CN103709169A - 6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态 - Google Patents
6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱在30.76±0.2、26.70±0.2、26.10±0.2、25.74±0.2、25.12±0.2、24.64±0.2、23.54±0.2、22.66±0.2、21.40±0.2、20.70±0.2、20.26±0.2、19.84±0.2、18.84±0.2、18.44±0.2、16.78±0.2、16.40±0.2、13.22±0.2、11.84±0.2、9.34±0.2、8.36±0.2和5.92±0.2处具有特征峰。还提供了所述结晶形态的其制备方法，以及包含所述结晶形态作为活性成分的药物组合物，和其在制备用于治疗风湿关节炎的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其制备方法，以及包含所述结晶形态作为活性成分的药物组合物，和其在制备用于治疗风湿关节炎的药物中的用途。
背景技术
风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA的治疗主要为两大类药物，非甾体类抗炎镇痛药（NSAIDs）和改变病程抗风湿药（DMARDs）。NSAIDs主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。
为克服上述缺陷，天津药物研究院研发了6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，它具有较强的解热、镇痛和抗关节炎活性，且可释放一氧化氮（NO）保护胃肠道粘膜，这不仅降低或消除了非甾体抗炎药（NSAIDs）不良反应，而且具有心肌保护作用，可修复心肌再灌注损伤。
6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的药理学研究试验结果表明，在4个抗炎模型中，具有显著抗炎活性（ED30 0.008mmol/kg）。在小鼠口服该品5000mg/kg、比格狗口服该品1000mg/kg的急毒试验中，未见毒性反应。大鼠连续口服30天该品500mg/kg，比格狗连续口服20天该品100mg/kg，未见与药物相关的毒性反应。给予该品120mg/kg致畸敏感期试验，未发现胚胎发育毒性。在体内环境中，该品给药1小时后血清、胃粘膜NO量显著增加，3小时后NO量继续增加。通过药理、药代动力学以及急、长毒性等初步试验研究，证明该化合物具有药物活性。
6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，英文名Licopyrinobuter，通用名暂定为利可瑞特(简称ML-4000)，其化学结构式为：
在申请号为CN200610013211.4的发明专利申请公开说明书中披露了该化合物的化学结构、制备方法和用途。
发明人意外的发现，所述6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯具有多种结晶形态，因此发明人希望以此寻求具有优良理化性质的、以及具有大规模合成或配制治疗用制剂所需性能的结晶形态，同时为目前的风湿关节炎药物提供更多的原料选择。
发明内容
针对现有技术中所需解决的问题，本发明的目的在于提供一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其制备方法，以及含有其的药物组合物和应用。
基于此，本发明提供了一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其中，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱在30.76±0.2、26.70±0.2、26.10±0.2、25.74±0.2、25.12±0.2、24.64±0.2、23.54±0.2、22.66±0.2、21.40±0.2、20.70±0.2、20.26±0.2、19.84±0.2、18.84±0.2、18.44±0.2、16.78±0.2、16.40±0.2、13.22±0.2、11.84±0.2、9.34±0.2、8.36±0.2和5.92±0.2处具有特征峰。作为优选，所述结晶形态以10℃/分钟的速度升温，其DSC吸热转变可以为100～107℃。作为更优选，所述结晶形态的熔点可以为102～107℃。
根据本发明的结晶形态，其中，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱可以如图1所示。作为优选，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱可以在3432cm-1、2957cm-1、1727cm-1、1620cm-1、1280cm-1、1255cm-1、1098cm-1、1026cm-1和870cm-1处具有特征性谱带。作为更优选，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱可以如图3所示。
本发明提供了一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其中，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱在30.70±0.2、29.82±0.2、26.64±0.2、26.04±0.2、25.66±0.2、25.18±0.2、24.94±0.2、24.58±0.2、23.48±0.2、22.58±0.2、21.36±0.2、20.64±0.2、20.20±0.2、19.76±0.2、18.76±0.2、18.38±0.2、16.70±0.2、16.34±0.2、13.18±0.2、11.78±0.2、9.30±0.2、8.30±0.2和5.86±0.2处具有特征峰。作为优选，所述结晶形态以10℃/分钟的速度升温，其DSC吸热转变可以为100～107℃。作为更优选，所述结晶形态的熔点可以为100～107℃。
根据本发明的结晶形态，其中，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱可以如图5所示。作为优选，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱可以在3432cm-1、2957cm-1、1727cm-1、1620cm-1、1280cm-1、1255cm-1、1098cm-1、1026cm-1和870cm-1处具有特征性谱带。作为更优选，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱可以如图7所示。
本发明提供了一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其中，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱在26.70±0.2、26.08±0.2、25.72±0.2、24.62±0.2、23.54±0.2、22.64±0.2、21.42±0.2、21.00±0.2、20.70±0.2、20.26±0.2、19.82±0.2、18.78±0.2、18.42±0.2、16.76±0.2、16.38±0.2、13.22±0.2、11.82±0.2、9.34±0.2、8.34±0.2和5.90±0.2处具有特征峰。作为优选，所述结晶形态以10℃/分钟的速度升温，其DSC吸热转变可以为103～108℃。作为更优选，所述结晶形态的熔点为可以100～107℃。
根据本发明的结晶形态，其中，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱可以如图9所示。作为优选，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱可以在3432cm-1、2957cm-1、1727cm-1、1620cm-1、1280cm-1、1255cm-1、1098cm-1、1026cm-1和870cm-1处具有特征性谱带。作为更优选，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱可以如图11所示。
具体而言，本发明所提供的新的结晶形态主要包括：四氢呋喃溶剂化形（以下称为“结晶形态1”）、二甲基甲酰胺溶剂化形（以下称为“结晶形态2”）和乙酸乙酯溶剂化形（以下称为“结晶形态3”）。
所述结晶形态1使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱在30.76±0.2、26.70±0.2、26.10±0.2、25.74±0.2、25.12±0.2、24.64±0.2、23.54±0.2、22.66±0.2、21.40±0.2、20.70±0.2、20.26±0.2、19.84±0.2、18.84±0.2、18.44±0.2、16.78±0.2、16.40±0.2、13.22±0.2、11.84±0.2、9.34±0.2、8.36±0.2和5.92±0.2处具有特征峰。
所述结晶形态1使用KBr压片法测得的红外吸收光谱在3432cm-1、2957cm-1、1727cm-1、1620cm-1、1280cm-1、1255cm-1、1098cm-1、1026cm-1和870cm-1处具有特征性谱带。
所述结晶形态1以10℃/分钟的速度升温，其DSC吸热转变可以为100～107℃。所述结晶形态1的熔点可以为102～107℃。
作为优选，所述结晶形态1使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱可以如图1所示。所述结晶形态1使用KBr压片法测得的红外吸收光谱可以如图3所示。
所述结晶形态2使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱在30.70±0.2、29.82±0.2、26.64±0.2、26.04±0.2、25.66±0.2、25.18±0.2、24.94±0.2、24.58±0.2、23.48±0.2、22.58±0.2、21.36±0.2、20.64±0.2、20.20±0.2、19.76±0.2、18.76±0.2、18.38±0.2、16.70±0.2、16.34±0.2、13.18±0.2、11.78±0.2、9.30±0.2、8.30±0.2和5.86±0.2处具有特征峰。
所述结晶形态2使用KBr压片法测得的红外吸收光谱在3432cm-1、2957cm-1、1727cm-1、1620cm-1、1280cm-1、1255cm-1、1098cm-1、1026cm-1和870cm-1处具有特征性谱带。
所述结晶形态2以10℃/分钟的速度升温，其DSC吸热转变可以为100～107℃。所述结晶形态2的熔点可以为100～107℃。
作为优选，所述结晶形态2使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱可以如图5所示。所述结晶形态2使用KBr压片法测得的红外吸收光谱可以如图7所示。
所述结晶形态3使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱在26.70±0.2、26.08±0.2、25.72±0.2、24.62±0.2、23.54±0.2、22.64±0.2、21.42±0.2、21.00±0.2、20.70±0.2、20.26±0.2、19.82±0.2、18.78±0.2、18.42±0.2、16.76±0.2、16.38±0.2、13.22±0.2、11.82±0.2、9.34±0.2、8.34±0.2和5.90±0.2处具有特征峰。
所述结晶形态3使用KBr压片法测得的红外吸收光谱在3432cm-1、2957cm-1、1727cm-1、1620cm-1、1280cm-1、1255cm-1、1098cm-1、1026cm-1和870cm-1处具有特征性谱带。
所述结晶形态3以10℃/分钟的速度升温，其DSC吸热转变可以为103～108℃。所述结晶形态3的熔点可以为100～107℃。
作为优选，所述结晶形态3使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱可以如图9所示。所述结晶形态3使用KBr压片法测得的红外吸收光谱可以如图11所示。
本发明还提供了制备所述6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态的方法，该方法包括以下步骤：
1）将6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯与结晶化溶剂和活性炭混合，加热回流后进行过滤，得到滤液；
2）将步骤1）所得滤液在室温下放置18～24小时，析晶后进行过滤，得到滤饼；
3）将步骤2）所得滤饼进行洗涤，然后在50～60℃下减压干燥，得到所述结晶形态。
所述结晶化溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。当所述结晶化溶剂为四氢呋喃时，所得到的结晶形态可以为结晶形态1。当所述结晶化溶剂为二甲基甲酰胺时，所得到的结晶形态可以为结晶形态2。当所述结晶化溶剂为乙酸乙酯时，所得到的结晶形态可以为结晶形态3。
除非另有说明，在本文中，温度是指摄氏温度（℃），室温是指约18～23℃。
根据本发明的方法，其中，所述步骤1）中的加热回流的温度可以为30～200℃，可以优选为60～160℃，时间可以为10～100分钟，可以优选为20～30分钟。
根据本发明的方法，其中，所述步骤1）中，6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的加入量可以为所述结晶化溶剂的20～30wt%。作为优选，所述活性炭的加入量可以为所述结晶化溶剂的1～5wt%。
根据本发明的方法，其中，所述步骤3）中使用水或有机溶剂洗涤滤饼。所述有机溶剂可以为四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态和一种或多种药学上可接受的载体。所述药学上可接受的载体包括一种或多种药用赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、崩解剂、防腐剂、分散剂、助流剂和润滑剂。
根据本发明的药物组合物，其中，所述药物组合物可以为片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂或贴剂的形式。作为优选，所述药物组合物可以为片剂的形式。可以更优选为速释片的形式。
所述片剂可以是速释片、咀嚼片、分散片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片等；所述颗粒剂可以是混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等；所述胶囊剂可以是硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等。在制备口服固体制剂时，可以将所述结晶形态和适宜药用辅料制成颗粒装袋，或装入明胶胶囊，或压制成片。
根据本发明的药物组合物，其中，所述片剂每片含有12.5～125mg的所述结晶形态，可以优选为每片含有50～100mg的所述结晶形态，可以更优选为每片含有100mg的所述结晶形态。
本发明还提供了本发明的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态或按照本发明的方法制备的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态在制备用于治疗风湿关节炎的药物中的用途。
发明人在试验中惊奇地发现，本发明的结晶形态具有优良的理化性质，溶媒回收经济，含水量相对稳定并可直接用于药物的制剂，如胶囊剂和颗粒剂中，从而改善了制剂的性能。
同时，本发明中的结晶形态1～3具有良好的熔点和质量，其质量纯度至少为99.5%，具有大规模合成或配制成治疗用制剂所需的性能，对光、湿、热稳定，便于生产和储存。
发明人对结晶形态1～3进行了稳定性试验，试验方法及结果如下：
取6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯粉末（以下称原粉末）和结晶形态1～3分别置于称量瓶中，分别于60℃、4500±500LX光照和92.5%相对湿度下放置，于5天、10天取样，采用HPLC法测定有关物质，测定结果见表1：
表1 稳定性测定结果
| 放置条件 | 原粉末 | 结晶形态1～3 | |
| 时间 | 杂质总量% | 杂质总量% | |
| 0天 | 未检出 | 未检出 | |
| 60℃ | 5天 | 0.064 | 0.32 |
| 60℃ | 10天 | 0.072 | 0.47 |
| 光照 | 5天 | 0.018 | 0.12 |
| 光照 | 10天 | 0.040 | 0.17 |
| 92.5%湿度 | 5天 | 0.016 | 0.09 |
| 92.5%湿度 | 10天 | 0.010 | 0.12 |
此外，本发明的结晶形态在制备用于治疗风湿关节炎的药物方面显现出较高的生物活性。其中，对结晶形态的药代动力测定方法及结果如下：
1）受试原料
6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯粉末（以下称原粉末）和本发明的结晶形态1～3。
2）分组给药
选用Wistar大鼠40只，按体重随机分为4组，每组10只，雌雄兼用，禁食16小时后，各组分别口服灌胃所述原粉末和结晶形态1～3，剂量各为10mg/kg。分别于给药后0.17、0.5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小时眼眶取血，分离血清，-20℃保存待测。
3）色谱条件
固定相：DiamonsilTM C18柱，10μm，250×4.6mm（I.D.），柱温30℃。
流动相：乙腈：0.1%磷酸＝40：60，流速：1ml/min。
检测波长：257nm，灵敏度：0.005AUFS。
进样量：20μl。
4）血样处理
取大鼠血清200μl，加入内标（6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯中间体200μg/ml）10μl，混匀后加入DMF（N、N-二甲基甲酰胺）200μl，振荡10min，放置30分钟，以10000转/min的速度离心10min，取上清液20μl进样。
5）血药浓度测定
测定标准曲线后，得出直线回归方程（y=ax+b）。测定大鼠给药后血样所得峰面积的比值，根据直线回归方程计算出血药浓度，并经3P97药代计算程序计算药代参数。
6）仪器
HPLC测试系统：岛津SPD-10A Uv检测器，Hi-Tech P4000高压泵，LabAlliance AS1000自动进样器，ANASTAR色谱工作站。
HT-230A柱温箱：天津市恒奥科技发展有限公司生产。
TGL-16G台式高速离心机：上海安亭科学仪器厂制造。
WX-80A微型旋涡混合仪：上海沪西分析仪器厂生产。
7）测定结果（见表2，表中数据为平均数±标准差（n=6））
表2 药代动力学参数
测定结果表明，虽然本发明的结晶形态1～3的不同参数之间存在一定差异，但基本都在同一个数量级范围内，并且这些参数与原粉末相近，且达峰时间还短于原粉末，表现出优良的性质。这三种结晶形态均可开发成新的药物，且均结构稳定，在动物体内的吸收、消除基本一致。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了实施例1的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态1的X射线粉末衍射光谱（PXRD）。
图2示出了对实施例1的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态1的X射线粉末衍射光谱进行峰值检索的结果数据。
图3示出了实施例1的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态1的红外吸收光谱（IR）。
图4示出了实施例1的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态1的差示扫描量热测定图（DSC图）。
图5示出了实施例2的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态2的X射线粉末衍射光谱（PXRD）。
图6示出了对实施例2的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态2的X射线粉末衍射光谱进行峰值检索的结果数据。
图7示出了实施例2的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态2的红外吸收光谱（IR）。
图8示出了实施例2的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态2的差示扫描量热测定图（DSC图）。
图9示出了实施例3的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态3的X射线粉末衍射光谱（PXRD）。
图10示出了对实施例3的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态3的X射线粉末衍射光谱进行峰值检索的结果数据。
图11示出了实施例3的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态3的红外吸收光谱（IR）。
图12示出了实施例3的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态3的差示扫描量热测定图（DSC图）。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
可以参照中国专利200610013211.4结合具体实施例来阐述本发明的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体及其制备方法：
式（IV）以6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸（I）为原料，与甲醇钠反应成盐，在二甲基甲酰胺存在下和1，4-二溴丁烷反应得6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸溴代丁酯（III），再与硝酸银反应得6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯（IV）。
结合以下实施例，本发明对结晶形态的测定条件如下：
1.X射线粉末衍射（PXRD）：
仪器：日本理学D/MAX-2500.0186X射线多晶粉未衍射仪
靶：Cu-Kα辐射，2θ=2～40°
阶跃角：0.04°
计算时间：0.5秒
管压：40KV
管流：100mA
扫描速度：8℃/min
滤片：石墨单色器
2.红外吸收光谱（IR）：
仪器：PE-983G红外光谱仪
样品制备：KBr压片
3.差示扫描量热法（DSC）：
仪器：日本理学标准型TG-DTA分析仪
温度范围：室温～400℃
升温速度：10℃/分钟
4.熔点测定：
仪器：YTR-3型熔点仪（购自天津大学精密仪器厂）
实施例1
本实施例用于说明本发明的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态1及其制备方法。
取6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯10g置入200ml圆底烧瓶中，加入50ml分析纯四氢呋喃和0.5g活性炭，在66℃下加热回流30分钟，过滤，将滤液在室温下放置18小时，析晶；过滤，使用四氢呋喃和水洗涤滤饼，然后在50～60℃下减压干燥，得9.1g的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态1。
对结晶形态1进行XRD分析，其图谱约在30.76±0.2、26.70±0.2、26.10±0.2、25.74±0.2、25.12±0.2、24.64±0.2、23.54±0.2、22.66±0.2、21.40±0.2、20.70±0.2、20.26±0.2、19.84±0.2、18.84±0.2、18.44±0.2、16.78±0.2、16.40±0.2、13.22±0.2、11.84±0.2、9.34±0.2、8.36±0.2和5.92±0.2处有特征峰，具体请见图1和图2；进行IR分析，其光谱约在3432cm-1、2957cm-1、1727cm-1、1620cm-1、1280cm-1、1255cm-1、1098cm-1、1026cm-1和870cm-1处有特征性谱带，具体请见图3；进行DSC分析，其吸热转变约为100～107℃，具体请见图4；测定其熔点为102～107℃。
实施例2
本实施例用于说明本发明的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态2及其制备方法。
取6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯10g置入200ml圆底烧瓶中，加入35ml分析纯二甲基甲酰胺和0.5g活性炭，在153℃下加热回流20分钟，过滤，将滤液在室温下放置24小时，析晶；过滤，使用二甲基甲酰胺和水洗涤滤饼，然后在50～60℃下减压干燥，得9.0g的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态2。
对结晶形态2进行XRD分析，其图谱约在30.70±0.2、29.82±0.2、26.64±0.2、26.04±0.2、25.66±0.2、25.18±0.2、24.94±0.2、24.58±0.2、23.48±0.2、22.58±0.2、21.36±0.2、20.64±0.2、20.20±0.2、19.76±0.2、18.76±0.2、18.38±0.2、16.70±0.2、16.34±0.2、13.18±0.2、11.78±0.2、9.30±0.2、8.30±0.2和5.86±0.2处有特征峰，具体请见图5和图6；进行IR分析，其光谱约在3432cm-1、2957cm-1、1727cm-1、1620cm-1、1280cm-1、1255cm-1、1098cm-1、1026cm-1和870cm-1处有特征性谱带，具体请见图7；进行DSC分析，其吸热转变约为100～107℃，具体请见图8；测定其熔点为100～107℃。
实施例3
本实施例用于说明本发明的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态3及其制备方法。
取6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯10g置入200ml圆底烧瓶中，加入40ml分析纯乙酸乙酯和1.8g活性炭，在77℃下加热回流30分钟，过滤，将滤液在室温下放置18小时，析晶；过滤，使用乙酸乙酯和水洗涤滤饼，然后在50～60℃下减压干燥，得9.5g的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态2。
对结晶形态2进行XRD分析，其图谱约在26.70±0.2、26.08±0.2、25.72±0.2、24.62±0.2、23.54±0.2、22.64±0.2、21.42±0.2、21.00±0.2、20.70±0.2、20.26±0.2、19.82±0.2、18.78±0.2、18.42±0.2、16.76±0.2、16.38±0.2、13.22±0.2、11.82±0.2、9.34±0.2、8.34±0.2和5.90±0.2处有特征峰，具体请见图9和图10；进行IR分析，其光谱约在3432cm-1、2957cm-1、1727cm-1、1620cm-1、1280cm-1、1255cm-1、1098cm-1、1026cm-1和870cm-1处有特征性谱带，具体请见图11；进行DSC分析，其吸热转变约为103～108℃，具体请见图12；测定其熔点为100～107℃。
实施例4
本实施例用于说明含有本发明结晶形态1～3的药物组合物的片剂及其制备方法。
取处方量的结晶形态1分别进行研磨，过200目筛；取处方量的微晶纤维素（PH-101）、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁过100目筛；微晶纤维素（PH-302）过80目筛。将处方量的微晶纤维素（PH-101）、十二烷基硫酸钠及1/2处方量的羧甲基淀粉钠混匀，过80目筛3遍。用分步稀释法将结晶形态1与均匀的辅料研磨混匀，过60目筛三次。加20%HPMC和60%的乙醇溶液适量，以20目筛制粒。置60℃干燥，以30目筛整粒，称重确定其余辅料加入量，加其余辅料1/2处方量羧甲基淀粉钠、微晶纤维素（PH-302）、硬脂酸镁，混合均匀，过20目筛3次。压片，制成片剂。
按照同样的方法制备结晶形态2和3的片剂。由此制得的片剂中，每片含约100mg的结晶形态（1～3）作为活性成分。
按照《中国药典》2000版二部（附录X C第二法）对上述片剂进行溶出度测定：以磷酸盐缓冲液（0.05mol/L pH=8）1000ml为溶剂，调整转速为每分钟100转，于5、10、20、30、45、60分钟取样，以紫外分光光度法测定溶出度。测得溶出度结果见表3：
表3片剂溶出度测定结果（%）
| 样品 | 5分钟 | 10分钟 | 20分钟 | 30分钟 | 45分钟 | 60分钟 |
| 片1 | 30.2 | 41.2 | 59.0 | 80.1 | 95.0 | 102.4 |
| 片2 | 35.8 | 42.3 | 58.3 | 83.2 | 97.1 | 101.1 |
| 片3 | 29.9 | 43.7 | 58.7 | 85.5 | 99.2 | 99.90 |
实施例5
本实施例用于说明含有本发明结晶形态1～3的药物组合物的速释片及其制备方法。
将结晶形态1和辅料粉碎分别过200筛，备用；除聚维酮PVP-K30、硬脂酸镁外，按处方称取处方量，60筛混合均匀，加10％PVP-K30溶液制软材，30筛制粒，60℃干燥2小时；取上述颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，20筛整粒。压片，控制压力3～4公斤，制成速释片。
按照相同的方法制备结晶形态2和3的速释片。由此制得的速释片中，每片含100mg的结晶形态（1～3）作为活性成分。
作为对比的常规片为实施例4中所制备的结晶形态1的片剂。
照中国药典2000年版要求进行溶出度测定，以磷酸盐缓冲液（pH为7.8）为溶出介质，浆法，转速为100转/分，紫外分光光度法测定。其溶出度测定结果见表4：
表4 速释片溶出度测定结果（%）
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。
Claims (14)
1.一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱在30.76±0.2、26.70±0.2、26.10±0.2、25.74±0.2、25.12±0.2、24.64±0.2、23.54±0.2、22.66±0.2、21.40±0.2、20.70±0.2、20.26±0.2、19.84±0.2、18.84±0.2、18.44±0.2、16.78±0.2、16.40±0.2、13.22±0.2、11.84±0.2、9.34±0.2、8.36±0.2和5.92±0.2处具有特征峰；优选地，所述结晶形态以10℃/分钟的速度升温，其DSC吸热转变为100～107℃；更优选地，所述结晶形态的熔点为102～107℃。
2.根据权利要求1所述的结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱如图1所示；优选地，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱在3432cm-1、2957cm-1、1727cm-1、1620cm-1、1280cm-1、1255cm-1、1098cm-1、1026cm-1和870cm-1处具有特征性谱带；更优选地，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱如图3所示。
3.一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱在30.70±0.2、29.82±0.2、26.64±0.2、26.04±0.2、25.66±0.2、25.18±0.2、24.94±0.2、24.58±0.2、23.48±0.2、22.58±0.2、21.36±0.2、20.64±0.2、20.20±0.2、19.76±0.2、18.76±0.2、18.38±0.2、16.70±0.2、16.34±0.2、13.18±0.2、11.78±0.2、9.30±0.2、8.30±0.2和5.86±0.2处具有特征峰；优选地，所述结晶形态以10℃/分钟的速度升温，其DSC吸热转变为100～107℃；更优选地，所述结晶形态的熔点为100～107℃。
4.根据权利要求3所述的结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱如图5所示；优选地，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱在3432cm-1、2957cm-1、1727cm-1、1620cm-1、1280cm-1、1255cm-1、1098cm-1、1026cm-1和870cm-1处具有特征性谱带；更优选地，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱如图7所示。
5.一种6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，
以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱在26.70±0.2、26.08±0.2、25.72±0.2、24.62±0.2、23.54±0.2、22.64±0.2、21.42±0.2、21.00±0.2、20.70±0.2、20.26±0.2、19.82±0.2、18.78±0.2、18.42±0.2、16.76±0.2、16.38±0.2、13.22±0.2、11.82±0.2、9.34±0.2、8.34±0.2和5.90±0.2处具有特征峰；优选地，所述结晶形态以10℃/分钟的速度升温，其DSC吸热转变为103～108℃；更优选地，所述结晶形态的熔点为100～107℃。
6.根据权利要求5所述的结晶形态，其特征在于，所述结晶形态使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射光谱如图9所示；优选地，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱在3432cm-1、2957cm-1、1727cm-1、1620cm-1、1280cm-1、1255cm-1、1098cm-1、1026cm-1和870cm-1处具有特征性谱带；更优选地，所述结晶形态使用KBr压片法测得的红外吸收光谱如图11所示。
7.一种制备权利要求1至6任一项所述的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1）将6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯与结晶化溶剂和活性炭混合，加热回流后进行过滤，得到滤液；
2）将步骤1）所得滤液在室温下放置18～24小时，析晶后进行过滤，得到滤饼；
3）将步骤2）所得滤饼进行洗涤，然后在50～60℃下减压干燥，得到所述结晶形态；
所述结晶化溶剂选自四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙酸乙酯。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤1）中的加热回流的温度为30～200℃，优选为60～160℃，时间为10～100分钟，优选为20～30分钟。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述步骤1）中，6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的加入量为所述结晶化溶剂的20～30wt%；优选地，所述活性炭的加入量为结晶化溶剂的1～5wt%。
10.根据权利要求7至9中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤3）中使用水或有机溶剂洗涤滤饼。
11.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的权利要求1～6中任一项所述的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态和一种或多种药学上可接受的载体。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂或贴剂的形式，优选为片剂的形式，更优选为速释片的形式。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂每片含有12.5～125mg的所述结晶形态，优选为每片含有50～100mg的所述结晶形态，更优选为每片含有100mg的所述结晶形态。
14.权利要求1至6中任一项所述的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态或按照权利要求7至10中任一项所述的方法制备的6-（4-氯苯基）-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的结晶形态在制备用于治疗风湿关节炎的药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140409 |