CN101550173B - 4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶及其制备方法与应用 - Google Patents

4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了豆腐果苷衍生物4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶，其结构式如下：

Description

4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及豆腐果苷的衍生物、豆腐果苷衍生物的制备方法及豆腐果苷衍生物的用途。
背景技术
豆腐果苷即4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-fornylphenl-β-D-allopyranosid)，是陈维新等在Liebigs.Ann.Chem.，1981，(10)中首次报道从我国云南山龙眼科植物萝卜树(HeliciaNilagirica Beed，异名Helicia Erratica Hook)的果实中提取出的有效成分，其结构式如下所示：
豆腐果苷是一种具有镇静安眠活性的物质，对睡眠障碍、焦虑、抑郁症具有明显的治疗效果，自问世以来受到了人们的重视，不少人对其进行研究，开发出了一系列药物。例如，公开号为CN1535690的专利申请中，报道了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；公开号为CN1535691的专利申请中，提供一了种豆腐果苷粉针剂及其制备方法；公开号为CN1586494的专利申请中，公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；公开号为CN1596903的专利申请中，介绍了一种豆腐果苷软胶囊。但是，由于以神经衰弱为主要类型的精神疾病日益增多，因此，开发出更多的豆腐果苷类活性物质有着重要的意义。
发明内容
本发明的目的是以豆腐果苷为先导化合物，合成豆腐果苷衍生物，以便开发出新的具有更好药理活性的镇静安眠类药物。
本发明所述豆腐果苷衍生物为4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶，其结构式如下：
Figure G2009100592427D00021
所述结构式中，R为氢或烃基或醚或卤素或硝基或氨基。
所述烃基为甲基(Me)或乙基(Et)；所述醚为甲醚(MeO)；所述卤素为氟或氯或溴。
本发明通过实验证明(见实施例14)，4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶与豆腐果苷相比，镇静安眠活性更强，可以作为镇静安眠药物的药用活性成分开发出药效更好的新药。
本发明所述4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶的制备方法是利用豆腐果苷与苯乙酮或取代苯乙酮在乙醇或甲醇的氢氧化钠溶液中发生施密特-克莱森缩合得到E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮(查儿酮)；在甲醇钠存在下，E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮与1，3-丙二腈在甲醇溶液中发生1，4-Michael加成，经关环、重排、分子内脱水和氧化，得到豆腐果苷衍生物4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶，其反应式如下：
Figure G2009100592427D00022
Figure G2009100592427D00031
当4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶结构式中的R＝NO2时，以乙醇作溶剂，水合肼为氢供体，钯炭催化还原得到R＝NH2的吡啶衍生物，反应式如下：
Figure G2009100592427D00032
上述反应式中，
1：豆腐果苷
2a：苯乙酮
3a：E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-苯酮
4a：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-苯基-5-腈基-6-甲氧基吡啶
2b：4-甲基苯乙酮
3b：E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-甲基苯酮
4b：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-甲基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶
2c：4-乙基苯乙酮
3c：E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-乙基苯酮
4c：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-乙基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶
2d：4-甲氧基苯乙酮
3d E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-甲氧基苯酮
4d 4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶
2e：4-硝基苯乙酮
3e：E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮
4e：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶
2f：4-氟苯乙酮
3f：E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4氟苯酮
4f：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氟-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶
2g：4-氯苯乙酮
3g：E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-氯苯酮
4g：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氯-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶
2h：4-溴苯乙酮
3h：E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4溴苯酮
4h：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-溴-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶
4i：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶
从上述反应式可以看出，具有如下的工艺步骤：
(1)E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮的合成
原料及其配方：
豆腐果苷与苯乙酮或取代苯乙酮的摩尔数之比为1∶1.1～1.2，
溶剂4～6毫升/毫摩尔豆腐果苷；
工艺步骤：
于常压、0℃～25℃将豆腐果苷加入溶剂中，在磁力搅拌下加入质量浓度10％～20％的NaOH水溶液使豆腐果苷溶液的pH＝10～11，当豆腐果苷完全溶解后加入苯乙酮或取代苯乙酮，在搅拌下反应2小时～4小时；反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后通过浓缩、萃取、柱层析分离纯化得到E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮；
(2)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶的合成
原料及其配方：
E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮与1，3-丙二腈的摩尔数之比为1∶1.0～1.2，
E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮与甲醇钠的摩尔数之比为1∶1.0～1.2，
甲醇5～15毫升/毫摩尔E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮；
工艺步骤：
于常压、室温将甲醇加入反应容器中，然后向反应容器中分别加入E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮、1，3-丙二腈、甲醇钠，在磁力搅拌下反应8小时～24小时；反应结束后，滴加稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后通过减压浓缩、柱层析分离纯化得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶，其结构式中，R为氢或烃基或醚或卤素或硝基。
上述方法中，合成E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮时，所用取代苯乙酮为4-甲基苯乙酮、4-乙基苯乙酮、4-甲氧基苯乙酮、4-硝基苯乙酮、4-氟苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-溴苯乙酮中的一种。
上述方法中，合成E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮时，所用溶剂为乙醇或甲醇。
制备4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(即结构式中R为氨基NH2)的工艺步骤如下：
(1)E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮合成
原料及其配方：
豆腐果苷与4-硝基苯乙酮的摩尔数之比为1∶1.1～1.2，
溶剂4～6毫升/毫摩尔豆腐果苷；
工艺步骤：
于常压、0℃～25℃将豆腐果苷加入溶剂中，在磁力搅拌下加入质量浓度10％～20％的NaOH水溶液使豆腐果苷溶液的pH值＝10～11，当豆腐果苷完全溶解后加入4-硝基苯乙酮，在搅拌下反应2小时～4小时；反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后通过浓缩、萃取、柱层析分离纯化得到E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮；
(2)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶的合成
原料及其配方：
E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮与1，3-丙二腈的摩尔数之比为1∶1.0～1.2，
E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮与甲醇钠的摩尔数之比为1∶1.0～1.2，
甲醇5～15毫升/毫摩尔E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮；
工艺步骤：
于常压、室温将甲醇加入反应容器中，然后向反应容器中分别加入E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮、1，3-丙二腈、甲醇钠，在磁力搅拌下反应8小时～24小时；反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后通过减压浓缩、柱层析分离纯化得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶；
(3)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶合成
原料及其配方：
乙醇15～40毫升/毫摩尔4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶，
水合肼0.1～0.2毫升/毫摩尔4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶，
钯炭5～20毫克/毫摩尔4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶；
工艺步骤：
将乙醇、4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶、水合肼和钯炭加入反应容器中，在磁力搅拌下于常压、40℃反应6小时，反应结束后将反应液过滤，对所得滤液进行浓缩去掉80％～90％乙醇，然后室温静置4小时析出固体，经过滤、干燥得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶。
上述方法中，合成E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮时，所用溶剂为甲醇或乙醇。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明所述4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶与豆腐果苷相比，镇静安眠活性更强，因而以其为药用活性成分，可开发出疗效更好的多种镇静安眠药物，具有明显的社会效益和经济效益。
2、本发明所述方法工艺路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明所述4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶及其制备方法作进一步说明。下述实施例中，“TLC”是指薄层色谱。
实施例1：本实施例制备4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-苯基-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4a)，其结构式如下：
Figure G2009100592427D00071
本实施例的工艺步骤如下：
(1)E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4苯酮(简称3a)的合成
将反应容器放置在冰水浴中，向反应容器加入30mL乙醇和5.0mmol豆腐果苷，在磁力搅拌下将质量浓度20％的NaOH水溶液滴加入反应容器，使豆腐果苷溶液的pH＝11，当豆腐果苷完全溶解后，将6.0mmol的苯乙酮加入反应容器，在磁力搅拌下于冰水浴中反应4h，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后用旋转蒸发器减压浓缩，继后加入20mL水，乙酸乙酯3×10mL萃取，合并有机层，5g无水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(CHCl3∶CH3OH＝8∶1(V/V))得E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4苯酮(浅黄色固体)。产率：61％，m.p.79～81℃，1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ：3.61～4.20(m，6H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.11(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.15～7.78(m，7H，PhH)，7.82(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.13～8.16(m，2H，PhH)，3.60～4.40(4H，br，4OH)；IR(KBr)v：3400，3070，2894，1657，1599，1508，1423，1174，1080，1035，980，831cm-1；MS m/z(％)：409.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C21H22O7Na[M+Na]+409.1258，found409.1258。
(2)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-苯基-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4a，结构通式中R＝H)的合成
于常压、室温(25℃)向50mL单口圆底烧瓶加入15mL甲醇，然后分别加入3.0mmol步骤(1)合成的3a、3.0mmol 1，3-丙二腈、3.0mmol甲醇钠，在磁力搅拌下反应16h，反应结束后，滴加稀盐酸将反应液调至pH＝7。然后减压浓缩得油状物，经柱层析(CHCl3∶MeOH＝8∶1v/v)分离纯化得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-苯基-5-腈基-6-甲氧基吡啶(浅黄色固体)，产率：62％，m.p.108～110℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.42～3.95(m，6H)，4.15(s，3H，pyr-OCH3)，4.63～5.09(br，4H，4OH)，5.23(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.20～8.27(m，10H，ArH)；IR(KBr)v：3390，2920，2222，1608，1588，1546，1430，1363，1238，1184，1143，1080，1035，908，835，770，693，631，596，517cm-1；HRMS(ESI)calcd for C23H26O7Na1[M+Na]+：437.1571，found 437.1584。
实施例2：本实施例制备4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-甲基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4b)，其结构式如下：
Figure G2009100592427D00081
本实施例的工艺步骤如下：
(1)E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-甲基苯酮(简称3b))的合成
Figure G2009100592427D00082
将反应容器放置在冰水浴中，向反应容器加入30mL乙醇和5.0mmol豆腐果苷，在磁力搅拌下将质量浓度20％的NaOH水溶液滴加入反应容器，使豆腐果苷溶液的pH＝11，当豆腐果苷完全溶解后，将6.0mmol的4-甲基苯乙酮加入反应容器，在磁力搅拌下于冰水浴中反应4h，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后用旋转蒸发器减压浓缩，继后加入20mL水，乙酸乙酯3×10mL萃取，合并有机层，5g无水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(CHCl3∶CH3OH＝8∶1(V/V))得E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-甲基苯酮(浅黄色固体)。产率：72％，m.p.87～89℃，1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ：3.57～4.20(m，9H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.11(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.50～7.78(m，6H，PhH)，7.82(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.13～8.15(m，2H，PhH)，3.57～4.41(4H，br，4OH)；IR(KBr)v：3410，3070，2919，1656，1593，1508，1423，1224，1175，1080，1036，981，812cm-1；MS m/z(％)：423.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C22H24O7Na[M+Na]+423.1403，found423.1414；
(2)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-甲基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4b，结构通式中R＝CH3)的合成
于常压、室温(25℃)向50mL单口圆底烧瓶加入15mL甲醇，然后分别加入3.0mmol步骤(1)合成的3b、3.0mmol 1，3-丙二腈、3.0mmol甲醇钠，在磁力搅拌下反应24h，反应结束后，滴加稀盐酸将反应液调至pH＝7。然后减压浓缩得油状物，经柱层析(CHCl3∶MeOH＝8∶1v/v)分离纯化得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-甲基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(浅黄色固体)，产率：64％，m.p.112～113℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.33～4.00(m，9H)，4.14(s，3H，pyr-OCH3)，4.53～5.15(br，4H，4OH)，5.23(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.20～8.20(m，9H，ArH)；IR(KBr)v：3401，2921，2222，1608，1587，1546，1454，1363，1239，1143，1080，1035，909，822，776，584cm-1；HRMS(ESI)calcd forC26H26N2O7Na1[M+Na]+：501.1632，foun 501.1607。
实施例3：本实施例制备4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-乙基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4c)，其结构式如下：
Figure G2009100592427D00091
本实施例的工艺步骤如下：
(1)E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-乙基苯酮(简称3c)的合成
Figure G2009100592427D00092
将反应容器放置在冰水浴中，向反应容器加入30mL乙醇和5.0mmol豆腐果苷，在磁力搅拌下将质量浓度20％的NaOH水溶液滴加入反应容器，使豆腐果苷溶液的pH＝11，当豆腐果苷完全溶解后，将6.0mmol的4-乙基苯乙酮加入反应容器，在磁力搅拌下于冰水浴中反应4h，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后用旋转蒸发器减压浓缩，继后加入20mL水，乙酸乙酯3×10mL萃取，合并有机层，5g无水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(CHCl3∶CH3OH＝8∶1(V/V))得E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-乙基苯酮(浅黄色固体)。产率：70％；m.p.85-87℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.12-1.16(t 3H CH3)，2.60-2.66(q 2H CH2)，3.31-3.87(m，6H)，4.45-5.05(4H，br，4OH)，5.12(d，J＝8.0Hz，1H，1-H)，7.63(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CH)，7.00-7.79(m，6H，PhH)，7.75(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)，8.01(m，2H，PhH)；IR(KBr)：3437，2935，2891，1651，1606，1509，1334，1175，1078，1030，978，845，821cm-1；HRMS(ESI)calcd for C23H26O7Na1[M+Na]+437.1571，found 437.1584；
(2)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-乙基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4c，结构通式中R＝Et)的合成
于常压、室温(25℃)向50mL单口圆底烧瓶加入15mL甲醇，然后分别加入3.0mmol步骤(1)合成的3c、3.0mmol 1，3-丙二腈、3.0mmol甲醇钠，在磁力搅拌下反应18h，反应结束后，滴加稀盐酸将反应液调至pH＝7。然后减压浓缩得油状物，经柱层析(CHCl3∶MeOH＝8∶1v/v)分离纯化得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-乙基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(浅黄色固体)，产率：64％，m.p.120～121℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.20～1.24(t，3H，J＝7.6，ph-CH2CH3)，2.66～2.72(q，2H，ph-CH2CH3)，3.43～3.95(m，6H)，4.14(s，3H，pyr-OCH3)，4.52～5.15(br，4H，4OH)，5.23(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.20～8.20(m，9H，ArH)；IR(KBr)v：3410，2930，2221，1608，1580，1545，1445，1363，1238，1143，1080，1037，834，776，731，639cm-1；HRMS(ESI)calcd for C27H28N2O7Na1[M+Na]+：515.1789，found 515.1777。
实施例4：本实施例制备4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4d)，其结构式如下：
Figure G2009100592427D00101
本实施例的工艺步骤如下：
(1)E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-甲氧基苯酮(简称3d)的合成
Figure G2009100592427D00102
将反应容器放置在冰水浴中，向反应容器加入30mL乙醇和5.0mmol豆腐果苷，在磁力搅拌下将质量浓度10％的NaOH水溶液滴加入反应容器，使豆腐果苷溶液的pH＝10，当豆腐果苷完全溶解后，将6.0mmol的4-甲氧基苯乙酮加入反应容器，在磁力搅拌下于冰水浴中反应2h，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后用旋转蒸发器减压浓缩，继后加入20mL水，乙酸乙酯3×10mL萃取，合并有机层，5g无水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(CHCl3∶CH3OH＝8∶1(V/V))得E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-甲氧基苯酮(浅黄色固体)，产率：62％。m.p.84～86℃，1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ：3.62～4.21(m，9H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.05(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.09～7.78(m，6H，PhH)，7.80(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.14～8.18(m，2H，PhH)，3.62～4.41(4H，br，4OH)；IR(KBr)v：3410，3072，2927，1649，1598，1508，1423，1223，1170，1080，1036，981，823cm-1；MSm/z(％)：439.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C22H24O8Na[M+Na]+439.1358，found439.1363。
(2)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4d，结构通式中R＝CH3)的合成
于常压、室温(25℃)向50mL单口圆底烧瓶加入15mL甲醇，然后分别加入3.0mmol步骤(1)合成的3d、3.0mmol 1，3-丙二腈、3.0mmol甲醇钠，在磁力搅拌下反应24h，反应结束后，滴加稀盐酸将反应液调至pH＝7。然后减压浓缩得油状物，经柱层析(CHCl3∶MeOH＝8∶1v/v)分离纯化得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(黄色固体)，产率：67％。m.p.138～140℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.40(s，3H，ph-OCH3)，3.70～4.02(m，6H)，4.12(s，3H，pyr-OCH3)，4.58～5.14(br，4H，4OH)，5.24(d，J＝7.6，1H，1-H)，6.94～8.46(m，9H，ArH)；IR(KBr)v：3391，2944，2219，1608，1580，1543，1511，1455，1416，1366，1297，1239，1172，1142，908，832，776，735，673cm-1；HRMS(ESI)calcd for C26H26N2O8Na1[M+Na]+：517.1581，found 517.1567.
实施例5：本实施例制备4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4e)，其结构式如下：
Figure G2009100592427D00111
本实施例的工艺步骤如下：
(1)E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮(简称3e)的合成。
Figure G2009100592427D00112
将反应容器放置在冰水浴中，向反应容器加入30mL乙醇和5.0mmol豆腐果苷，在磁力搅拌下将质量浓度20％的NaOH水溶液滴加入反应容器，使豆腐果苷溶液的pH＝10，当豆腐果苷完全溶解后，将6.0mmol的4-硝基苯乙酮加入反应容器，在磁力搅拌下于冰水浴中反应4h，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后用旋转蒸发器减压浓缩，继后加入20mL水，乙酸乙酯3×10mL萃取，合并有机层，5g无水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(CHCl3∶CH3OH＝8∶1(V/V))得E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮(黄色固体)，产率：72％。m.p.230～232℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.40-3.95(m，6H)，4.51-5.11(4H，br，4OH)，5.20(d，J＝8.0Hz，1H，1-H)，7.82(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CH)，7.09～8.39(m，8H，PhH)，8.34(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)；IR(KBr)3391，2918，1662，1574，1519，1425，1343，1108，1083，980，831cm-1；HRMS(ESI)calcd for C21H21Cl1O9N1[M+Cl]-466.0899，found 466.0887。
(2)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4e，结构通式中R＝NO2)的合成
于常压、室温(25℃)向50mL单口圆底烧瓶加入15mL甲醇，然后分别加入3.0mmol步骤(1)合成的3e、3.0mmol 1，3-丙二腈、3.0mmol甲醇钠，在磁力搅拌下反应8h，反应结束后，滴加稀盐酸将反应液调至pH＝7。然后减压浓缩得油状物，经柱层析(CHCl3∶MeOH＝8∶1v/v)分离纯化得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(黄色固体)，产率：61％。m.p.146～147℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.33～3.95(m，6H)，4.18(s，3H，pyr-OCH3)，4.54～5.15(br，4H，4OH)，5.24(d，J＝7.6Hz，1H，1-H)，7.21～8.54(m，9H，ArH)；IR(KBr)v：3413，2925，2222，1607，1584，1547，1459，1363，1239，1143，1037，910，846，760，700，599，519cm-1；HRMS(ESI)calcd forC25H23N3O9Na1[M+Na]+：532.1327，found 532.1309。
实施例6：本实施例制备4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氟-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4f)，其结构式如下：
Figure G2009100592427D00121
本实施例的工艺步骤如下：
(1)E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4氟苯酮(简称3f)的合成。
Figure G2009100592427D00122
将反应容器放置在冰水浴中，向反应容器加入30mL乙醇和5.0mmol豆腐果苷，在磁力搅拌下将质量浓度10％的NaOH水溶液滴加入反应容器，使豆腐果苷溶液的pH＝11，当豆腐果苷完全溶解后，将6.0mmol的4-氟苯乙酮加入反应容器，在磁力搅拌下于冰水浴中反应3h，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后用旋转蒸发器减压浓缩，继后加入20mL水，乙酸乙酯3×10mL萃取，合并有机层，5g无水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(CHCl3∶CH3OH＝8∶1(V/V))得E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4氟苯酮(黄色固体)，产率：65％。m.p.108～110℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.45～3.95(m，6H)，4.51～5.11(4H，br，4OH)，5.20(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.73(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.07～7.88(m，6H，PhH)，7.83(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.23～8.26(m，2H，PhH)；IR(KBr)v：3400，3072，2900，1655，1598，1509，1426，1333，1180，1084，1030，870，824cm-1；HRMS(ESI)calcd for C21H22O7F1[M+H]+405.1344，found 405.1362。
(2)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氟-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4f，结构通式中R＝F)的合成
于常压、室温(25℃)向50mL单口圆底烧瓶加入15mL甲醇，然后分别加入3.0mmol步骤(1)合成的3f、3.0mmol 1，3-丙二腈、3.0mmol甲醇钠，在磁力搅拌下反应12h，反应结束后，滴加稀盐酸将反应液调至pH＝7。然后减压浓缩得油状物，经柱层析(CHCl3∶MeOH＝8∶1v/v)分离纯化得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氟-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(白色固体)，产率：65％。m.p.116～118℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.33～3.99(m，6H)，4.15(s，3H，pyr-OCH3)，4.52～5.15(br，4H，4OH)，5.23(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.21～8.57(m，9H，ArH)；IR(KBr)v：3390，2936，2222，1606，1586，1548，1445，1367，1230，1145，1080，1036，910，829，749，584，526cm-1；HRMS(ESI)calcd forC25H23F1N2O7Na1[M+Na]+：505.1382，found 505.1362。
实施例7：本实施例制备4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氯-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4g)，其结构式如下：
Figure G2009100592427D00131
本实施例的工艺步骤如下：
(1)E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-氯苯酮(简称3g)的合成
Figure G2009100592427D00141
将反应容器放置在冰水浴中，向反应容器加入30mL乙醇和5.0mmol豆腐果苷，在磁力搅拌下将质量浓度20％的NaOH水溶液滴加入反应容器，使豆腐果苷溶液的pH＝11，当豆腐果苷完全溶解后，将6.0mmol的4-氯苯乙酮加入反应容器，在磁力搅拌下于冰水浴中反应2h，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后用旋转蒸发器减压浓缩，继后加入20mL水，乙酸乙酯3×10mL萃取，合并有机层，5g无水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(CHCl3∶CH3OH＝8∶1(V/V))得E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-氯苯酮(浅黄色晶体)，产率：74％。m.p.91～93℃，1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ：3.53～4.20(m，6H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.12(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.13～7.80(m，6H，PhH)，7.81(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.15～8.17(m，2H，PhH)，3.54～4.40(4H，br，4OH)；IR(KBr)v：3399，3070，2895，1655，1598，1508，1421，1216，1173，1078，1032，977，817，628cm-1；MS m/z(％)：443.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C22H21Cl1O7Na[M+Na]+443.0866，found 443.0868。
(2)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氯-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4g，结构通式中R＝Cl)的合成
于常压、室温(25℃)向50mL单口圆底烧瓶加入15mL甲醇，然后分别加入3.0mmol步骤(1)合成的3g、3.0mmol 1，3-丙二腈、3.0mmol甲醇钠，在磁力搅拌下反应12h，反应结束后，滴加稀盐酸将反应液调至pH＝7。然后减压浓缩得油状物，经柱层析(CHCl3∶MeOH＝8∶1v/v)分离纯化得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氯-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(浅黄色固体)，产率：67％。m.p.120～121℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.32～3.96(m，6H)，4.14(s，3H，pyr-OCH3)，4.52～5.15(br，4H，4OH)，5.23(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.20～8.32(m，9H，ArH)；IR(KBr)v：3410，2939，2222，1608，1588，1546，1443，1365，1239，1184，1144，1080，1037，908，831，776，746，632，520cm-1；HRMS(ESI)calcd for C25H23Cl1N2O7Na1[M+Na]+：521.1086，found 521.1087。
实施例8：本实施例制备4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-溴-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4h)，其结构式如下：
Figure G2009100592427D00151
本实施例的工艺步骤如下：
(1)E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-溴苯酮(简称3h)的合成
Figure G2009100592427D00152
将反应容器放置在冰水浴中，向反应容器加入30mL乙醇和5.0mmol豆腐果苷，在磁力搅拌下将质量浓度10％的NaOH水溶液滴加入反应容器，使豆腐果苷溶液的pH＝11，当豆腐果苷完全溶解后，将6.0mmol的4-溴苯乙酮加入反应容器，在磁力搅拌下于冰水浴中反应2h，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后用旋转蒸发器减压浓缩，继后加入20mL水，乙酸乙酯3×10mL萃取，合并有机层，5g无水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(CHCl3∶CH3OH＝8∶1(V/V))得E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-溴苯酮(浅黄色晶体)，产率：65％。m.p.98～100℃，1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ：3.62～4.21(m，6H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.12(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.15～7.80(m，6H，PhH)，7.82(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.07～8.10(m，2H，PhH)，3.62～4.41(4H，br，4OH)；IR(KBr)v：3418，3071，2920，1657，1591，1508，1423，1215，1173，1071，1035，975，815，626cm-1；MSm/z(％)：487.0([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C22H21Br1O7Na[M+Na]+487.0340，found 487.0363。
(2)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-溴-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4h，结构通式中R＝Br)的合成
于常压、室温(25℃)向50mL单口圆底烧瓶加入15mL甲醇，然后分别加入3.0mmol步骤(1)合成的3h、3.0mmol 1，3-丙二腈、3.0mmol甲醇钠，在磁力搅拌下反应12h，反应结束后，滴加稀盐酸将反应液调至pH＝7。然后减压浓缩得油状物，经柱层析(CHCl3∶MeOH＝8∶1v/v)分离纯化得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-溴-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(黄色固体)，产率：67％。m.p.130～131℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.32～3.95(m，6H)，4.14(s，3H，pyr-OCH3)，4.52～5.15(br，4H，4OH)，5.23(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.20～8.25(m，9H，ArH)；IR(KBr)v：3401，2942，2222，1607，1577，1546，1513，1442，1363，1238，1143，1038，907，830，777，630，599，520cm-1；HRMS(ESI)calcdfor C25H23Br1N2O7Na1[M+Na]+：565.0581，found 565.0570。
实施例9：本实施例制备4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4i)，其结构式如下：
本实施例的工艺步骤如下：
(1)E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮(简称3e)的合成。
Figure G2009100592427D00162
将反应容器放置在冰水浴中，向反应容器加入30mL乙醇和5.0mmol豆腐果苷，在磁力搅拌下将质量浓度20％的NaOH水溶液滴加入反应容器，使豆腐果苷溶液的pH＝11，当豆腐果苷完全溶解后，将6.0mmol的4-硝基苯乙酮加入反应容器，在磁力搅拌下于冰水浴中反应4h，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后用旋转蒸发器减压浓缩，继后加入20mL水，乙酸乙酯3×10mL萃取，合并有机层，5g无水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(CHCl3∶CH3OH＝8∶1(V/V))得E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮(黄色固体)，产率：72％。m.p.230～232℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.40-3.95(m，6H)，4.51-5.11(4H，br，4OH)，5.20(d，J＝8.0Hz，1H，1-H)，7.82(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CH)，7.09～8.39(m，8H，PhH)，8.34(d，J＝16.0Hz，1H，CH＝CHCO)；IR(KBr)3391，2918，1662，1574，1519，1425，1343，1108，1083，980，831cm-1；HRMS(ESI)calcd for C21H21Cl1O9N1[M+Cl]-466.0899，found 466.0887。
(2)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4e，结构通式中，R＝NO2)的合成
Figure G2009100592427D00171
于常压、室温(25℃)向50mL单口圆底烧瓶加入15mL甲醇，然后分别加入3.0mmol步骤(1)合成的3e、3.0mmol 1，3-丙二腈、3.0mmol甲醇钠，在磁力搅拌下反应8h，反应结束后，滴加稀盐酸将反应液调至pH＝7。然后减压浓缩得油状物，经柱层析(CHCl3∶MeOH＝8∶1v/v)分离纯化得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(黄色固体)，产率：61％。m.p.146～147℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.33～3.95(m，6H)，4.18(s，3H，pyr-OCH3)，4.54～5.15(br，4H，4OH)，5.24(d，J＝7.6Hz，1H，1-H)，7.21～8.54(m，9H，ArH)；IR(KBr)v：3413，2925，2222，1607，1584，1547，1459，1363，1239，1143，1037，910，846，760，700，599，519cm-1；HRMS(ESI)calcd forC25H23N3O9Na1[M+Na]+：532.1327，found 532.1309。
(3)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4i，结构通式中R＝NH2)的合成
于常压、室温(25℃)向50mL单口圆底烧瓶加入15mL乙醇，然后分别加入1mmol步骤(2)制备的4e、0.1mL水合肼、5mg钯炭，在磁力搅拌下于常压、40℃反应6h，反应结束后将反应液过滤，对所得滤液进行浓缩去掉80％乙醇，然后室温(25℃)静置4小时析出浅黄色固体，经过滤、50℃常压烘干得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶，产率：97％。m.p.178～180℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.33～3.95(m，6H)，4.09(s，3H，pyr-OCH3)，4.52～5.15(br，4H，4OH)，5.22(d，J＝8Hz，1H，1-H)，5.80(s，2H，ph-NH2)，6.64～8.32(m，9H，ArH)；IR(KBr)v：3389，2927，2218，1610，1577，1541，1511，1425，1364，1240，1117，1143，1097，1040，826，744，641，609，585cm-1；HRMS(ESI)calcd for C25H25N3O7Na1[M+Na]+：502.1585，found 502.1570。
实施例10：本实施例制备E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4苯酮(简称3a)，其结构式如下：
工艺步骤为：将反应容器放置在冰水浴中，向反应容器加入30mL甲醇和5.0mmol豆腐果苷，在磁力搅拌下将质量浓度20％的NaOH水溶液滴加入反应容器，使豆腐果苷溶液的pH＝11，当豆腐果苷完全溶解后，将6.0mmol的苯乙酮加入反应容器，然后撤去冰水浴，将反应容器置于常压、室温(25℃)环境，在磁力搅拌下反应4h，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后用旋转蒸发器减压浓缩，继后加入20mL水，乙酸乙酯3×10mL萃取，合并有机层，5g无水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(CHCl3∶CH3OH＝8∶1(V/V))得E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4苯酮(浅黄色固体)，产率：67％。m.p.79～81℃，1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ：3.61～4.20(m，6H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.11(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.15～7.78(m，7H，PhH)，7.82(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.13～8.16(m，2H，PhH)，3.60～4.40(4H，br，4OH)；IR(KBr)v：3400，3070，2894，1657，1599，1508，1423，1174，1080，1035，980，831cm-1；MS m/z(％)：409.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C21H22O7Na[M+Na]+409.1258，found409.1258。
实施例11：本实施例制备E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4苯酮(简称3a)，其结构式如下：
Figure G2009100592427D00181
工艺步骤为：将反应容器放置在冰水浴中，向反应容器加入20mL乙醇和5.0mmol豆腐果苷，在磁力搅拌下将质量浓度10％的NaOH水溶液滴加入反应容器，使豆腐果苷溶液的pH＝10，当豆腐果苷完全溶解后，将5.5mmol的苯乙酮加入反应容器，然后撤去冰水浴，将反应容器置于常压、室温(25℃)环境，在磁力搅拌下反应4h，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后用旋转蒸发器减压浓缩，继后加入20mL水，乙酸乙酯3×10mL萃取，合并有机层，5g无水Na2SO4干燥，蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(CHCl3∶CH3OH＝8∶1(V/V))得E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4苯酮(浅黄色固体)，产率：56％；m.p.79～81℃，1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ：3.61～4.20(m，6H)，5.31(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.11(d，J＝16Hz，1H，CH＝CH)，7.15～7.78(m，7H，PhH)，7.82(d，J＝16Hz，1H，CH＝CHCO)，8.13～8.16(m，2H，PhH)，3.60～4.40(4H，br，4OH)；IR(KBr)v：3400，3070，2894，1657，1599，1508，1423，1174，1080，1035，980，831cm-1；MS m/z(％)：409.1([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C21H22O7Na[M+Na]+409.1258，found409.1258。
实施例12：本实施例制备4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-苯基-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4a，结构通式中R＝H)，其结构式如下：
Figure G2009100592427D00191
工艺步骤为：于常压、室温(25℃)向50mL单口圆底烧瓶加入45mL甲醇，然后分别加入3.0mmol E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4苯酮、3.6mmol 1，3-丙二腈、3.6mmol甲醇钠，在磁力搅拌下反应8h，反应结束后，滴加稀盐酸将反应液调至pH＝7。然后减压浓缩得油状物，经柱层析(CHCl3∶MeOH＝8∶1v/v)分离纯化得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-苯基-5-腈基-6-甲氧基吡啶(浅黄色固体)，产率：67％。m.p.108～110℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.42～3.95(m，6H)，4.15(s，3H，pyr-OCH3)，4.63～5.09(br，4H，4OH)，5.23(d，J＝8Hz，1H，1-H)，7.20～8.27(m，10H，ArH)；IR(KBr)v：3390，2920，2222，1608，1588，1546，1430，1363，1238，1184，1143，1080，1035，908，835，770，693，631，596，517cm-1；HRMS(ESI)calcd for C23H26O7Na1[M+Na]+：437.1571，found 437.1584。
实施例13：本实施例制备4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(简称4i，结构通式中R＝NH2)，其结构式如下：
Figure G2009100592427D00192
工艺步骤为：于常压、室温(25℃)向50mL单口圆底烧瓶加入40mL乙醇，然后分别加入1mmol 4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶、0.2ml水合肼、20mg钯炭，在磁力搅拌下于常压、40℃反应6h，反应结束后将反应液过滤，对所得滤液进行浓缩去掉90％乙醇，然后室温(25℃)静置4小时析出浅黄色固体，经过滤、50℃常压烘干得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶，产率：96％，m.p.178～180℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.33～3.95(m，6H)，4.09(s，3H，pyr-OCH3)，4.52～5.15(br，4H，4OH)，5.22(d，J＝8Hz，1H，1-H)，5.80(s，2H，ph-NH2)，6.64～8.32(m，9H，ArH)；IR(KBr)v：3389，2927，2218，1610，1577，1541，1511，1425，1364，1240，1117，1143，1097，1040，826，744，641，609，585cm-1；HRMS(ESI)calcdfor C25H25N3O7Na1[M+Na]+：502.1585，found 502.1570。
实施例14
本实施例对实施例1～实施例9制备的豆腐果苷衍生物：4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i与豆腐果苷进行动物活性对比实验。
按照《新药临床前研究指导原则》要求，选定了光电管法测定小鼠给药前后自发活动次数作为镇静活性筛选指标，药理实验方法根据《中药药理研究方法学》《中药新药研制开发技术与方法》以及《新药临床前研究指导原则》的标准制定。
注：《新药临床前研究指导原则》，卫生部药政局，1993.7；《中药药理研究方法学》人民卫生出版社，2006年1月；《中药新药研制开发技术与方法》上海科学技术出版社，2001年。
1.实验药品
受试药：
(1)实施例1～实施例9制备的豆腐果苷吡啶衍生物4a-4i
4a：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-苯基-5-腈基-6-甲氧基吡啶(实施例1制备)
4b：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-甲基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(实施例2制备)
4c：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-乙基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(实施例3制备)
4d：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(实施例4制备)
4e：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(实施例5制备)
4f：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氟-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(实施例6制备)
4g：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氯-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(实施例7制备)
4h：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-溴-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(实施例8制备)
4i：4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶(实施例9制备)
(2)豆腐果苷：浙江杭州香料化学有限公司；
(3)羧甲基纤维素钠(CMC)：天津市科密欧化学试剂开发中心。
2.实验动物
昆明种小鼠，体重18～22g，雌雄各半，由四川大学实验动物中心提供，动物使用许可证号：第10号。
3.实验仪器
YLS-1A多功能小鼠自主活动记录仪，由山东省医药科学院设备站生产。电子天平：Sartorius BS210s。电子天平：由成都市东风计量仪器销售中心生产，型号T1000。
4.药品配制
将实施例1～实施例9制备的豆腐果苷衍生物4a～4i用质量浓度0.05％羧甲基纤维素钠(CMC)液配制成浓度为1％的混悬液供实验用；
将豆腐果苷用质量浓度0.05％羧甲基纤维素钠(CMC)液配制成浓度为1％的混悬液供实验用。
5.实验方法
通过光电管法测定小鼠给药前后自发活动次数来比较豆腐果苷修饰前后药效的变化。
取健康昆明种小鼠66只，按性别、体重随机分为11组(其中，一组为阴性对照组，一组为豆腐果苷组，九组分别为4a组、4b组、4c组、4d组、4e组、4f组、4g组、4h组、4i组)，每组6只，雌雄各半。给药前将各组小鼠分别放置于自发活动记录装置的盒内，使其适应环境5min，然后开始记录时间，观察并记录5min数码管上显示的数字，作为给药前小鼠自发活动次数的对照值。
全部小鼠测定完成后，分组给药：豆腐果苷组、4a组、4b组、4c组、4d组、4e组、4f组、4g组、4h组、4i组的给药方式为灌胃，给药剂量为0.4ml/20g(200mg原药/Kg动物)，给药次数为一次；以0.05％CMC液作为阴性对照组的给药，阴性对照组给药方式为灌胃，给药剂量为0.4ml/20g，给药次数为一次。
给药后30min、60min及90min，测定各组小鼠5min的自发活动次数，实验结果见表1。
表1  目标化合物对小鼠自发活动测定结果
Figure G2009100592427D00211
Figure G2009100592427D00221
注：表1中，1代表豆腐果苷组；阴性组是阴性对照组的简称。
从表1的数据可以看出，实施例1～实施例9、制备的豆腐果苷衍生物4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g、4h、4i的镇静安眠活性较豆腐果苷均有所增强，药效持续时间均超过豆腐果苷。
实验结果表明，本发明所提供的豆腐果苷衍生物可以开发出新的具有更好药理活性的镇静安眠药物。

Claims (8)

1.4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶，其特征在于结构式如下：
Figure FSB00000538606600011
所述结构式中，R为氢或甲基或乙基或甲醚或卤素或硝基或氨基。
2.根据权利要求1所述的4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶，其特征在于所述卤素为氟或氯或溴。
3.一种权利要求1所述4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于权利要求1所述结构式中，R为氢或甲基或乙基或甲醚或卤素或硝基，工艺步骤如下：
(1)E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮的合成
原料及其配方：
豆腐果苷与取代苯乙酮的摩尔数之比为1∶1.1～1.2，
溶剂    4～6毫升/毫摩尔豆腐果苷；
工艺步骤：
于常压、0℃～25℃将豆腐果苷加入溶剂中，在磁力搅拌下加入质量浓度10％～20％的NaOH水溶液使豆腐果苷溶液的pH＝10～11，当豆腐果苷完全溶解后加入取代苯乙酮，在搅拌下反应2小时～4小时；反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后通过浓缩、萃取、柱层析分离纯化得到E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮；
(2)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶的合成
原料及其配方：
E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮与1，3-丙二腈的摩尔数之比为1∶1.0～1.2，
E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮与甲醇钠的摩尔数之比为1∶1.0～1.2，
甲醇    5～15毫升/毫摩尔E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮；
工艺步骤：
于常压、室温将甲醇加入反应容器中，然后向反应容器中分别加入E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮、1，3-丙二腈、甲醇钠，在磁力搅拌下反应8小时～24小时；反应结束后，滴加稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后通过减压浓缩、柱层析分离纯化得权利要求1所述结构式的4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶。
4.根据权利要求3所述4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于合成E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮时，所用取代苯乙酮为4-甲基苯乙酮、4-乙基苯乙酮、4-甲氧基苯乙酮、4-硝基苯乙酮、4-氟苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-溴苯乙酮中的一种。
5.根据权利要求3所述4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于合成E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-取代苯酮时，所用溶剂为乙醇或甲醇。
6.一种4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
(1)E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮合成
原料及其配方：
豆腐果苷与4-硝基苯乙酮的摩尔数之比为1∶1.1～1.2，
溶剂    4～6毫升/毫摩尔豆腐果苷；
工艺步骤：
于常压、0℃～25℃将豆腐果苷加入溶剂中，在磁力搅拌下加入质量浓度10％～20％的NaOH水溶液使豆腐果苷溶液的pH值＝10～11，当豆腐果苷完全溶解后加入4-硝基苯乙酮，在搅拌下反应2小时～4小时；反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后通过浓缩、萃取、柱层析分离纯化得到E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮；
(2)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶的合成
原料及其配方：
E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮与1，3-丙二腈的摩尔数之比为1∶1.0～1.2，
E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮与甲醇钠的摩尔数之比为1∶1.0～1.2，
甲醇    5～15毫升/毫摩尔E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮；
工艺步骤：
于常压、室温将甲醇加入反应容器中，然后向反应容器中分别加入E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮、1，3-丙二腈、甲醇钠，在磁力搅拌下反应8小时～24小时；反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝7，然后通过减压浓缩、柱层析分离纯化得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶；
(3)4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶合成
原料及其配方：
乙醇    15～40毫升/毫摩尔4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶，
水合肼  0.1～0.2毫升/毫摩尔4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶，
钯炭    5～20毫克/毫摩尔4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶；
工艺步骤：
将乙醇、4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-硝基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶、水合肼和钯炭加入反应容器中，在磁力搅拌下于常压、40℃反应6小时，反应结束后将反应液过滤，对所得滤液进行浓缩去掉80％～90％乙醇，然后室温静置4小时析出固体，经过滤、干燥得4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶。
7.根据权利要求6所述4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-(4-氨基-苯基)-5-腈基-6-甲氧基吡啶的制备方法，其特征在于合成E-4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯乙烯基-4-硝基苯酮时，所用溶剂为甲醇或乙醇。
8.权利要求1或2所述4-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2-芳基-5-腈基-6-甲氧基吡啶在制备镇静安眠药物中的应用。
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