CN101691353A

CN101691353A - N-Boc-3,5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用

Info

Publication number: CN101691353A
Application number: CN 200910112656
Authority: CN
Inventors: 许建华; 刘洋; 张南文; 魏晓霞; 郭晓丹
Original assignee: Fujian Medical University
Current assignee: Fujian Medical University
Priority date: 2009-10-16
Filing date: 2009-10-16
Publication date: 2010-04-07

Abstract

本发明公开一种N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用，本发明的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮化合物可由芳醛与N-Boc-4-哌啶酮进行Claisen-Schimidt反应得到。本发明的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基4-哌啶酮能够显著抑制多种人肿瘤细胞的增殖，该化合物可用于制备治疗白血病、结肠癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌或其他恶性肿瘤的药物。

Description

N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用

技术领域：

本发明涉及合成抗肿瘤药物及制备方法，具体涉及合成N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮及其用于制备抗肿瘤药物的应用。

背景技术：

以4-哌啶酮为中间体与芳香醛缩合得到一系列化合物具有抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗过敏、治疗糖尿病等活性，但目前未有文献报道N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

发明内容：

本发明的目的之一在于提供一种N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮化合物。

本发明的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮化合物通式如下：

本发明也可采用含有治疗有效量的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮化合物和药学上可接受的载体来组成组合物。其中Ar所代表的基团为：取代苯基或杂环，苯基上的取代基可以是R₁，R₂，R₃，R₄，R₅中的至少一个取代基，或者有两个取代基如R₁，R₃，也可以三个取代基如R₃，R₄，R₅，最多可以有五个取代基R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₁，R₂，R₃，R₄，R₅可以是相同的基团也可以是不同的基团，如可以R₁＝R₂，也可以，R₁≠R₂，所述的取代基优选烷基，烷氧基，卤素或硝基，最优选甲氧基，1-4个碳的烷基，氟或硝基；所述的杂环优选吡啶基，吡咯基或呋喃基，最优选3-吡啶基或2-呋喃基。

本发明目的之二在于提供N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮的制备方法。本发明的化合物N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮化合物可由芳醛或杂环醛与N-BOC-4-哌啶酮进行Claisen-Schimidt反应得到。反应方程式示意如下：

本发明目的之三在于提供N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮及其组成的组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮，可用于但不局限于作为制备治疗白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌的药物。

根据本发明的实施方案，本发明为一种治疗癌症的药物，可以治疗的癌症的例子包括但不局限于白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌。

本发明的有益效果为：本发明的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮能够显著抑制多种人肿瘤细胞的增殖，见表二，说明本发明的N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮可用于作为制备治疗白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌或前列腺癌等的药物。而且本发明的制备方法简单，收率高，达到66％以上，最高可达到88％。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明进行详细说明：

合成原料：N-BOC-4-哌啶酮(又称N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)、芳醛、氢氧化钠、无水乙醇为国药集团化学试剂有限公司产品，核磁共振波谱仪(Bruker Avance III，400MHZ)，质谱仪(Agilent 1100LC/MSD Trap离子阱液质联用仪)；显微熔点仪(X-4，上海精密仪器厂)。

N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮的合成通法

N-Boc-4-哌啶酮0.995g(5mmol)，氢氧化钠40mg(1mmol)，无水乙醇20mL，混合后室温搅拌，待澄清后加入芳醛(10mmol)，室温下反应48小时，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，真空干燥。

实施实例一

合成方法和合成条件同通法，芳醛采用2-氟苯苯甲醛；获得3，5-(E)-二(2-氟苯亚甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(1)黄色粉末，收率88％，mp 168～170℃，结构式见表一的No1。ESI-MS：434.3(M+Na)；¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.85(2H，s，-CH＝)，7.40～7.35(4H，m，Ph-H)，7.21～7.11(4H，m，Ph-H)，4.61(s，4H，-CH₂-)，1.25(s，9H，-C(CH₃)₃)。

实施实例二

合成方法和合成条件同通法，芳醛采用3，4-甲撑二氧基苯甲醛(胡椒醛)；获得3，5-(E)-二(3，4-甲撑二氧基苯亚甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(2)黄色粉末，收率80％，mp 225～228℃，结构式见表一的No2。ESI-MS：486.2(M+Na)；¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.70(2H，s，-CH＝)，6.96(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.92(2H，s，Ar-H)，6.86(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.01(4H，s，O-CH₂-O)，4.70(4H，s，-CH₂-)，1.33(9H，s，-C(CH₃)₃)。

实施实例三

合成方法和合成条件同通法，芳醛采用3，4-二甲氧基苯甲醛；获得3，5-(E)-二(3，4-二甲氧基苯亚甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(3)黄色粉末，收率77％，mp 158～160℃，结构式见表一的No3。ESI-MS：518.3(M+Na)；¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.75(2H，s，-CH＝)，7.06(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.98(2H，s，Ar-H)，6.92(2H，d，J＝8Hz，Ar-H)，4.76(4H，s，-CH₂-)，3.95(12H，s，-OCH₃)，1.33(9H，s，-C(CH₃)₃)。

实施实例四

合成方法和合成条件同通法，芳醛采用苯甲醛；获得3，5-(E)-二苯亚甲基-N-Boc-哌啶-4-酮(4)白色粉末，收率82％，mp 182～185℃，结构式见表一的No4。ESI-MS：398.2(M+Na)；¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.81(2H，s，-CH＝)，7.43～7.35(10H，m，Ph-H)，4.73(4H，s，-CH₂-)，1.27(9H，s，-C(CH₃)₃)。

实施实例五

合成方法和合成条件同通法，芳醛采用2-呋喃甲醛；获得3，5-(E)-二(2-呋喃亚甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(5)黄色粉末，收率85％，mp 185～187℃，结构式见表一的No5。ESI-MS：378.2(M+Na)；¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.60(2H，d，J＝3.2Hz，furanyl-Hα)，7.50(2H，s，-CH＝)，6.72(2H，d，J＝1.6Hz，furanyl-Hβ′)，6.53(2H，dd，J₁＝1.6Hz，J₂＝3.2Hz，furanyl-Hβ)，4.89(4H，s，-CH₂-)，1.42(9H，s，-C(CH₃)₃)。

实施实例六

合成方法和合成条件同通法，芳醛采用4-甲氧基苯甲醛；获得3，5-(E)-二(4-甲氧基苯亚甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(6)淡黄色粉末，收率81％，mp193-196℃，结构式见表一的No6。ESI-MS：458.2(M+Na)；¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.76(2H，s，-CH＝)，7.41(4H，d，J＝8Hz，Ar-H)，6.95(4H，d，J＝8Hz，Ar-H)，4.73(4H，s，-CH₂-)，3.85(6H，s，-OCH₃)，1.31(9H，s，-C(CH₃)₃)。

实施实例七

合成方法和合成条件同通法，芳醛采用2-甲氧基苯甲醛；获得3，5-(E)-二(2-甲氧基苯亚甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(7)亮黄色粉末，收率66％，mp162～164℃，结构式见表一的No7。ESI-MS：458.2(M+Na)；¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.00(2H，s，-CH＝)，7.36-7.24(4H，m，Ar-H)，6.99-6.91(4H，m，Ar-H)，，4.60(4H，s，-CH₂-)，3.86(6H，s，-OCH₃)，1.26(9H，s，-C(CH₃)₃)。

实施实例八

合成方法和合成条件同通法，芳醛采用2，6-二甲氧基苯甲醛；获得3，5-(E)-二(2，6-二甲氧基苯亚甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(8)淡黄色粉末，收率88％，mp200～203℃，结构式见表一的No8。ESI-MS：518.2(M+Na)；¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.78(2H，s，-CH＝)，7.30-7.25(2H，dd，J＝8Hz，Ar-H)，6.56(4H，d，J＝8Hz，Ar-H)，4.24(4H，s，-CH₂-)，3.83(12H，s，-OCH₃)，1.20(9H，s，-C(CH₃)₃)。

实施实例九

合成方法和合成条件同通法，芳醛采用2，5-甲氧基苯甲醛；获得3，5-(E)-二(2，5-甲氧基苯亚甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(9)亮黄色粉末，收率82％，mp177～179℃，结构式见表一的No9。ESI-MS：518.2(M+Na)；¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.95(2H，s，-CH＝)，6.91-6.83(4H，m，Ar-H)，6.79(2H，s，Ar-H)，4.59(4H，s，-CH₂-)，3.80(12H，s，-OCH₃)，1.26(9H，s，-C(CH₃)₃)。

实施实例十

合成方法和合成条件同通法，芳醛采用2，4，5-三甲氧基苯甲醛；获得3，5-(E)-二(2，4，5-三甲氧基苯亚甲基)-N-Boc-哌啶-4-酮(10)桔黄色粉末，收率80％，mp180～182℃，结构式见表一的No10。ESI-MS：578.3(M+Na)；¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.98(2H，s，-CH＝)，6.82(2H，s，Ar-H)，6.54(2H，s，Ar-H)，4.63(4H，s，-CH₂-)，3.86(18H，s，-OCH₃)，1.30(9H，s，-C(CH₃)₃)。

表一N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮化合物结构式

实施例十一

体外抗肿瘤活性的检测：

使用的肿瘤细胞株有：人类慢性粒细胞白血病急变细胞K562，人原髓细胞白血病细胞HL60，人肝癌细胞HepG2，人结肠癌细胞SW1116，人结肠癌细胞SW480，人神经母细胞瘤SH-SY5Y，以上细胞均来源于中科院上海细胞库。

细胞培养于添加10％小牛血清的RPMI1640培养中，在37℃，5％CO₂培养箱中培养，取对数生长期细胞用于实验。

将一定数量处于对数生长期的细胞，按一定密度接种于96孔板里(贴壁细胞待贴壁后)，实验组分别加入不同浓度的受试药物，对照组加同浓度溶剂，另设空白组(只加培养基，无细胞)，每组设三个平行孔，37℃培养48h，加入5mg/ml的MTT溶液20ul/孔，继续培养4h后，离心弃上清，加入DMSO 150ul，振荡10min，充分裂解后，用全自动酶标仪(美国BIO-RAD公司生产)检测570nm处的吸光度(OD570)值。根据吸光度计算细胞生长抑制率。细胞生长抑制率＝[OD对照-OD实验]/[OD对照-OD空白]×100％。

以同一药物的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图，可得到剂量反应曲线，根据线性回归方程求出该药物对细胞生长抑制率为50％的浓度即半数抑制浓度IC₅₀。结果见表二，表二中的化合物编号1～10代表实施实例一～十所合成的化合物。从表二可以看到，N-Boc-3，5-(E)-二芳基-4-哌啶酮类化合物能够显著抑制多种人肿瘤细胞的增殖。本发明的保护范围不仅限于以上所述的实施例。

表二N-Boc-3，5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮对体外培养肿瘤细胞的IC₅₀(x±SD)

Claims

1.下述通式(I)的化合物：

其中Ar表示：取代苯基或杂环。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于取代苯基上的取代基至少有一个选自氢，烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基或硝基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于杂环为吡啶基或吡咯基或呋喃基。

4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于取代苯基上的取代基至少有一个选自甲氧基，1-4个碳的烷基，氟或硝基。

5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于杂环为3-吡啶基或2-呋喃基。

6.用于治疗抗肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1～5中任意一项的化合物和药学上可接受的载体。

7.用于治疗白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1～5中任意一项的化合物和药学上可接受的载体。

8.权利要求1～5中任意一项的化合物，在制备抗肿瘤药物中的应用。

9.权利要求1～5中任意一项的化合物，在制备治疗白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌药物中的应用。

10.权利要求6所述的药物组合物，在制备治疗白血病、皮肤癌、胃癌、结肠癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌药物中的应用。