CN1944420B - 艾拉莫德结晶形态及其组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺的5种结晶形态(艾拉莫德)。另外本发明还涉及艾拉莫德结晶形态在治疗风湿关节炎药物方面的应用，含有艾拉莫德结晶形态的药物组合物以及5种结晶形态艾拉莫德的制备方法。
Description
技术领域
本发明属自身免疫调节药物技术领域，更具体的说，本发明涉及艾拉莫德结晶形态其制备方法及其用于制备药物制剂的用途。
背景技术
风湿关节炎(rheumatoid arthritis RA)是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA治疗为两大类药物，非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。NSAIDs主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但并不改变疾病的进展，也不能防止关节的破坏，其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。与NSAIDs相比，DMARDs的起效较慢、不良反应较多，且随服药时间延长，疗效下降，但可阻止病程进展，防止关节破坏。为克服上述缺陷，天津药物研究研发了抑制细胞因子(包括白介素-1，6，8)的产生、抑制淋巴细胞的增生抑制细胞因子(包括白介素-1，6，8)的产生和抑制淋巴细胞的增生的非甾体抗炎药艾拉莫德(Iguratimod，T-614)，研究结果表明，艾拉莫德对首次应用病情改善抗风湿药(DMARDs)治疗的患者和对此类药物耐药的患者来说均有效。
艾拉莫德的通用名为Iguratimod，化学名为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名称为：N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl]-methanesulfonamide，其化学结构、制造方法、用途在日本特开2001-240540的特许公报已有收载，日本特开平2-49778号和日本再共表平6-623714号公开发表了艾拉莫德解热镇痛、抗关节炎作用，免疫调节作用，对自身免疫疾病的预防、治疗作用。
艾拉莫德是一种治疗关节炎的新型药物，不仅能选择性抑制COX-2，而且能调节T-细胞，具有自身免疫调节作用，比现存疗法具有更好的疗效和更少的副作用。Chem.Pharm.Bull.48<1>131-139.2000.和日本专利No97840叙述了艾拉莫德粉末制备。关于艾拉莫德结晶形态，迄今未见有关晶型的文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种或多种艾拉莫德晶型，用于治疗关节炎。
本发明的另一个目的在于提供适合工业化生产的艾拉莫德晶型的制备法。
本发明的再一个目的在于提供含有艾拉莫德晶型的药物组合物。
本发明还有一个目的是公开了含有艾拉莫德晶型的药物组合物在制备治疗风湿关节炎药物方面的应用。
本发明人在实验中意外的发现艾拉莫德具有多种结晶形态，与公开的艾拉莫德粉末相比，不同的晶体表现出优良的理化性质，溶媒回收经济，含水量相对稳定并可直接用于药物的制剂如胶囊和颗粒剂中从而改善了制剂的性能。本发明基于上述发现得以完成。
本发明所公开的的1-5种结晶形态具有良好的熔点和质量，其质量纯度至少为99.5％。结晶形态的艾拉莫德晶型具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产、储存。
为实现本发明的上述目的，采用如下技术方案：
本发明所述的艾拉莫德新结晶形态，主要包括：乙醇溶剂化形(以下称“形态1”)，乙腈溶剂化形(以下称“形态2”)，二甲甲酰胺溶剂化形(以下称“形态3”)，丙酮溶剂化形(以下称“形态4”)，二氯甲烷溶剂化形(以下称“形态5”)。
其中，艾拉莫德形态1，其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)在约光谱基本上在约26.00、约24.56、约20.80、约19.56、约17.54、约10.92和约6.88有一个或多个(以任何组合)峰；
结晶形态2的艾拉莫德其以度2θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)基本上在约24.48、约22.60、约21.76、约19.52、约10.84、约18.08、约17.56、约16.92、约11.20、约9.36、约8.64、约7.48、约6.84、约6.52和约5.60有一个或多个(以任何组合)峰；
结晶形态3的艾拉莫德其以度2θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)基本上在约27.28、约25.68、约25.24、约24.40、约24.04、约23.08、约20.16、约17.52、约10.56和约6.00有一个或多个(以任何组合)峰；
结晶形态4的艾拉莫德其以度2θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)基本上在约20.72、约19.52、约18.88、约17.56、约10.84、约9.04和约6.80有一个或多个(以任何组合)峰
结晶形态5的艾拉莫德其以度2θ表示的使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射光谱(“XRD”)基本上在约28.00、约26.08、约25.64、约21.00、约23.6、约22.92、约22.56、约20.64、约20.00、约19.52、约18.32、约17.60、约16.36、约11.52、约9.32和约6.00有峰。
本发明所述1-5种结晶形态的艾拉莫德红外吸收光谱在约3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性谱带，其DSC吸热转变在约236-240℃。
本发明提供的晶状艾拉莫德1-5种形态，测试方法如下：
1.X-射线粉末衍射：
仪器：日本理学D/MAX-2500 X射线多晶粉未衍射仪
靶：Cu-Ka辐射(λ＝1.5405
)，2θ＝2-40℃
阶跃角：0.04℃
计算时间：0.5秒
管压：40KV
管流：100mA
扫描速度：8℃/min
滤片：石墨单色器
2.差示扫描量热法(DSC)：
仪器：日本理学标准型TG-DTA分析仪
温度范围：室温～400℃
升温速度：10℃/分钟
新结晶形态的晶状艾拉莫德1-5种晶体，其吸热转变在约236-240℃。
3.红外光谱(IR)：
仪器：PE-983G红外光谱仪
样品制备：KBr压片
新结晶形态晶状艾拉莫德1-5种晶体(溴化钾压片)的红外光谱波数为(cm-1)为：在约3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性谱带，
4.熔点：
仪器：YTR-3型熔点仪(天津大学精密仪器厂)
新结晶形态晶状艾拉莫德1-5种晶体熔点为237-238℃。
本发明制备1-5种结晶形态艾拉莫德的方法，包括将艾拉莫德原料加入结晶化溶剂中，加热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，制得晶状艾拉莫德。其中所述的结晶化溶剂选自(1)乙醇(2)乙腈(3)二甲基甲酰胺(4)丙酮(5)二氯甲烷。
结晶形态艾拉莫德理化性质及其药效学研究
一、艾拉莫德1-5种结晶形态的稳定性
取1-5种结晶形态的艾拉莫德于称量瓶中，分别于60℃、4500±500LX光照，和75％相对湿度下放置，于5天、10天取样，HPLC法测定有关物质，结果如表1
表11-5种结晶形态的艾拉莫德影响因素测定结果
| 放置条件 | 原有粉末 | 新形态1-5 | |
| 60℃60℃光照光照92.5％湿度92.5％湿度 | 时间0天5天10天5天10天5天10天 | 杂质总量％未检出0.0640.0720.0180.0400.0160.010 | 杂质总量％未检出0.310.480.100.190.090.11 |
结论：1-5种结晶形态的艾拉莫德在60℃、4500±500LX光照和92.5％相对湿度下放置10天，有关物质均未见明显增加。
二、大鼠口服艾拉莫德五种晶型原料后的药代动力学
本本发明提供了风湿关节炎的治疗方法，该方法是对患者给与药理学上有效量的结晶形态的艾拉莫德。
本发明的结晶形态艾拉莫德在制备治疗风湿关节炎药物方面显现出较高的生物活性。
试验材料和方法
1.受试原料：
天津药物研究合成的艾拉莫德乙醇晶型、乙腈晶型、丙酮晶型、二甲基甲酰胺晶型、二氯甲烷晶型。
2分组给药
选用Wistar大鼠30只，按体重随机分为5组，每组6只，雌雄兼用，禁食16小时后，各组分别口服灌胃艾拉莫德五种晶型(乙醇晶型、乙腈晶型、丙酮晶型、DMF晶型、二氯甲烷晶型)，剂量各为10mg/kg。分别于给药后0.17、0.5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小时眼眶取血，分离血清，-20℃保存待测。
3色谱条件
固定相：DiamonsilTM C18柱，10μm，250×4.6mm(I.D.)，柱温30℃。
流动相：乙腈：0.1％磷酸＝40∶60，流速：1ml/min。
检测波长：257nm，灵敏度：0.005AUFS。
进样量：20μl。
4血样处理
取大鼠血清200μl，加入内标(艾拉莫德中间体200μg/ml)10μl，混匀后加入DMF(N、N-二甲基甲酰胺)200μl，振荡10min，放置30分钟，以10000转/min的速度离心10min，取上清液20μl进样。
5血药浓度测定
测定标准曲线后，得出直线回归方程(y＝ax+b)。测定大鼠给药后血样所得峰面积的比值，根据直线回归方程计算出血药浓度，并经3P97药代计算程序计算药代参数。
6仪器
HPLC测试系统：岛津SPD-10A Uv检测器，Hi-Tech P4000高压泵，LabAlliance
AS1000自动进样器，ANASTAR色谱工作站。
HT-230A柱温箱：天津市恒奥科技发展有限公司生产。
TGL-16G台式高速离心机：上海安亭科学仪器厂制造。
WX-80A微型旋涡混合仪：上海沪西分析仪器厂生产。
7.研究结果
| 药物 | Cmax(ng/ml) | AUC(0-Tn)(ng·hr/ml) | Tpeak(min) |
| 形态1-5原粉末 | 1783.8±359.41904.0±683.4 | 4863.2±1332.34955.0±1533.3 | 45±9.560±59.2 |
注：表中数据为平均数±标准差(n＝6).
结论：大鼠口服艾拉莫德五种晶型原料后的药代动力学研究表明，大鼠口服灌胃10mg/kg的艾拉莫德五种晶型，从药代参数可见，五种晶型的不同参数之间存在一定差异，但基本都在同一个数量级范围内，五种晶型均可以开发成新的药物，五种晶型的结构稳定，在动物体内的吸收、消除基本一致。
本发明提供的药物组合物含有结晶形态的艾拉莫德和药学上可接受的载体。
本发明结晶形态的艾拉莫德，适于口服给药制剂，如片剂包括速释片、咀嚼片、分散片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片等；胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等；颗粒剂包括混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等；口服溶液剂；口服混悬剂；糖浆剂等等。本发明的艾拉莫德微粉，还适于外用制剂如凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、贴剂等等的制备。制备口服固体制剂时，可将艾拉莫德和适宜药用辅料制成颗粒装袋或装入明胶胶囊或压制成片。
药理学上可接受的载体包括一种或多种药用赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂。组合物可含12.5 125mg(通常为25-75mg)的结晶形态的艾拉莫德。本组合物经口给药的最佳形式为片剂，片剂一般每片含12.5-125mg(通常为25-75mg)的结晶形态的艾拉莫德。最佳为每片含25mg结晶形态的艾拉莫德。
附图说明：
图1是形态1的结晶的XRD图，图2是对形态1的结晶进行差示扫描量热测定而得到的差示热分析图，图3是形态1的结晶的红外光谱图，图4是形态2的结晶的XRD图，图5是形态3的结晶的XRD图，图6是形态4的结晶的XRD图，图7是形态5的结晶的XRD图。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步举例说明，而不是限定。
除非另有说明，在本文中，温度是指摄氏温度(℃)，室温是指约18-23℃。本发明者已鉴别出几种不同的结晶艾拉莫德形态，已用几种方法(通常是用XRD、DSC和IR)对它们的特性进行表征。
按照Chem.Pharm.Bull.48<1>131-139.2000.和日本专利No97840的叙述，以4-氯-3-硝基苯甲醚为起始原料，与苯酚反应，生成4-苯氧基-3-硝基苯甲醚，铁粉还原反应得4-苯氧基-3-氨基苯甲醚，经甲磺酰氯酰化反应生成3-甲磺酰胺-4-苯氧基苯甲醚，再与氨基乙腈盐酸盐反应，经酰化、环和，共7步反应制备艾拉莫德。合成路线如下：
艾拉莫德
实施例1.形态1制备：取艾拉莫德10克置入2000毫升园底烧瓶中，加入1000-1500毫升分析纯乙醇及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置18小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，得9.8克形态1，熔点237-238℃。
形态1的XRD图在约26.00、约24.56、约20.80、约19.56、约17.54、约10.92和约6.88有峰，其DSC吸热转变在约236-240℃；该红外吸收光谱(IR)(KBr，cm-1)在约3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性谱带，见图1-3。
实施例2.形态2制备：取艾拉莫德10克置入1000毫升园底烧瓶中，加入500-1000毫升分析纯乙腈及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，得9.5克形态2。熔点237-238℃。
形态2的XRD图在约24.48、约22.60、约21.76、约19.52、约10.84、约18.08、约17.56、约16.92、约11.20、约9.36、约8.64、约7.48、约6.84、约6.52和约5.60有峰，其DSC吸热转变在约236-240℃；该IR(KBr，cm-1)在约3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性谱带，差示热分析图，红外光谱图与形态1相同，见图2-3。
实施例3.形态3制备：取艾拉莫德10克置入100毫升园底烧瓶中，加入20毫升分析纯二甲基甲酰胺及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置冰箱18小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，得9.5克形态3。熔点237-238℃。
形态3的XRD图在约27.28、约25.68、约25.24、约24.40、约24.04、约23.08、约20.16、约17.52、约10.56和约6.00有峰，其DSC吸热转变在约236-240℃；该IR(KBr，cm-1)在约3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性谱带，差示热分析图，红外光谱图与形态1相同，见图2-3。
实施例4.形态4制备：取艾拉莫德10克置入2000毫升园底烧瓶中，加入1000毫升分析纯丙酮及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放置18小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，得9.7克形态4。熔点237-238℃。
形态4的XRD图在约20.72、约19.52、约18.88、约17.56、约10.84、约9.04和约6.80有峰，其DSC吸.热转变在约236-240℃；该IR(KBr，cm-1)在约3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性谱带，差示热分析图，红外光谱图与形态1相同，见图2-3。
实施例5.形态5制备：取艾拉莫德10克置入2000毫升园底烧瓶中，加入1000毫升分析纯二氯甲烷及活性炭，加热、回流、过滤，滤液室温放18小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，得9.7克形态5。熔点237-238℃。
形态5的XRD图在约28.00、约26.08、约25.64、约24.36、约23.6、约22.92、约22.56、约20.64、约20.00、约19.52、约18.32、约17.60、约16.36、约11.52、约9.32和约6.00有峰，其DSC吸热转变在约236-240℃；该IR(KBr，cm-1)在约3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性谱带，差示热分析图，红外光谱图与形态1相同，见图2-3。
实施例6
结晶形态的艾拉莫德片剂制备
一.处方
艾拉莫德 25g
微晶纤维素(PH-101) 70.7g
羧甲基淀粉钠 37g
微晶纤维素(PH-302) 46.6g
十二烷基硫酸钠 3.7g
硬脂酸镁 2g
制成 1000片
二.制备过程
将艾拉莫德原料药研磨，过200目筛，滤过，抽干，60℃干燥，检查有关物质，即得。取处方量的微晶纤维素(PH-101)、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁过100目筛；微晶纤维素(PH-302)过80目筛。将处方量的微晶纤维素(PH-101)、十二烷基硫酸钠及1/2处方量的羧甲基淀粉钠混匀，过80目筛3遍。用分步稀释法将艾拉莫德与均匀的辅料研磨混匀，过60目筛三次。加20％HPMC60％的乙醇溶液适量，以20目筛制粒。置60℃干燥，以30目筛整粒，称重确定其余辅料加入量，加其余辅料1/2处方量羧甲基淀粉钠、微晶纤维素(PH-302)、硬脂酸镁，混合均匀，过20目筛3次。取样测定含量及有关物质，定片重，压片，制成片剂。
溶出度测定：
照《中国药典》2000版二部(附录X C第二法)要求依法操作，以磷酸盐缓冲液(0.05mol/L pH8)1000ml为溶剂，调整转速为每分钟100转，于5、10、20、30、45、60分钟取样，紫外分光光度法测定，样品的溶出度结果如下
艾拉莫德制剂溶出度测定结果(％)
| 样品 | 5分钟 | 10分钟 | 20分钟 | 30分钟 | 45分钟 | 60分钟 |
| 1 | 80.17 | 91.80 | 99.07 | 101.1 | 102.0 | 102.4 |
| 2 | 79.75 | 92.42 | 98.23 | 100.3 | 101.1 | 101.1 |
| 3 | 78.92 | 83.07 | 98.03 | 98.65 | 99.27 | 99.90 |
| 4 | 74.56 | 90.76 | 98.23 | 98.23 | 99.69 | 99.27 |
| 5 | 76.22 | 95.12 | 99.69 | 100.1 | 100.1 | 101.8 |
实施例7
艾拉莫德速释片的制备
一.处方
处方组成 样品1 样品2 样品3
艾拉莫德形态1-3 25g 25g 25g
乳糖 50g 25g 50g
微晶纤维素 50g 50g 25g
甘露醇 / 37.5g /
交联羧甲基纤维素钠20g 20g 24g
十二烷基硫酸钠 4.5g 5g /
聚维酮K30 适量 适量 适量
硬脂酸镁 3g 3g 2.3g
制成 1000片
二.制备过程
(1)将原、辅料粉碎分别过200目筛，备用。
(2)除聚维酮K30、硬脂酸镁外，按处方称取处方量，60目筛混合均匀，加10％PVP-K30溶液制软材，30目筛制粒，60℃干燥2小时。
(3)取上述颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，20目筛整粒。压片，控制压力3～4公斤。
溶出度测定：
照中国药典2000年版要求，以磷酸盐缓冲液(pH为7.8)为溶出介质，浆法，转速为100转/分，紫外分光光度法测定，样品1、样品2及常规片溶出度测定结果如下：
| 取样时间(分) | 释放量(％) | |||
| 样品1 | 样品2 | 样品3 | 常规片 | |
| 25101520304560 | 93.999.099.496.895.3 | 75.096.099.6100.9100.2 | /90.098.7/101.099.0 | /63.478.3/88.196.41O0.3102.3 |
Claims (20)
1.一种艾拉莫德结晶形态，所述的艾拉莫德结晶形态使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射图谱在26.00、24.56、20.80、19.56、17.54、10.92和6.88有峰，其特征在于，所述的X射线粉末衍射图谱如图1所示。
2.一种制备权利要求1所述艾拉莫德结晶形态的方法，其特征在于，将艾拉莫德原料加入乙醇中，经加热、回流、过滤，将滤液室温放置或冷冻18-24小时，过滤，滤饼洗涤，50-60℃减压干燥，制得所述的艾拉莫德结晶形态。
3.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含权利要求1所述的艾拉莫德结晶形态和一种或多种药用赋形剂。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的一种或多种药用赋形剂选自粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂。
5.如权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为口服制剂或外用制剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂选自：片剂、胶囊剂和颗粒剂。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂为口服溶液剂或口服混悬剂。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂为糖浆剂。
9.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述外用制剂选自：凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂和贴剂。
10.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂，所述片剂选自：速释片、缓释片和控释片。
11.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂，所述片剂为分散片。
12.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为片剂，所述片剂选自咀嚼片、泡腾片和肠溶片。
13.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为胶囊剂，所述胶囊剂为硬胶囊或软胶囊。
14.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为胶囊剂，所述胶囊剂为缓释胶囊或控释胶囊。
15.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为胶囊剂，所述胶囊剂为肠溶胶囊。
16.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为颗粒剂，所述颗粒剂为混悬颗粒或泡腾颗粒。
17.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为颗粒剂，所述颗粒剂为肠溶颗粒。
18.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为颗粒剂，所述颗粒剂为缓释颗粒或控释颗粒。
19.权利要求1所述的艾拉莫德结晶形态或权利要求3-18中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗关节炎的药物中的应用。
20.如权利要求19所述的应用，其特征在于，所述的关节炎为风湿关节炎。
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| CN107582537A (zh) * | 2017-09-26 | 2018-01-16 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种艾拉莫德的药物组合物 |
| JP7426832B2 (ja) * | 2020-01-10 | 2024-02-02 | 株式会社トクヤマ | 新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2004080991A1 (ja) * | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Toyama Chemical Co., Ltd. | N-[3-(ホルミルアミノ)-4-オキソ-6-フェノキシ-4h-クロメン-7-イル]メタンスルホンアミドの新規な結晶 |
-
2005
- 2005-10-09 CN CN2005100153402A patent/CN1944420B/zh active Active
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| WO2004080991A1 (ja) * | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Toyama Chemical Co., Ltd. | N-[3-(ホルミルアミノ)-4-オキソ-6-フェノキシ-4h-クロメン-7-イル]メタンスルホンアミドの新規な結晶 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Takihiro INABA, Keiichi TANAKA, Ryuko TAKENO.Synthesis andAntiinflammatoryActivityof7-Methanesulfonylamino-6-phenoxychromones.AntiarthriticEffect of the 3-FormylaminoCompound(T-614) inChronicInflammatory Disease Models.Chem. Pharm. Bull.48 1.2000,48(1),131-139，尤其是第138页第一栏第57-58行. |
| Takihiro INABA, Keiichi TANAKA, Ryuko TAKENO.Synthesis andAntiinflammatoryActivityof7-Methanesulfonylamino-6-phenoxychromones.AntiarthriticEffect of the 3-FormylaminoCompound(T-614) inChronicInflammatory Disease Models.Chem. Pharm. Bull.48 1.2000,48(1),131-139,尤其是第138页第一栏第57-58行. * |
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