CN102464660A - 6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体及其制备方法和应用 - Google Patents

6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的晶体，所述晶体的晶胞参数为：
Figure DSA00000338887300011
α＝90.00°，
Figure DSA00000338887300012
β＝96.272(4)°，
Figure DSA00000338887300013
γ＝90.00°，Z＝4，晶胞体积
Figure DSA00000338887300014
此外，本发明还公开了所述晶体的制备方法以及它们在制备药物，特别是制备非甾体解热镇痛、抗关节炎、保护胃肠道粘膜药物中的应用。

Description

6-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-7-苯基-2,3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于自身免疫调节药物技术领域，具体而言，本发明涉及6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯(利可瑞特、ml-4000)的一种新晶体。此外，本发明也涉及所述晶体的制备方法及该晶体的应用。 
背景技术
利可瑞特(Licopyrinobuter，简称ML-4000)全称为6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯，化学结构式为： 
Figure BSA00000338887600011
它具有较强解热、镇痛、抗关节炎活性，且释放一氧化氮保护胃肠道粘膜，不仅能够降低或消除非甾体抗炎药(NSAIDs)的不良反应，而且具有心肌保护作用，可修复心肌再灌注损伤。利可瑞特的药理学研究试验结果表明，利可瑞特在4个抗炎模型中，具有显著抗炎活性(ED300.008mmol/kg)。在小鼠口服利可瑞特5000mg/kg、比格狗口服利可瑞特1000mg/kg急毒试验中，未见毒性反应。大鼠连续口服30天利可瑞特500mg/kg，比格狗连续口服20天利可瑞特100mg/kg，未见与药物相关的毒性反应。给予利可瑞特120mg/kg致畸敏感期试验，未发现胚胎发育毒性。在体内环境中，利可瑞特给药1小时后血清、胃粘膜NO量显著增加，3小时后NO量继续增加。 通过药理、药代及急、长毒性等初步试验研究，证明该化合物具有药物活性。 
发明内容
本发明的一个目的是提供一种新颖的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的晶体。 
本发明的再一个目的是提供所述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体的制备方法。 
本发明的另一个目的是提供所述晶体在制备高效安全的解热、镇痛、抗关节炎、保护胃肠道粘膜的药物中的应用。 
本发明的又一个目的是提供含有所述晶体的药物组合物。 
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。 
一方面，本发明提供一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的晶体，所述晶体的晶胞参数为： 
Figure BSA00000338887600021
α＝90.00°， β＝96.272(4)°， 
Figure BSA00000338887600023
γ＝90.00°，Z＝4，晶胞体积 
Figure BSA00000338887600024
其中，上述晶体为单斜晶系，空间群为P 121/n 1。 
优选地，上述晶体分子量为496.97，密度为1.341g/cm3，F(000)＝1048。 
此外，所述晶体的外形优选呈棱柱状，尺寸为0.22×0.20×0.18mm。 
另一方面，本发明提供上述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的新型晶体的制备方法，该方法包括将无定形的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯溶于乙腈中，滤去不溶物后搅拌至结晶，过滤后真空干燥。 
优选地，在上述制备方法中，所述无定形的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的重量与乙腈的体积之比为1g∶1-10ml。 
进一步优选地，所述无定形的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的重量与乙腈的体积之比为1g∶10ml。 
再一方面，本发明提供上述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的新型晶体在制备用于解热、镇痛、抗关节炎、保护胃肠道粘膜的药物中的应用。 
此外，本发明还提供一种药物组合物，其包含上述6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的新型晶体。 
并且，所述药物组合物还优选包含一种或多种药学上可接受的辅料。 
以下是本发明的详细描述： 
本发明提供了一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体，为单斜晶系，其空间群为P 121/n 1，晶胞参数： α＝90.00°， β＝96.272(4)°， 
Figure BSA00000338887600033
γ＝90.00°，Z＝4，晶胞体积 
Figure BSA00000338887600034
所述的晶体可用于制备解热、镇痛、抗关节炎药物，特别是解热、镇痛、抗关节炎药物的组合物。根据药学领域的常规技术，本发明的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体可配制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、软胶囊、缓释制剂等。药学领域的普通技术人员可根据常规技术选择合适的药学上可接受的辅料来制备所需的药物组合物。 
根据本发明的一个具体实施方式，本发明的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯粗品可以按照中国专利申请《一种非甾体解热镇痛抗关节炎的新化合物及其药物组合物》(申请号：200610013211.4)制备。 
本发明所述的晶体是通过下列步骤制得的： 
将上述所得的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯加热溶于乙腈中，趁热滤去不溶物，搅拌至结晶充分，过滤后真空干燥，得到6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体。 
本发明提供了一种具有特定晶体参数的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体，所述晶体可用于制备解热、镇痛、抗关节炎、保护胃肠道粘膜的药物。 
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中： 
图1是6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶的结构及原子编号图。 
图2是6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯结晶的单位晶胞的堆积图。 
具体实施方式
下面结合具体的实施例，并参照数据进一步详细描述本发明。应理解， 这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制发明的范围。 
在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。 
本发明的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体(C27H29Cl N2O5)是用乙腈结晶得到的无色晶体，分子量为496.97，密度为1.341g/cm3，F(000)＝1048。该晶体的外形呈棱柱状(prism)，尺寸为0.22×0.20×0.18mm。晶体属单斜晶系，空间群为P 121/n 1。在温度113(2)K，波长 
Figure BSA00000338887600041
下测定得到的晶胞参数如下： 
Figure BSA00000338887600042
α＝90.00°， 
Figure BSA00000338887600043
β＝96.272(4)°， 
Figure BSA00000338887600044
γ＝90.00°，Z＝4，晶胞体积 
Figure BSA00000338887600045
表16-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体的原子坐标(×104)和当量各向同性替代参数(equivalentisotropic displacement parameters) 
Figure BSA00000338887600046
Figure BSA00000338887600047
Figure BSA00000338887600051
Figure BSA00000338887600061
下面参照中国专利ZL：200610013211.4结合具体实施例来阐述本发明的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体及其制备方法： 
Figure BSA00000338887600062
式(IV)以6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸(I)为原料，与甲醇钠反应成盐，在二甲基甲酰胺存在下和1，4-二溴丁烷反应得6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸溴代丁酯(III)，再与硝酸银反应得6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯(IV)。 
下面通过实施例进一步说明本发明式(IV)化合物新晶体的制备。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明的制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，在本文中，温度是指摄氏温度(℃)，室温指约18-23℃。 
实施例1：6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸溴代丁酯(III)的制备
将50毫升分析纯甲醇置250毫升四颈反应瓶中，搅拌回流下，加入1.5克金属钠，回流反应10分钟，降至室温；加入7.5克(0.02mol)6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸(I)，反应30分钟；50-60℃减压蒸馏至干，加入50毫升二甲基甲酰胺及12.9克(0.06mol)重蒸1、4-二溴丁烷，室温反应24小时后，100℃减压蒸馏至干，得油。采用200目硅胶柱析法，以正己烷和乙醚1∶1的比例为展开剂，得7-8克浅黄色固体(III)，收率60-70％，熔点89-92℃。 
HNMR(CDCl3)δ：1.29(6H，吡咯里嗪环2位两个-CH3的氢)、1.77-1.94(4H，丁基中间两个-CH2-的氢)、2.85(2H，吡咯里嗪环1位-CH2-的 氢)、3.41(2H，连接溴的-CH2-的氢)、3.54(2H，吡咯里嗪环5位-CH2COO-的氢)、3.74(2H，连接氮的-CH2-的氢)、4.15(2H，成酯的-COOCH2-的氢)、7.04-7.26(9H，苯环上的-CH-的氢)。 
实施例2：6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯(IV)的制备
在250毫升四颈反应瓶中，室温下加入50毫升四氢呋喃及8克(0.015mol)(III)，搅拌溶解。将4克(0.023mol)硝酸银溶于30毫升乙腈中，加入250毫升四颈反应烧瓶中，室温下反应24小时后，加入1克(0.006mol)硝酸银继续室温下反应24小时，50-60℃减压蒸馏至干，得油。采用200目硅胶柱析法，以正己烷和乙醚7∶3的比例为展开剂，得4克(IV)，收率40％，熔点105-107℃。 
HNMR(CDCl3)δ：1.30(6H，吡咯里嗪环2位两个-CH3的氢)、1.76(4H，硝酸丁酯2’.3’位两个-CH2-的氢)、2.86(2H，吡咯里嗪环1位-CH2-的氢)、3.54(2H，5位-CH2COO-的氢)、3.74(2H，吡咯里嗪环3位-CH2-的氢)、4.15(2H，硝酸丁酯1’位的-CH2-的氢)、4.45(2H，硝酸丁酯4’位的-CH2-的氢)、7.04-7.26(9H，苯环上的-CH-的氢)。红外吸收光谱在约1730、1620和1281cm-1有特征性谱带。 
实施例3：6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯的新型晶体的制备
在1000毫升四颈反应瓶中，室温下加入500毫升乙腈及50克(0.1006mol)(IV)，搅拌加热溶解。趁热滤去不溶物，缓慢搅拌至结晶，过滤后真空干燥，得到6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体。得48克(IV)，收率96％，熔点105-107℃。 
从中选取0.22mm×0.20mm×0.18mm晶体用于单晶结构分析。于113(2)K下，在Bruker SMART-1000型CCD衍射仪上，用石墨单色器单色化的MoKα射线(λ＝0.071075nm)，以ω/2θ扫描方式，在3.54°≤2θ≤55.76°范围内共收集到23147个衍射点，其中4739个[I≥2σ(I)](Rint＝0.0394)衍射数据用于结构分析。晶体结构由直接法解出，非氢原子由差值Fourier合成法得到，全部计算用SHELXL-97程序包完成。晶体外形呈棱柱状(prism)，密度为1.341g/cm3，F(000)＝1048。空间群为P 121/n 1，晶胞参数： α＝90.00°， 
Figure BSA00000338887600082
β＝96.272(4)°， 
Figure BSA00000338887600091
γ＝90.00°，Z＝4，晶胞体积 
Figure BSA00000338887600092
实施例4：6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯的新型晶体的制备
在500毫升四颈反应瓶中，室温下加入250毫升乙腈及50克(0.1006mol)(IV)，搅拌加热溶解。趁热滤去不溶物，缓慢搅拌至结晶，过滤后真空干燥，得到6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体。得48.2克(IV)，收率96.1％，熔点105-107℃。 
从中选取0.22mm×0.20mm×0.18mm晶体用于单晶结构分析。于113(2)K下，在Bruker SMART-1000型CCD衍射仪上，用石墨单色器单色化的MoKα射线(λ＝0.071075nm)，以ω/2θ扫描方式，在3.54°≤2θ≤55.76°范围内共收集到23147个衍射点，其中4739个[I≥2σ(I)](Rint＝0.0394)衍射数据用于结构分析。晶体结构由直接法解出，非氢原子由差值Fourier合成法得到，全部计算用SHELXL-97程序包完成。晶体外形呈棱柱状(prism)，密度为1.341g/cm3，F(000)＝1048。空间群为P 121/n 1，晶胞参数： 
Figure BSA00000338887600093
α＝90.00°， β＝96.272(4)°， 
Figure BSA00000338887600095
γ＝90.00°，Z＝4，晶胞体积 
Figure BSA00000338887600096
实施例5：6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯的新型晶体的制备
在250毫升四颈反应瓶中，室温下加入50毫升乙腈及50克(0.1006mol)(IV)，搅拌加热溶解。趁热滤去不溶物，缓慢搅拌至结晶，过滤后真空干燥，得到6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯晶体。得48克(IV)，收率96％，熔点105-107℃。 
从中选取0.22mm×0.20mm×0.18mm晶体用于单晶结构分析。于113(2)K下，在Bruker SMART-1000型CCD衍射仪上，用石墨单色器单色化的Mo Kα射线(λ＝0.071075nm)，以ω/2θ扫描方式，在3.54°≤2θ≤55.76°范围内共收集到23147个衍射点，其中4739个[I≥2σ(I)](Rint＝0.0394)衍射数据用于结构分析。晶体结构由直接法解出，非氢原子由差值Fourier合成法得到，全部计算用SHELXL-97程序包完成。晶体外形呈棱柱状(prism)，密度为1.341g/cm3，F(000)＝1048。空间群为P 121/n 1，晶胞参数： 
Figure BSA00000338887600097
α＝90.00°， 
Figure BSA00000338887600098
β＝96.272(4)°， γ＝90.00°，Z＝4，晶胞体积 
Figure BSA000003388876000910
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中化合物的活性成分。 
实施例6：含6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯新型晶体的片剂
每片含100mg活性成分的片剂制备如下： 
                    用量/1000片     重量浓度(％) 
化合物(IV)          100g            40.0 
微晶纤维素          35mg            25.0 
淀粉                45mg            28.0 
聚乙烯吡咯烷酮      7.5g            3.0 
羧甲基淀粉钠盐      5g              2.0 
硬脂酸镁            1.25mg          0.5 
滑石粉              3.75g           1.5 
总计                250g            100.0 
将活性成分与羧甲基淀粉钠盐、淀粉和纤维素充分混合过筛，将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，加入硬脂酸镁和滑石粉，混匀，然后压片。 
实施例7：含6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢-吡咯里嗪-5-乙酸硝酸丁酯新型晶体的胶囊剂
每囊含100mg活性成分的胶囊的制备如下： 
                  用量/1000胶囊   重量浓度(％) 
化合物(IV)        100g            40.0 
微晶纤维素        35mg            25.0 
淀粉              45mg            28.0 
聚乙烯吡咯烷酮    7.5g            3.0 
羧甲基淀粉钠盐    5g              2.0 
硬脂酸镁          1.25mg          0.5 
滑石粉            3.75g           1.5 
总计              250g            100.0 
将活性成分与羧甲基淀粉钠盐、淀粉和纤维素充分混合过筛，将聚乙烯 吡咯烷酮溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，加入硬脂酸镁和滑石粉，混匀，装入明胶硬胶囊。 

Claims (10)

1.一种6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的晶体，其中，所述晶体的晶胞参数为：α＝90.00°，
Figure FSA00000338887500012
β＝96.272(4)°，γ＝90.00°，Z＝4，晶胞体积
Figure FSA00000338887500014
2.如权利要求1所述的晶体，其中，所述晶体为单斜晶系，空间群为P121/n1。
3.如权利要求1或2所述的晶体，其中，所述晶体分子量为496.97，密度为1.341g/cm3，F(000)＝1048。
4.如权利要求1-3中任一项所述的晶体，其中，所述晶体的外形呈棱柱状，尺寸为0.22×0.20×0.18mm。
5.一种如权利要求1-4中任一项所述晶体的制备方法，其中，所述方法包括将无定形的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯溶于乙腈中，滤去不溶物后搅拌至结晶，过滤后真空干燥。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述无定形的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的重量与乙腈的体积之比为1g∶1-10ml。
7.如权利要求5或6所述的制备方法，其中，所述无定形的6-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-7-苯基-2，3-二氢基-吡咯哩嗪-5-乙酸硝酸丁酯的重量与乙腈的体积之比为1g∶10ml。
8.如权利要求1-4中任一项所述的晶体在制备用于解热、镇痛、抗关节炎、保护胃肠道粘膜的药物中的应用。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1-4中任一项所述的晶体。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。
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