CN101830961A - 熊果酸酯衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了熊果酸衍生物熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基4-查尔酮酯，其结构式如下：
Description
技术领域
本发明涉及熊果酸的衍生物、熊果酸衍生物的制备方法及熊果酸衍生物的用途。
背景技术
熊果酸(Ursolid Acid，简称UA)即3β-羟基-熊果-12-烯-28-酸(3β-hydroxy-urs-12-en-28-oic acid)，属于五环三萜类化合物，它是自然界中分布较广的天然活性化合物，如杜鹃花科植物雄果的叶、果实，玄参科植物毛泡桐的叶，茜草科植物栀子的果实、龙胆科植物湿生蕾、木樨科植物女贞的叶，紫威科植物毛子草的地上部分等多种不同科、属植物中、其结构式如下所示：
研究表明熊果酸具有抗肿瘤、抗炎，保肝，镇静，抗氧化等多种生物活性。它不仅对多种致癌，促癌物质有抵抗作用，而且能限制多种恶性肿瘤细胞的生长，1990年被日本列为最有希r望的癌化学预防药物之一。由于越来越受到人们的重视，不少人对其进行药理机制研究、结构修饰，从而开发出了一系列药物。例如，公开号为CN1916015A、CN101161670A、CN101157715A的专利申请中，报道了熊果酸衍生物对宫颈癌细胞的抑制活性；公开号为CN1589799A的专利申请中，报道熊果酸在制备抗癌药中的应用；公开号为CN101020062A的专利申请中，报道了通过对熊果酸结构修饰改变它的水溶性和溶血性，当今世界，恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的第二大人类致死病因，当今抗肿瘤药物研发已经成为热点之一因此，开发出更多的具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物有着重要的意义。
发明内容
本发明的目的是以熊果酸为先导化合物，合成熊果酸衍生物，以便开发出新的具有更好药理活性的抗肿瘤类药物。
本发明所述熊果酸衍生物为熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯，其特征在于结构式如下：
所述烃基为甲基(Me)；所述醚为甲醚(MeO)；所述卤素为氟或氯。
本发明通过实验证明熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯与熊果酸相比，部分化合物抗肿瘤活性更强，可以作为抗肿瘤药物的药用活性成分开发出药效更好的新药。
本发明所述熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯的制备方法是利用对羟基苯甲醛与苯乙酮或取代苯乙酮在乙醇的氢氧化钠溶液中发生施密特-克莱森缩合得到4’-取代基-4-羟基查尔酮；在冰乙酸存在下，4’-取代基-4-羟基查尔酮与水合肼发生1，4-Michael加成，经关环、分子内脱水，酯化得到熊果酸衍生物熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯，其反应式如下：
上述反应式中，
1：对羟基苯甲醛
5：熊果酸(UA)
2a：苯乙酮
3a：4-羟基查尔酮
4a：4-(1-乙酰基-3-苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚
6a：熊果酸4-查尔酮酯
7a：熊果酸1-乙酰基-3-苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯
2b：4-甲基苯乙酮
3b：4’-甲基-4-羟基查尔酮的合成
4b：4-(1-乙酰基-3-对甲基苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚
6b：熊果酸4’-甲基-4-查尔酮酯
7b：熊果酸1-乙酰基-3-对甲苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯
2c：4-甲氧基苯乙酮
3c：4’-甲氧基-4-羟基查尔酮
4c：4-(1-乙酰基-3-对甲氧基苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚
6c：熊果酸4’-对甲氧基-4-查尔酮酯
7c：熊果酸1-乙酰基-3-对甲氧基苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯
2d：4-氯苯乙酮
3d：4’-氯-4-羟基查尔酮
4d：4-(1-乙酰基-3-对氯苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚
6d：熊果酸4’-氯-4-查尔酮酯
7d：熊果酸1-乙酰基-3-对氯苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯
2e：4-氟苯乙酮
3e：4’-氟-4-羟基查尔酮
4e：4-(1-乙酰基-3-对氟苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚
6e：熊果酸4’-氟-4-查尔酮酯
7e：熊果酸1-乙酰基-3-对氟苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯
从上述反应式可以看出，具有如下的工艺步骤：
(1)4’-取代基-4-羟基查尔酮的合成。
原料及其配方：
对羟基苯甲醛和苯乙酮或对位取代苯乙酮以及氢氧化钠的摩尔数之比为1∶1∶1。
溶剂：乙醇；
工艺步骤：
于常压、0℃～5℃将苯乙酮或取代苯乙酮加入溶剂中，在磁力搅拌下加入固体NaOH，缓慢滴加对羟基苯甲醛的乙醇溶液，在搅拌下反应11小时～12小时；反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝6～7，然后将反应物倒入冰水中，静置，抽滤，乙醇重结晶。得到4’-取代基-4-羟基查尔酮；
(2)4-(1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚的合成
原料及其配方：
4’-取代基-4-羟基查尔酮与水合肼的摩尔数之比为1∶4，
溶剂冰乙酸；
工艺步骤：
于常压、室温向反应容器中分别加入4-取代基-4-羟基查尔酮、水合肼、冰乙酸，加热回流反应6小时～8小时；反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，静置，抽滤，水洗至中性，二氯甲烷洗涤得到4-(1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚；
(3)熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯的合成
原料及其配方：
熊果酸、三氟醋酸酐和4-(1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚或4’-取代基-4-羟基查尔酮的摩尔数之比为1∶4∶1.2；
溶剂：①甲苯、②丙酮；
工艺步骤：
于室温，常压将熊果酸溶于甲苯中，在磁力搅拌下加入三氟醋酸酐，继续搅拌0.5h，然后向反应器中加入三氟醋酸酐和4-(1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚或4’-取代基-4-羟基查尔酮，加热回流7小时～9小时；反应液冷至室温浓缩，然后溶于丙酮，滴加10％的NaOH溶液将反应液调至PH＝8～9，搅拌下反应22小时～24小时，反应结束后，反应液通过浓缩，萃取，柱层析分离纯化得权利要求1所述结构式的熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯，结构式中，R为氢或烃基或醚或卤素。
上述方法中，合成4’-取代基-4-羟基查尔酮时，所用取代苯乙酮为4-甲基苯乙酮、4-甲氧基苯乙酮、4-氟苯乙酮、4-氯苯乙酮中的一种。
本发明具有以下有益效果：
1、本发明所述熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯与熊果酸相比，部分化合物抗肿瘤活性更强，因而以其为药用活性成分，可开发出疗效更好的多种抗肿瘤药物，具有明显的社会效益和经济效益。
2、本发明所述方法工艺路线十分简单，成本较低，产物的收率较高，能适合于工业化和扩大生产的需要。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明所述熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯及其制备方法作进一步说明。下述实施例中，“TLC”是指薄层色谱。
实施例1：本实施例制备熊果酸4-查尔酮酯(简称6a)，其结构式如下：
本实施例的工艺步骤如下：
(1)4-羟基查尔酮(简称3a)的合成
将反应容器放置在冰水浴中，将10.0mmol苯乙酮和15ml乙醇加入反应容器中，在磁力搅拌下加入10.0mmol固体NaOH，缓慢滴加10.0mmol对羟基苯甲醛的乙醇溶液，在搅拌下保持0℃～5℃反应12小时，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝6～7，然后将反应物倒入冰水中，静置，抽滤，乙醇重结晶。得到4-羟基查尔酮(黄色粉末)。产率：89％，m.p.180-182℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：6.83～8.12(m，9H，PhH)，7.72(m，2H，CH＝CH)，10.08(s，1H，OH)；IR(KBr)ν：3224，3013，2894，1650，1559，1509，1348，1216，1168，1040，977，832，778，689cm-1；MS m/z(％)：247.34([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C15H12O2Na[M+Na]+247.3491，found 247.3512。
(2)熊果酸4-查尔酮酯(简称6a，结构通式中R＝H)的合成
于室温，常压下将2.5mmol熊果酸溶于10ml甲苯中，在磁力搅拌下加入1.4ml三氟醋酸酐，继续搅拌0.5h，然后向反应器中加入3mmol 4-羟基查尔酮，加热回流8小时；TLC监测反应，反应结束后，反应液冷至室温浓缩，然后溶于丙酮，滴加10％的NaOH溶液将反应液调至PH＝8～9，搅拌下反应22小时，TLC监测反应，反应结束后，反应液浓缩，然后加入10ml水，乙酸乙酯3×5ml萃取，合并有机层，适量无水Na2SO4干燥，抽滤蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶丙酮＝5∶1(V/V))得到熊果酸4-查尔酮酯(黄色粉末)，产率：62％，m.p.128～130℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)d：0.79(s，3H，CH3)，0.88(s，3H，CH3)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，0.99(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)，1.14(s，3H，CH3)，1.35(t，J＝6.4Hz，J＝4.2Hz，2H，CH2)，1.50(t，J＝8.4Hz，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.91(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，2.35(d，J＝11.2Hz，1H，H-18)，5.34(s，1H，OH)，6.98～7.97(m，9H，PhH)，7.45(d，J＝12.0Hz，1H，a-H)，7.79(d，J＝12.5Hz，1H，β-H)；IR(KBr)ν：3441，2869，1748，1700，1663，1601，1506，1453，1210，1162，1090，1024，976，690cm-1；MS m/z(％)：685.42([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C45H58O4Na[M+Na]+685.4256，found 686.4254。
实施例2：本实施例制备熊果酸4’-甲基-4-查尔酮酯(简称6b)，其结构式如下：
本实施例的工艺步骤如下：
(1)4’-甲基-4-羟基查尔酮(简称3b)的合成
将反应容器放置在冰水浴中，将10.0mmol对甲基苯乙酮和15ml乙醇加入反应容器中，在磁力搅拌下加入10.0mmol固体NaOH，缓慢滴加10.0mmol对羟基苯甲醛的乙醇溶液，在搅拌下保持0℃～5℃反应12小时，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝6～7，然后将反应物倒入冰水中，静置，抽滤，乙醇重结晶。得到4’-甲基-4-羟基查尔酮(黄色粉末)产率：90％，m.p.156-158℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：2.40(s，3H，CH3)，6.82～8.05(m，8H，PhH)，7.71(m，2H，CH＝CH)，10.08(s，1H，OH)；IR(KBr)ν：3217，3027，2813，2590，1648，1557，1511，1278，1172，1037，979，815cm-1；MS m/z(％)：261.38([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C15H12O2Na[M+Na]+261.3819，found261.3845。
(2)熊果酸4’-甲基-4-查尔酮酯(简称6b，结构通式中R＝CH3)的合成。
于室温，常压下将2.5mmol熊果酸溶于10ml甲苯中，在磁力搅拌下加入1.4ml三氟醋酸酐，继续搅拌0.5h，然后向反应器中加入3mmol 4’-甲基-4-羟基查尔酮，加热回流8小时；TLC监测反应，反应结束后，反应液冷至室温浓缩，然后溶于丙酮，滴加10％的NaOH溶液将反应液调至PH＝8～9，搅拌下反应22小时，TLC监测反应，反应结束后，反应液浓缩，然后加入10ml水，乙酸乙酯3×5ml萃取，合并有机层，适量无水Na2SO4干燥，抽滤蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶丙酮＝5∶1(V/V))得到熊果酸4’-甲基-4-查尔酮酯(黄色粉末)，产率：72％，m.p.132～134℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)d：0.79(s，3H，CH3)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)，0.90(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)，0.99(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)，1.14(s，3H，CH3)，1.35(t，J＝6.4Hz，J＝4.2Hz，2H，CH2)，1.50(t，J＝8.4Hz，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.91(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，2.35(d，J＝11.2Hz，1H，H-18)，5.34(s，1H，OH)，6.98～7.97(m，8H，PhH)，7.45(d，J＝12.0Hz，1H，a-H)，7.79(d，J＝12.5Hz，1H，β-H)；IR(KBr)ν：3441，2925，2869，1748，1700，1663，1601，1506，1453，1210，1162，1090，1024，976，690cm-1；MS m/z(％)：699.43([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C46H60O4Na[M+Na]+699.4384，found 699.4403。
实施例3：本实施例制备熊果酸4’-对甲氧基-4-查尔酮酯(简称6c)，其结构式如下：
本实施例的工艺步骤如下：
(1)4’-甲氧基-4-羟基查尔酮(简称3c)的合成
将反应容器放置在冰水浴中，将10.0mmol对甲氧基苯乙酮和15ml乙醇加入反应容器中，在磁力搅拌下加入10.0mmol固体NaOH，缓慢滴加10.0mmol对羟基苯甲醛的乙醇溶液，在搅拌下保持0℃～5℃反应12小时，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝6～7，然后将反应物倒入冰水中，静置，抽滤，乙醇重结晶。得到4’-甲氧基-4-羟基查尔酮(黄色粉末)，产率：77％；m.p.178-180℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：3.84(s，3H，OCH3)，6.82～8.15(m，9H，PhH)，7.74(m，2H，CH＝CH)，10.06(s，1H，OH)；IR(KBr)ν：3182，2931，2834，2582，1643，1601，1581，1553，1439，1345，1227，1167，1022，980，830cm-1；MS m/z(％)：277.38([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C16H14O3Na[M+Na]+277.3819，found 277.3851。
(2)熊果酸4’-对甲氧基-4-查尔酮酯(简称6c，结构通式中R＝OCH3)的合成
于室温，常压下将2.5mmol熊果酸溶于10ml甲苯中，在磁力搅拌下加入1.4ml三氟醋酸酐，继续搅拌0.5h，然后向反应器中加入3mmol 4’-甲氧基-4-羟基查尔酮，加热回流8小时；TLC监测反应，反应结束后，反应液冷至室温浓缩，然后溶于丙酮，滴加10％的NaOH溶液将反应液调至PH＝8～9，搅拌下反应22小时，TLC监测反应，反应结束后，反应液浓缩，然后加入10ml水，乙酸乙酯3×5ml萃取，合并有机层，适量无水Na2SO4干燥，抽滤蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶丙酮＝5∶1(V/V))得到熊果酸4’-甲氧基-4-查尔酮酯(黄色粉末)，产率：74％，m.p.120～122℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)d：0.79(s，3H，CH3)，0.88(s，3H，CH3)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)0.99(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)，1.00(s，3H，CH3)，1.33(t，J＝6.4Hz，J＝4.2Hz，2H，CH2)，1.52(t，J＝8.4Hz，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.91(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，2.34(d，J＝11.2Hz，1H，H-18)，3.90(s，3H，OCH3)，5.34(s，1H，OH)，6.98～8.02(m，8H，PhH)，7.51(d，J＝12.0Hz，1H，a-H)，7.79(d，J＝12.0Hz，1H，β-H)；IR(KBr)ν：3446，2925，2869，1747，1658，1601，1505，1457，1212，1164，1025，974，833cm-1；MS m/z(％)：715.44([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C46H60O5Na[M+Na]+715.4416，found 715.4491.
实施例4：本实施例制备熊果酸4’-氯-4-查尔酮酯(简称6d)，其结构式如下：
本实施例的工艺步骤如下：
(1)4’-氯-4-羟基查尔酮(简称3d)的合成
将反应容器放置在冰水浴中，将10.0mmol对氯苯乙酮和15ml乙醇加入反应容器中，在磁力搅拌下加入10.0mmol固体NaOH，缓慢滴加10.0mmol对羟基苯甲醛的乙醇溶液，在搅拌下保持0℃～5℃反应12小时，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝6～7，然后将反应物倒入冰水中，静置，抽滤，乙醇重结晶。得到4’-氯-4-羟基查尔酮(黄色粉末)，产率：94％，m.p.174-176℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：6.83～8.16(m，9H，PhH)，7.75(m，2H，CH＝CH)，10.14(s，1H，OH)；IR(KBr)ν：3350，1652，1593，1558，1511，1339，1288，1211，1167，1091，980，817cm-1；MS m/z(％)：281.79([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C15H11O2ClNa[M+Na]+281.7941，found 281.7958。
(2)熊果酸4’-氯-4-查尔酮酯(简称6d，结构通式中R＝Cl)的合成
于室温，常压下将2.5mmol熊果酸溶于10ml甲苯中，在磁力搅拌下加入1.4ml三氟醋酸酐，继续搅拌0.5h，然后向反应器中加入3mmol 4’-氯-4-羟基查尔酮，加热回流8小时；TLC监测反应，反应结束后，反应液冷至室温浓缩，然后溶于丙酮，滴加10％的NaOH溶液将反应液调至PH＝8～9，搅拌下反应22小时，TLC监测反应，反应结束后，反应液浓缩，然后加入10ml水，乙酸乙酯3×5ml萃取，合并有机层，适量无水Na2SO4干燥，抽滤蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶丙酮＝5∶1(V/V))得到熊果酸4’-氯-4-查尔酮酯(黄色粉末)，产率：67％.m.p.138～140℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)d：0.79(s，3H，CH3)，0.88(s，3H，CH3)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)0.99(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)，1.14(s，3H，CH3)，1.33(t，J＝6.4Hz，J＝4.2Hz，2H，CH2)，1.52(t，J＝8.4Hz，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.91(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，2.35(d，J＝11.2Hz，1H，H-18)，5.32(s，1H，OH)，6.98～7.97(m，8H，PhH)，7.43(d，J＝12.0Hz，1H，a-H)，7.79(d，J＝12.0Hz，1H，β-H)；IR(KBr)ν：3446，2925，2869，1747，1664，1596，1505，1454，1210，1163，1090，1003，975，827cm-1；MS m/z(％)：719.38([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C45H57O4ClNa[M+Na]+719.3916，found 719.3891。
实施例5：本实施例制备熊果酸4’-氟-4-查尔酮酯(简称6e)，其结构式如下：
本实施例的工艺步骤如下：
(1)4’-氟-4-羟基查尔酮(简称3e)的合成
将反应容器放置在冰水浴中，将10.0mmol对氟苯乙酮和15ml乙醇加入反应容器中，在磁力搅拌下加入10.0mmol固体NaOH，缓慢滴加10.0mmol对羟基苯甲醛的乙醇溶液，在搅拌下保持0℃～5℃反应12小时，TLC监测反应，反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝6～7，然后将反应物倒入冰水中，静置，抽滤，乙醇重结晶。得到4’-氟-4-羟基查尔酮(黄色粉末)，产率：81％，m.p.184-186℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：：6.83～8.24(m，9H，PhH)，7.73(m，2H，CH＝CH)，10.12(s，1H，OH)；IR(KBr)ν：3340，1655，1600，1561，1509，1340，1286，1211，1167，1037，979，817cm-1；MS m/z(％)：265.33([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C15H11O2FNa[M+Na]+265.3395，found 265.3426。
(2)熊果酸4’-氟-4-查尔酮酯(简称6e，结构通式中R＝F)的合成
于室温，常压下将2.5mmol熊果酸溶于10ml甲苯中，在磁力搅拌下加入1.4ml三氟醋酸酐，继续搅拌0.5h，然后向反应器中加入3mmol 4’-氟-4-羟基查尔酮，加热回流8小时；TLC监测反应，反应结束后，反应液冷至室温浓缩，然后溶于丙酮，滴加10％的NaOH溶液将反应液调至PH＝8～9，搅拌下反应22小时，TLC监测反应，反应结束后，反应液浓缩，然后加入10ml水，乙酸乙酯3×5ml萃取，合并有机层，适量无水Na2SO4干燥，抽滤蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶丙酮＝5∶1(V/V))得到熊果酸4’-氟-4-查尔酮酯(黄色粉末)，产率：66％，m.p.124～126℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)d：0.79(s，3H，CH3)，0.89(s，3H，CH3)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)，0.99(s，3H，CH3)1.00(d，J＝6.0Hz，3H，CH3)，1.14(s，3H，CH3)，1.33(t，J＝6.4Hz，J＝4.2Hz，2H，CH2)，1.56(t，J＝8.4Hz，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.89(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，2.38(d，J＝11.2Hz，1H，H-18)，5.34(s，1H，OH)，6.79～7.80(m，8H，PhH)，7.43(d，J＝12.0Hz，1H，a-H)，7.75(d，J＝12.0Hz，1H，β-H)；IR(KBr)ν：3442，2926，2870，1749，1701，1664，1601，1505，1455，1209，1159，1090，1027，976，836cm-1；MS m/z(％)：703.43([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C45H57O4FNa[M+Na]+703.4316，found 703.4411。
实施例6：本实施例制备熊果酸1-乙酰基-3-苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(简称7a)，其结构式如下：
本实施例的工艺步骤如下：
(1)4-(1-乙酰基-3-苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚(简称4a)的合成
向反应容器中分别加入5mmol 4-羟基查尔酮、1ml水合肼、15ml冰乙酸，加热回流反应8小时，TLC监测反应；反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，静置，抽滤，水洗至中性，二氯甲烷洗涤得到4-(1-乙酰基-3-苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚(白色粉末)，产率：83％，m.p.212-214℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：2.28(s，3H，-COCH3)，3.09(d，J＝18.4Hz，2H，CH2C＝N)，3.80(t，J＝12.0Hz，1H，PhCHN)，6.68～7.79(m，9H，PhH)，9.35(s，1H，OH)；IR(KBr)ν：3259，3056，3021，2958，1641，1594，1513，1456，1418，1362，1224，1163，1037，963，828，cm-1；MS m/z(％)：303.42([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C17H16O2N2Na[M+Na]+303.4282，found 303.4315。
(2熊果酸1-乙酰基-3-苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(简称7a，结构通式中R＝H)的合成
于室温，将2.5mmol熊果酸溶于10ml甲苯中，在磁力搅拌下加入1.4ml三氟醋酸酐，继续搅拌0.5h，然后向反应器中加入3mmol 4-(1-乙酰基-3-苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚，加热回流8小时；反应结束后，反应液冷至室温浓缩，然后溶于丙酮，滴加10％的NaOH溶液将反应液调至PH＝8～9，搅拌下反应22小时，TLC监测反应，反应结束后，反应液浓缩，然后加入10ml水，乙酸乙酯3×5ml萃取，合并有机层，适量无水Na2SO4干燥，抽滤蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶丙酮＝6∶1(V/V))得到熊果酸1-乙酰基-3-苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(白色粉末)，产率：48％，m.p.166-168℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：0.71(s，3H，CH3)，0.74(s，3H，CH3)，0.77(s，3H，CH3)，0.79(s，3H，CH3)，0.83(d，J＝2.4Hz，3H，CH3)0.86(d，J＝1.2Hz，3H，CH3)，0.91(s，3H，CH3)，0.97(s，3H，CH3)，0.99(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.35(t，J＝6.4Hz，J＝4.2Hz，2H，CH2)，1.50(t，J＝8.4Hz，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.91(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，2.31(d，J＝11.2Hz，1H，H-18)，2.41(s，3H，-COCH3)，3.20(t，J＝4.0Hz，2H，CH2C＝N)，3.80(t，J＝8.0Hz，1H，PhCHN)，5.28(s，1H，OH)，6.95～7.74(m，9H，PhH)；IR(KBr)ν：3455，2926，2869，1746，1668，1507，1448，1203，1165，1028，959，853，761，691，542cm-1：MS m/z(％)：719.47([M]+)；HRMS(ESI)calcd for C47H62O4N2[M]+：719.4788，found 719.4780。
实施例7：本实施例制备熊果酸1-乙酰基-3-对甲苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(简称7b)，其结构式如下：
本实施例的工艺步骤如下：
(1)4-(1-乙酰基-3-对甲基苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚(简称4b)的合成
向反应容器中分别加入5mmol 4’-甲基-4-羟基查尔酮、1ml水合肼、15ml冰乙酸，加热回流反应8小时，TLC监测反应；反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，静置，抽滤，水洗至中性，二氯甲烷洗涤得到4-(1-乙酰基-3-对甲基苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚(白色粉末)，产率：81％，m.p.238-240℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：2.26(s，3H，-COCH3)，2.34(s，3H，PhCH3)，3.18(d，J＝4.0Hz，2H，CH2C＝N)，3.74(t，J＝7.4Hz，1H，PhCHN)，6.68～7.68(m，8H，PhH)，9.35(s，1H，OH)；IR(KBr)ν：3304，3015，2950，2590，1873，1646，1596，1454，1361，1224，1165，1034，960，818.532cm-1；MS m/z(％)：317.46([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C18H18O2N2Na[M+Na]+317.4611，found 317.4689。
(2)熊果酸1-乙酰基-3-对甲苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(简称7b，结构通式中R＝CH3)的合成
于室温，将2.5mmol熊果酸溶于10ml甲苯中，在磁力搅拌下加入1.4ml三氟醋酸酐，继续搅拌0.5h，然后向反应器中加入3mmol 4-(1-乙酰基-3-对甲基苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚，加热回流8小时；反应结束后，反应液冷至室温浓缩，然后溶于丙酮，滴加10％的NaOH溶液将反应液调至PH＝8～9，搅拌下反应22小时，TLC监测反应，反应结束后，反应液浓缩，然后加入10ml水，乙酸乙酯3×5ml萃取，合并有机层，适量无水Na2SO4干燥，抽滤蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶丙酮＝6∶1(V/V))得到熊果酸1-乙酰基-3-对甲基苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(白色粉末)，产率：56％，m.p.172-174℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：0.74(s，3H，CH3)，0.77(s，3H，CH3)，0.84(d，J＝2.4Hz，3H，CH3)，0.86(s，3H，CH3)0.92(d，J＝1.2Hz，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，0.97(s，3H，CH3)，0.99(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.36(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，1.44(d，J＝32Hz，3H，CH3)，1.51(t，J＝8.4Hz，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.91(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，2.31(d，J＝11.2Hz，1H，H-18)，2.41(s，3H，-COCH3)，3.18(d，J＝6.0Hz，2H，CH2C＝N)，3.74(t，J＝7.2Hz，1H，PhCHN)，5.29(s，1H，OH)，6.94～7.63(m，8H，PhH)；IR(KBr)ν：3443，2925，2868，1746，1666，1508，1450，1204，1164，1096，1026，813，536cm-1；MS m/z(％)：733.49([M]+)；HRMS(ESI)calcd for C48H64O4N2[M]+：733.4923，found 733.4948。
实施例8：本实施例制备熊果酸1-乙酰基-3-对甲氧基苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(简称7c)，其结构式如下：
本实施例的工艺步骤如下：
(1)4-(1-乙酰基-3-对甲氧基苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚(简称4c)的合成
向反应容器中分别加入5mmol 4’-甲氧基-4-羟基查尔酮、1ml水合肼、15ml冰乙酸，加热回流反应8小时，TLC监测反应；反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，静置，抽滤，水洗至中性，二氯甲烷洗涤得到4-(1-乙酰基-3-对甲氧基苯基-4，5-二氢-吡唑啉-5-基)苯酚(浅黄色晶体)，产率：89％，m.p.202-204℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：2.26(s，3H，-COCH3)，3.06(d，J＝17.6Hz，2H，CH2C＝N)，3.75(t，J＝12.0Hz，1H，PhCHN)，3.80(s，3H，OCH3)，6.68～7.73(m，8H，PhH)，9.34(s，1H，OH)；IR(KBr)ν：3205，2962，2933，2835，2596，2362，1882，1641，1514，1454，1366，1252，1173，1036，861，536cm-1；MS m/z(％)：333.46([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd forC18H18O3N2Na[M+Na]+333.4605，found 333.4674。
(2)熊果酸1-乙酰基-3-对甲氧基苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(简称7c，结构通式中R＝OCH3)的合成
于室温，将2.5mmol熊果酸溶于10ml甲苯中，在磁力搅拌下加入1.4ml三氟醋酸酐，继续搅拌0.5h，然后向反应器中加入3mmol 4-(1-乙酰基-3-对甲氧基苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚，加热回流8小时；反应结束后，反应液冷至室温浓缩，然后溶于丙酮，滴加10％的NaOH溶液将反应液调至PH＝8～9，搅拌下反应22小时，TLC监测反应，反应结束后，反应液浓缩，然后加入10ml水，乙酸乙酯3×5ml萃取，合并有机层，适量无水Na2SO4干燥，抽滤蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶丙酮＝6∶1(V/V))得到熊果酸1-乙酰基-3-对甲氧基苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(白色粉末)，产率：52％，m.p.176-178℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：0.74(s，3H，CH3)，0.77(s，3H，CH3)，0.86(s，3H，CH3)，0.92(d，J＝1.2Hz，3H，CH3)，0.94(s，3H，CH3)，0.97(s，3H，CH3)，0.99(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.36(t，J＝6.4Hz，2H，CH2)，1.44(d，J＝32Hz，3H，CH3)，1.51(t，J＝8.4Hz，J＝7.6Hz，2H，CH2)，1.91(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，2.31(d，J＝11.2Hz，1H，H-18)，2.41(s，3H，-COCH3)，3.21(d，J＝8.0Hz，2H，CH2C＝N)，3.68(t，J＝12.0Hz，1H，PhCHN)，3.83(s，3H，OCH3)，5.29(s，1H，OH)，6.98～7.68(m，8H，PhH)；IR(KBr)ν：3429，2927，2870，1699，1607，1512，1457，1383，1203，1167，1037，837cm-1；MS m/z(％)：749.49([M]+)；HRMS(ESI)calcd for C48H64O5N2[M]+：749.4893，found 749.4903。
实施例9：本实施例制备熊果酸1-乙酰基-3-对氯苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(简称7d)，其结构式如下：
本实施例的工艺步骤如下：
(1)4-(1-乙酰基-3-对氯苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚(简称4d)的合成
向反应容器中分别加入5mmol 4’-氯-4-羟基查尔酮、1ml水合肼、15ml冰乙酸，加热回流反应8小时，TLC监测反应；反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，静置，抽滤，水洗至中性，二氯甲烷洗涤得到4-(1-乙酰基-3-对氯苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚(白色粉末)，产率：84％，m.p.240-242℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：2.27(s，3H，-COCH3)，3.15(d，J＝14.0Hz，2H，CH2C＝N)，3.79(t，J＝12.0Hz，1H，PhCHN)，6.68～7.80(m，8H，PhH)，9.36(s，1H，OH)；IR(KBr)ν：3258，3019，2957，1878，1644，1594，1513，1453，1362，1225，1140，1088，962，826，728cm-1；MS m/z(％)：337.86([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd forC17H15O2N2ClNa[M+Na]+337.8688，found337.8576。
(2)熊果酸1-乙酰基-3-对氯苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(简称7d，结构通式中，R＝Cl)的合成
于室温，将2.5mmol熊果酸溶于10ml甲苯中，在磁力搅拌下加入1.4ml三氟醋酸酐，继续搅拌0.5h，然后向反应器中加入3mmol 4-(1-乙酰基-3-对氯苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚，加热回流8小时；反应结束后，反应液冷至室温浓缩，然后溶于丙酮，滴加10％的NaOH溶液将反应液调至PH＝8～9，搅拌下反应22小时，TLC监测反应，反应结束后，反应液浓缩，然后加入10ml水，乙酸乙酯3×5ml萃取，合并有机层，适量无水Na2SO4干燥，抽滤蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶丙酮＝6∶1(V/V))得到熊果酸1-乙酰基-3-对氯苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(白色粉末)，产率：52％，m.p.154-156℃，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d：0.71(s，3H，CH3)，0.74(s，3H，CH3)，0.77(s，3H，CH3)，0.84(d，J＝2.0Hz，3H，CH3)，0.86(s，3H，CH3)0.94(s，3H，CH3)，0.97(s，3H，CH3)，0.99(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.35(t，J＝6.8Hz，J＝5.6Hz，2H，CH2)，1.44(d，J＝32Hz，3H，CH3)，1.91(t，J＝4.4Hz，2H，CH2)，2.31(d，J＝11.2Hz，1H，H-18)，2.41(s，3H，-COCH3)，3.21(d，J＝12.0Hz，2H，CH2C＝N)，3.68(t，J＝8.0Hz，1H，PhCHN)，5.29(s，1H，OH)，6.95～7.67(m，8H，PhH)；IR(KBr)ν：3441，2925，2870，1745，1667，1597，1506，1446，1204，1164，1028，829，619cm-1；MS m/z(％)：753.43([M]+)；HRMS(ESI)calcdfor C47H61O4N2Cl[M]+：753.4398 found 753.4372。
实施例10：本实施例制备熊果酸1-乙酰基-3-对氟苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(简称7e)，其结构式如下：
本实施例的工艺步骤如下：
(1)4-(1-乙酰基-3-对氟苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚(简称4e)的合成
向反应容器中分别加入5mmol 4’-氟-4-羟基查尔酮、1ml水合肼、15ml冰乙酸，加热回流反应8小时，TLC监测反应；反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，静置，抽滤，水洗至中性，二氯甲烷洗涤得到4-(1-乙酰基-3-对氟苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚(白色粉末)，产率：86％，m.p.234-236℃，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d：2.27(s，3H，-COCH3)，3.17(d，J＝17.6Hz，2H，CH2C＝N)，3.79(t，J＝16.0Hz，1H，PhCHN)，6.68～7.85(m，8H，PhH)，9.35(s，1H，OH)；IR(KBr)ν：3250，3022，2960，2814，1889，1643，1604，1513，1457，1332，1226，1102，963，832，6866，532cm-1；MS m/z(％)：321.41([M+Na]+)；HRMS(ESI)calcd for C17H15O2N2FNa[M+Na]+321.4142，found321.4237。
(2)熊果酸1-乙酰基-3-对氟苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(简称7e，结构通式中，R＝F)的合成
于室温，将2.5mmol熊果酸溶于10ml甲苯中，在磁力搅拌下加入1.4ml三氟醋酸酐，继续搅拌0.5h，然后向反应器中加入3mmol 4-(1-乙酰基-3-对氟苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚，加热回流8小时；反应结束后，反应液冷至室温浓缩，然后溶于丙酮，滴加10％的NaOH溶液将反应液调至PH＝8～9，搅拌下反应22小时，TLC监测反应，反应结束后，反应液浓缩，然后加入10ml水，乙酸乙酯3×5ml萃取，合并有机层，适量无水Na2SO4干燥，抽滤蒸出乙酸乙酯，产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚∶丙酮＝6∶1(V/V))得到熊果酸1-乙酰基-3-对氟苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(白色粉末)，产率：49％，m.p.150-152℃，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d：0.74(s，3H，CH3)，0.77(s，3H，CH3)，0.84(d，J＝1.6Hz，3H，CH3)，0.86(s，3H，CH3)，0.91(d，J＝4.0Hz，3H，CH3)，0.97(s，3H，CH3)，0.99(s，3H，CH3)，1.12(s，3H，CH3)，1.25(t，J＝2.8Hz，2H，CH2)，1.52(s，3H，CH3)，1.91(t，J＝4.0Hz，2H，CH2)，2.31(d，J＝11.2Hz，1H，H-18)，2.40(s，3H，-COCH3)，3.19(d，J＝16.6Hz，1H，CH2C＝N)，3.72(t，J＝12.0Hz，1H，PhCHN)，5.28(s，1H，OH)，6.95～7.74(m，8H，PhH)；IR(KBr)ν：3444，2926，2869，1743，1666，1605，1510，1448，12304，1163，1029，838，537cm-1；MS m/z(％)：737.46([M]+)；HRMS(ESI)calcd for C47H61O4N2F[M]+：737.4734，found 737.4677。
实施例11
本实施例对实施例1～实施例10制备的熊果酸衍生物：6a、6b、6c、6d、6e、7a、7b、7c、7d、7e与熊果酸进行肿瘤细胞抑制活性对比实验。
按照《新药临床前研究指导原则》要求，采用MTT法测定药物对肿瘤细胞毒性作为抑制活性筛选指标，药理实验方法根据《中药药理研究方法学》《中药新药研制开发技术与方法》以及《新药临床前研究指导原则》的标准制定。
注：《新药临床前研究指导原则》，卫生部药政局，1993.7；《中药药理研究方法学》人民卫生出版社，2006年1月；《中药新药研制开发技术与方法》上海科学技术出版社，2001年。
1.实验药品
受试药：
(1)实施例1～实施例10制备的熊果酸衍生物6a～6e，7a～7e.
6a：熊果酸4-查尔酮酯(实施例1制备)
6b：熊果酸4’-甲基-4-查尔酮酯(实施例2制备)
6c：熊果酸4’-对甲氧基-4-查尔酮酯(实施例3制备)
6d：熊果酸4’-氯-4-查尔酮酯(实施例4制备)
6e：熊果酸4’-氟-4-查尔酮酯(实施例5制备)
7a：熊果酸1-乙酰基-3-苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(实施例6制备)
7b：熊果酸1-乙酰基-3-对甲苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(实施例7制备)
7c：熊果酸1-乙酰基-3-对甲氧基苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(实施例8制备)
7d：熊果酸1-乙酰基-3-对氯苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(实施例9制备)
7e：熊果酸1-乙酰基-3-对氟苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯(实施例10制备)
(2)熊果酸：西安江兴生物科技有限公司
3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)：美国SIGMA公司二甲基亚砜(DMSO)：爱斯特(成都)医药技术有限公司
2.实验细胞
人体肺癌细胞A549，人体卵巢癌细胞SKOV-3，人体肝癌细胞HepG2购买于美国标准培养物收藏所(ATCC)
3.实验仪器
美国Bio-rad Model 680酶标仪
4.药品配制
将实施例1～实施例10制备的熊果酸衍生物6a～6e，7a～7e以及熊果酸。用DMSO做溶剂配制成浓度为10mg/ml的母液，加药前用DEME培养基稀释至工作浓度0.5、1、5、10、20、40μg/ml以及0.625、1.25、2.5、5.0、10μg/ml的溶液
5.实验方法
将生长良好的人肺癌细胞A549、人卵巢癌SKOV-3细胞、人肝癌细胞HepG2分别接种于96孔板，2×103/孔.24h后将不同浓度的试药(0.5、1、5、10、20、40μg/ml作用于人肺癌细胞A549、人卵巢癌SKOV-3细胞中，0.625、1.25、2.5、5.0、10μg/ml作用于人肝癌细胞HepG2)分别加入板中，100μl/孔，培养48h。然后加入MTT溶液10μl(5mg/ml)，37℃作用4h，弃上清，加入DMSO 150μl/孔，室温振摇30min，测定OD570nm值。根据细胞增殖抑制率公式计算：抑制率(％)＝(对照组OD值-实验组OD值)/对照组OD值×100％。IC50值利用统计软件进行计算。
表1目标化合物对A549、SKOV3、HepG2细胞的抑制活性测定结果
注：表1中1代表熊果酸，空白组作为对照组，“--”表示在测定的浓度范围内没有抑制活性。
从表1的数据可以看出，实施例1～实施例10制备的熊果酸衍生物6a、6d对A549，SKOV-3细胞的抑制活性较熊果酸均有所增强，6b、7a、7e对SKOV-3细胞的抑制活性较熊果酸均有所增强。
实验结果表明，本发明所提供的部分熊果酸衍生物可以开发出新的具有更好药理活性的抗肿瘤药物。
Claims (7)
1.熊果酸衍生物熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯，其特征在于结构式如下：
所述结构式中，R为氢或烃基或醚或卤素。
2.根据权利要求1所述的熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯，其特征在于所述烃基为甲基。
3.根据权利要求1所述的熊果酸衍生物熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯，其特征在于所述醚为甲醚。
4.根据权利要求1所述的熊果酸衍生物熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯，其特征在于所述卤素为氟或氯。
5.一种的制备方法，其特征在于工艺步骤如下：
(1)4’-取代基-4-羟基查尔酮的合成
原料及其配方：
对羟基苯甲醛和苯乙酮或对位取代苯乙酮以及氢氧化钠的摩尔数之比为1∶1∶1；
溶剂：乙醇；
工艺步骤：
于常压、0℃～5℃将苯乙酮或取代苯乙酮加入溶剂中，在磁力搅拌下加入固体NaOH，缓慢滴加对羟基苯甲醛的乙醇溶液，在搅拌下反应11小时～12小时；反应结束后，用稀盐酸将反应液调至pH＝6～7，然后将反应物倒入冰水中，静置，抽滤，乙醇重结晶。得到4’-取代基-4-羟基查尔酮；
(2)4-(1-乙酰基-3-取代苯基-4；5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚的合成
原料及其配方：
4-取代基-4-羟基查尔酮与水合肼的摩尔数之比为1∶4；
溶剂：冰乙酸；
工艺步骤：
于常压、室温向反应容器中分别加入4-取代基-4-羟基查尔酮、水合肼、冰乙酸，加热回流反应6小时～8小时；反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入冰水中，静置，抽滤，水洗至中性，二氯甲烷洗涤得到4-(1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚；
(3)熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯的合成
原料及其配方：
熊果酸、三氟醋酸酐和4-(1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚或4’-取代基-4-羟基查尔酮的摩尔数之比为1∶4∶1.2；
溶剂：①甲苯、②丙酮；
工艺步骤：
于室温，常压将熊果酸溶于甲苯中，在磁力搅拌下加入三氟醋酸酐，继续搅拌0.5h，然后向反应器中加入三氟醋酸酐和4-(1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-2-吡唑啉-5-基)苯酚或4-取代基-4-羟基查尔酮，加热回流7小时～9小时；反应液冷至室温浓缩，然后溶于丙酮，滴加10％的NaOH溶液将反应液调至PH＝8～9，搅拌下反应22小时～24小时，反应结束后，反应液通过浓缩，萃取，柱层析分离纯化得权利要求1所述结构式的熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯，结构式中，R为氢或烃基或醚或卤素。
6.根据权利要求5所述熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯的制备方法，其特征在于合成4’-取代基-4-羟基查尔酮时，所用取代苯乙酮为4-甲基苯乙酮、4-甲氧基苯乙酮、4-氟苯乙酮、4-氯苯乙酮中的一种。
7.权利要求1至4中任一权利要求所述熊果酸1-乙酰基-3-取代苯基-4，5-二氢-5-苯酚酯和熊果酸4’-取代基-4-查尔酮酯在制备抗肿瘤药物中的应用。
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