同结晶形态，已用几种方法(通常是用XRD、DSC和IR)对它们的特性进行表征。
实施例1：化合物6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-
二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯的制备
按照申请号为200610013211.4的中国发明专利申请公开说明书中记载的方法，以6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸(I)为原料，与甲醇钠反应成盐，在二甲基甲酰胺存在下和1，4-二溴丁烷反应得6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸溴代丁酯(III)，再与硝酸银反应得6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯(IV)。
合成路线如下：
实施例2：结晶形态1的制备
取实施例1制得的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯10克置入1000毫升园底烧瓶中，加入500-1000毫升分析纯乙腈及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，得9.5克结晶形态1。熔点101-107℃。
结晶形态1的XRD图在5.84、8.28、11.76、13.16、16.70、18.70、19.76、20.64、20.94、21.36、22.58、23.48、24.54、25.64和30.74有峰。其DSC吸热转变在约101-107℃；该IR(KBr，cm-1)在3432、2957、1727、1620、1280、1255、1098和1026cm-1有特征性谱带，见图1、图2和图3。
实施例3：结晶形态2的制备
取实施例1制得的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯10克置入100毫升园底烧瓶中，加入20毫升分析纯乙醚及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，得9.5克结晶形态2。熔点104-110℃。
结晶形态2的XRD图在5.80、8.24、9.22、11.70、13.12、16.28、16.66、18.32、18.66、19.72、20.60、20.90、21.23、22.54、23.44、24.52、25.62、25.98、26.60和30.70有峰。其DSC吸热转变在104-110℃；该IR(KBr，cm-1)在3432、2957、1727、1620、1280、1255、1098和1026cm-1有特征性谱带，见图4、图5和图6。
实施例4：结晶形态1-2的鉴定
本发明提供的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯两种结晶形态，测试方法如下：
1.X-射线粉末衍射：
仪器：日本理学D/MAX-2500.0186X射线多晶粉未衍射仪
靶：Cu-Ka辐射，2θ＝2-40℃
阶跃角：0.04℃
计算时间：0.5秒
管压：40KV
管流：100mA
扫描速度：8℃/min
滤片：石墨单色器
2.差示扫描量热法(DSC)：
仪器：日本理学标准型TG-DTA分析仪
温度范围：室温～400℃
升温速度：10℃/分钟
晶状6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的两种新结晶形态，其吸热转变均在约100-110℃。
3.红外光谱(IR)：
仪器：PE-983G红外光谱仪
样品制备：KBr压片
新结晶形态晶状6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯两种晶体(溴化钾压片)的红外光谱波数为(cm-1)为：在3432、2957、1727、1620、1280、1255、1098和1026cm-1有特征性谱带。
4.熔点：
仪器：YTR-3型熔点仪(天津大学精密仪器厂)
新结晶形态晶状6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯两种晶体熔点为100-110℃。
实施例5：结晶形态1-2的理化性质
本实施例提供6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯两种结晶形态的稳定性实验。
取两种结晶形态的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯于称量瓶中，分别于60℃、4500±500LX光照，和75％相对湿度下放置，于5天、10天取样，HPLC法测定有关物质，结果如表1。
表1：两种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-
吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态的影响因素测定结果
结论：两种结晶形态的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯在60℃、4500±500LX光照和92.5％相对湿度下放置10天，有关物质均未见明显增加。
实施例6：结晶形态1-2的药效学研究
本实施例提供大鼠口服6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶型1-2后的药代动力学实验。
试验材料和方法具体如下：
1.受试原料：
由前述实施例1-3所合成的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯乙腈晶型和乙醚晶型(即，结晶形态1-2)。
2分组给药：
选用Wistar大鼠30只，按体重随机分为3组，每组10只，雌雄兼用，禁食16小时后，各组分别口服灌胃6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯3种晶型(乙腈晶型和乙醚晶型)，剂量各为10mg/kg。分别于给药后0.17、0.5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小时眼眶取血，分离血清，-20℃保存待测。
3色谱条件：
固定相：DiamonsilTM C18柱，10μm，250×4.6mm(I.D.)，柱温30℃。
流动相：乙腈∶0.1％磷酸＝40∶60，流速：1ml/min。
检测波长：257nm，灵敏度：0.005AUFS。
进样量：20μl。
4血样处理：
取大鼠血清200μl，加入内标(6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯中间体200μg/ml)10μl，混匀后加入DMF(N、N-二甲基甲酰胺)200μl，振荡10min，放置30分钟，以10000转/min的速度离心10min，取上清液20μl进样。
5血药浓度测定：
测定标准曲线后，得出直线回归方程(y＝ax+b)。测定大鼠给药后血样所得峰面积的比值，根据直线回归方程计算出血药浓度，并经3P97药代计算程序计算药代参数。
6仪器：
HPLC测试系统：岛津SPD-10A Uv检测器，Hi-Tech P4000高压泵，
LabAlliance AS1000自动进样器，ANASTAR色谱工作站。
HT-230A柱温箱：天津市恒奥科技发展有限公司生产。
TGL-16G台式高速离心机：上海安亭科学仪器厂制造。
WX-80A微型旋涡混合仪：上海沪西分析仪器厂生产。
7.研究结果：
表2：两种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-
吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态的药代动力学实验结果
注：表中数据为平均数±标准差(n＝6).
8.结论：
大鼠口服6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯前述两种晶型(即，结晶形态1-2)后的药代动力学研究表明，大鼠口服灌胃10mg/kg的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯两种晶型，从药代参数可见，两种晶型的不同参数之间存在一定差异，但基本都在同一个数量级范围内，两种晶型均可以开发成新的药物，其均结构稳定，在动物体内的吸收、消除基本一致。
实施例7：结晶形态1-2的片剂制备
一.处方：
| 利可瑞特结晶形态1-2 | 100g |
| 微晶纤维素(PH-101) | 70.7g |
| 羧甲基淀粉钠 | 37g |
| 微晶纤维素(PH-302) | 46.6g |
| 十二烷基硫酸钠 | 3.7g |
| 硬脂酸镁 | 2g |
制成1000片
一.制备过程：
将如前述实施例1-3所合成得到的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯乙腈晶型和乙醚晶型(即，结晶形态1-2)进行研磨，过200目筛，滤过，抽干，60℃干燥，检查有关物质，即得。取处方量的微晶纤维素(PH-101)、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁过100目筛；微晶纤维素(PH-302)过80目筛。将处方量的微晶纤维素(PH-101)、十二烷基硫酸钠及1/2处方量的羧甲基淀粉钠混匀，过80目筛3遍。用分步稀释法将利可瑞特与均匀的辅料研磨混匀，过60目筛三次。加20％HPMC60％的乙醇溶液适量，以20目筛制粒。置60℃干燥，以30目筛整粒，称重确定其余辅料加入量，加其余辅料1/2处方量羧甲基淀粉钠、微晶纤维素(PH-302)、硬脂酸镁，混合均匀，过20目筛3次。取样测定含量及有关物质，定片重，压片，制成片剂。
二.溶出度测定：
照《中国药典》2000版二部(附录XC第二法)要求依法操作，以磷酸盐缓冲液(0.05mol/LpH8)1000ml为溶剂，调整转速为每分钟100转，于5、10、20、30、45、60分钟取样，紫外分光光度法测定，样品的溶出度结果如下：
表3：利可瑞特结晶形态1-2片剂溶出度测定结果(％)
| 样品 | 5分钟 | 10分钟 | 20分钟 | 30分钟 | 45分钟 | 60分钟 |
| 1 | 80.17 | 91.80 | 99.07 | 101.1 | 102.0 | 102.4 |
| 2 | 79.75 | 92.42 | 98.23 | 100.3 | 101.1 | 101.1 |
| 3 | 78.92 | 83.07 | 98.03 | 98.65 | 99.27 | 99.90 |
| 4 | 74.56 | 90.76 | 98.23 | 98.23 | 99.69 | 99.27 |
| 5 | 76.22 | 95.12 | 99.69 | 100.1 | 100.1 | 101.8 |
实施例8：结晶形态1-2速释片的制备
一.处方
| 处方组成 | 样品1 | 样品2 |
| 利可瑞特 | 100g结晶形态1 | 100g结晶形态2 |
| 乳糖 | 25g | 50g |
| 微晶纤维素 | 50g | 25g |
| 甘露醇 | 37.5g | / |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 20g | 24g |
| 十二烷基硫酸钠 | 5g | / |
| 聚维酮K30 | 适量 | 适量 |
| 硬脂酸镁 | 3g | 2.3g |
制成1000片
二.制备过程：
(1)将如上处方组成所列的各原、辅料粉碎分别过200目筛，备用。
(2)除聚维酮K30、硬脂酸镁外，按处方称取处方量，60目筛混合均匀，加10％PVP-K30溶液制软材，30目筛制粒，60℃干燥2小时。
(3)取上述颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，20目筛整粒。压片，控制压力3～4公斤。
三.溶出度测定：
照中国药典2000年版要求，以磷酸盐缓冲液(pH为7.8)为溶出介质，浆法，转速为100转/分，紫外分光光度法测定，样品1、样品2及常规片溶出度测定结果如下：
表4：利可瑞特结晶形态1-2速释片溶出度测定结果(％)
Claims (8)
1.一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，其特征在于，所述结晶形态其使用Cu-Ka辐射、以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱如图1-1所示。
2.如权利要求1所述的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，其特征在于，所述结晶形态的红外吸收光谱在以下位置具有特征性谱带：3432、2957、1727、1620、1280、1255、1098和1026cm-1。
3.如权利要求2所述的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，其特征在于，其DSC吸热转变在100-110℃。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态的方法，其特征在于：将6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯原料加入到结晶化溶剂乙腈中，加热、回流、过滤，滤液室温放置或冷冻18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，即制得所述结晶形态。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含：1）权利要求1-3任一项所述的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态，和2）一种或多种药学上可接受的载体。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物为片剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂为速释片。
8.权利要求1-3任一项所述的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶形态在制备用于解热、镇痛和/或抗关节炎的药物中的应用。
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