CN108997310A - 不对称的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其制备方法 - Google Patents

不对称的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108997310A
CN108997310A CN201810882379.1A CN201810882379A CN108997310A CN 108997310 A CN108997310 A CN 108997310A CN 201810882379 A CN201810882379 A CN 201810882379A CN 108997310 A CN108997310 A CN 108997310A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyridine
piperidones
bap
methyl
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810882379.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108997310B (zh
Inventor
侯云
姚彬荣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Binzhou Medical College
Original Assignee
Binzhou Medical College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Binzhou Medical College filed Critical Binzhou Medical College
Priority to CN201810882379.1A priority Critical patent/CN108997310B/zh
Publication of CN108997310A publication Critical patent/CN108997310A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108997310B publication Critical patent/CN108997310B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明涉及十一个具有抗肿瘤和抗炎活性的3‑吡啶取代的3,5‑二芳亚甲基‑4‑哌啶酮化合物，属于抗肿瘤和抗炎药物技术领域。其制备方法是首先，通过N‑甲基‑4‑哌啶酮和3‑吡啶甲醛与第二种芳醛进行克莱森‑施密特缩合反应得到粗产物；然后，经过硅胶柱层析得到3‑吡啶取代的不对称3,5‑二芳亚甲基‑4‑哌啶酮化合物(BAP 1‑11)。该化合物抗肿瘤和抗炎活性好，可避免现在使用的抗肿瘤药的基因毒性，对正常细胞的毒性小，同时具有抗炎活性。制备方法操作简便，反应条件温和，合成产率高，利于其在抗肿瘤和抗炎领域的广泛推广。

Description

不对称的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其制备 方法
技术领域
本发明涉及一系列具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物，属于抗肿瘤和抗炎药物及其制备方法技术领域。
背景技术
姜黄素是从姜科植物(如姜黄，莪术等)根茎中得到的一种黄色酚类色素，由于其具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗原虫、抗风湿、抗老年痴呆、保肝、利胆、止痛、利尿、降血糖和健胃的作用受到国内外医学界的高度重视。但是由于其水溶性差、结构不稳定、生物可利用度低等缺点，严重影响其临床应用。因此，对其结构进行优化改造，将姜黄素中间的二酮结构用N-取代-4-哌啶酮替换得到新型的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮，期望该类化合物能够改善姜黄素的缺点。
新型3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮(3,5-bis(arylmethylene)-4-piperidone，BAP)的药效团是1,4-戊二烯酮，是该类化合物与肿瘤细胞结合的主要结合位点；当哌啶酮的氮原子被取代后形成一个辅助结合位点；当3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮分子两侧的芳香环被活性基团取代后，则会形成另一辅助结合位点。三个结合位点的协调作用，可以有效提高BAP的抗肿瘤活性。因此，大量的对称的BAP衍生物被合成和筛选活性。比较有代表性的是3,5-二(2-氟苯亚甲基)-4-哌啶酮(EF24)，能通过激活caspase-3和增强Bax到Bcl-2、Bcl-xL等来抑制HCT-116、HT-29、AGS的增殖，从而达到抑制结肠癌和胃肠癌的效果。3,5-二(2-吡啶苯亚甲基基)-4-哌啶酮(EF31)能够抑制NF-κB通路表现出抗肿瘤和抗炎活性。
目前，关于3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮的结构改造，主要在两个辅助位点上。是现阶段研究较深入，得到效果较好的一种改性方法。N-烷基化改性主要是把烷基、烯基、芳基等引入哌啶酮的氮原子上。改造后，该类化合物对正常细胞的毒性较小，对肿瘤细胞的活性较好，表现出较好的选择性。如Hafez在碱性条件下，合成了N-乙基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物。另外还有N-异丙基、N-烯丙基、N-炔丙基等取代的化合物，他们的抗肿瘤活性均得到一定程度的改善。
在中心哌啶氮原子上进行酰化的研究较多，根据酰化基团的种类不同，可以分为脂肪族酰化、芳香族酰化、磷酰化和苯磺酰化等。脂肪族酰化的经典例子是N-(丁烯二酰基)-3,5-二(2-氯苯亚甲基)-4-哌啶酮(CLEFMA)，该化合物由Lagisetty合成，活性研究发现，该化合物能通过诱导细胞自体吞噬，发挥潜在的抗肺癌细胞增殖的作用，另有研究发现CLEFMA可通过氧化应激的作用，选择性的诱导肺癌细胞死亡，并且体内无毒且对肿瘤细胞具有选择性。Lagisetty合成了一系列EF24脂肪族酰化的产物，通过活性研究总结其构效关系：①哌啶酮氮原子上的不饱和羧基短链更能增加化合物活性；②哌啶酮氮原子上短的脂质修饰不会对化合物抗肿瘤活性产生不利的影响。Dimmock课题组通过酰基化反应在哌啶酮氮原子上引入一个α,β-不饱和酮单元得到芳香族酰化产物，它们具有显著的抗肿瘤、抗疟疾以及抗分枝杆菌的作用，机制研究显示它们通过诱导细胞凋亡、自体吞噬、作用于fyn激酶和多药耐药的机制发挥作用，并总结得出3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物的分子密度、分子拓扑和几何指数是确定细胞毒性特征的最主要因素。磷酰化改性得到N-磷酰基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物，能通过激活caspase-3通路或引起核小体间DNA断裂引起连续细胞毒性，并且有多药耐药逆转的作用。
相比而言，对3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮两侧芳环进行对称修饰的研究和产物较多，而对3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮两侧芳环进行不对称改性的研究相对较少。3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮中两侧芳环上取代基的吸电子能力和供电子能力不同，可能影响分子的极性、溶解性、抗肿瘤活性和生物利用度等。缺乏不对称取代的衍生物及其活性研究，关于3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮的构效关系的分析上缺乏系统性。因此，发明不对称取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物对于系统研究3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮的构效关系和开发新型抗肿瘤和抗炎药物具有重要的创新意义。
另外，在药物分子设计过程中，吸电子基团(卤素、氰基、硝基、三氟甲基等)、供电子基团(甲氧基等)在药物发挥药物活性方面起到重要的作用。(1)增加这些基团，期望可以提高3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮分子的亲脂性，进一步提高药物的细胞膜通透性和生物利用度；(2)这些基团的加入期望可以增强3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮分子与靶标之间的结合能力，进而增加药物的药理作用；(3)通过引入这些基团，期望可以改变3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的稳定性，改变代谢路径，从而调节药物的体内作用时间。如果将3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮的一侧芳环改成3-吡啶基团，可以有效改善药物分子的酸碱性、生物利用度以及分子的极性，并且可以与药物靶标之间形成更加复杂的氢键作用，进一步增加药物的药理作用。
基于以上原因，我们将3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮的一侧芳环改造成3-吡啶基团，另外一侧引入卤素、氰基、硝基、三氟甲基等吸电子基团和甲氧基等供电子基团，发明了一系列3-吡啶取代的不对称3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物。
发明内容
本发明的目的在于寻找抗肿瘤和抗炎活性好的新型抗肿瘤和抗炎药物，提供11个不对称的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物；同时提供上述11个化合物的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物，分别命名为3-(2-甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-1)、3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-2)、3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-3)、3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-4)、3-(2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-5)、3-(2-氟苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-6)、3-(2-氟-5-硝基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-7)、3-(2-溴-4-氟苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-8)、3-(3-硝基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-9)、3-(4-三氟甲基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-10)、3-(4-氰基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-11)，特殊之处在于，其结构式为：
上述具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，其原理为：首先，通过N-甲基-4-哌啶酮和3-吡啶甲醛与第二种芳醛进行克莱森-施密特缩合反应得到粗产物；然后，经过硅胶柱层析得到3-吡啶取代的不对称3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物(BAP 1-11)，其合成路线如下：
其中，R1为2-甲氧基、4-甲氧基、3,5-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2,3,4-三甲氧基、2-氟、2-氟-5-硝基、2-溴-4-氟、3-硝基、4-三氟甲基、4-氰基。
具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的不对称3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，特殊之处在于，它包括如下具体步骤：
将N-甲基-4-哌啶酮和3-吡啶甲醛与第二种芳醛按照一定摩尔比溶解在溶剂1中，加入催化剂，控制反应温度和反应时间，薄层分析跟踪反应进程，反应完全后，加入等体积的水，用溶剂2萃取三次，合并萃取液，减压蒸除溶剂，残余物硅胶柱层析得发明产物BAP 1-11，并通过红外光谱、核磁共振和元素分析验证其结构的正确性。
所述第二种芳醛是指2-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3,5-二甲氧基苯甲醛、3,4,5-三甲氧基苯甲醛、2,3,4-三甲氧基苯甲醛、2-氟苯甲醛、2-氟-5-硝基苯甲醛、2-溴-4-氟苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、4-氰基苯甲醛中的一种。
所述一定摩尔比是指1:1:1。
所述催化剂是指氢氧化钠、干燥的氯化氢气体中的一种。
所述反应温度为15-50℃，所述反应时间为4-24小时。
所述溶剂1是指乙酸、甲醇中的一种，所述溶剂2是指乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
所述硅胶柱层析是指选用200～300目硅胶，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝20:20:1～5:5:1(体积比)作为洗脱剂，进行柱层析。
本发明提供的具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的不对称3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物在制备新型抗肿瘤和抗炎药物中的应用。
本发明提供的具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的不对称3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物通过一步反应制得，操作简便，反应条件温和，合成产率高，利于其在抗肿瘤和抗炎领域的广泛推广。
附图说明
图1：化合物BAP 1-11对LPS诱导RAW264.7细胞炎症模型分泌的IL-6、TNF-α细胞因子表达的影响
具体实施方式
以下给出本发明的具体实施方式，用来对本发明进行进一步说明。
实施例1
3-(2-甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-1)的合成
于25mL圆底烧瓶中，将邻甲氧基苯甲醛(0.68g，0.005mol)、3-吡啶甲醛(0.53g，0.005mol)和N-甲基-4-哌啶酮(0.57g，0.005mol)溶于5mL的甲醇中，常温下滴加2mL 10％NaOH溶液，搅拌12小时(TLC跟踪)。将上层溶液倒出，剩余固体利用硅胶柱层析方法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10:10:1)得浅黄色粉末3-(2-甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-1)，产率47％。
Mp:110-112℃；IR(cm-1):2942(s),2843(m),2768(s),2039(m),1733(m),1674(s),1615(s),1576(s),1459(s),1411(m),1390(m),1245(s),1184(s),1112(s),1022(s),920(s),808(s),758(s),707(s).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H,-C5H4N),8.59(d,J＝4.4Hz,1H,-C5H4N),8.10(s,1H,-C＝CH),7.76(s,1H,-C＝CH),7.70(d,J＝7.8Hz,1H,-C5H4N),7.40-7.34(m,2H,-C6H4),7.21(d,J＝7.4Hz,1H,-C6H4),6.99(t,J＝7.5Hz,1H,-C5H4N),6.94(d,J＝8.4Hz,1H,-C6H4),3.87(s,3H,-OCH3),3.75(s,2H,-CH2),3.69(s,2H,-CH2),2.44(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ185.94,158.10,150.53,149.03,136.62,134.87,132.65,132.11,131.72,130.88,130.33,129.85,123.72,122.96,119.63,110.39,56.71,56.55,55.05,45.31.Elemental analysis(％)calcd.for C20H20N2O2(320.38):C,74.98；H,6.29；N,8.74；O,9.99；Found:C,74.91,H,6.89,N,8.96,O,9.91.
实施例2
3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-2)的合成
于25mL圆底烧瓶中，将对甲氧基苯甲醛(0.68g，0.005mol)、3-吡啶甲醛(0.53g，0.005mol)和N-甲基-4-哌啶酮(0.57g，0.005mol)溶于5mL的甲醇中，常温下滴加2mL 10％NaOH溶液，搅拌16小时(TLC跟踪)。将上层溶液倒出，剩余固体利用硅胶柱层析方法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝20:20:1)得浅黄色粉末3-(2-甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-2)，产率51％。
Mp:152-154℃；IR(cm-1):2943(s),2842(m),2792(s),1667(m),1599(s),1580(s),1463(s),1417(m),1332(m),1308(s),1254(s),1209(s),1173(s),1132(s),1047(s),946(s),919(s),812(s),758(s),705(s).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H,-C5H4N),8.60(d,J＝4.2Hz,1H,-C5H4N),7.81(s,1H,-C＝CH),7.77(s,1H,-C＝CH),7.71(d,J＝7.9Hz,1H,-C5H4N),7.42(s,1H,-C5H4N),7.38(d,J＝11.4Hz,2H,-C6H4),6.99(s,1H,-C6H4),6.97(s,1H,-C6H4),3.88(s,3H,-OCH3),3.81(s,2H,-CH2),3.76(s,2H,-CH2),2.50(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ185.91,160.09,150.45,149.01,136.64,136.62,134.82,132.06,131.42,130.87,130.31,127.34,122.98,113.75,56.84,56.38,54.93,45.44.Elementalanalysis(％)calcd.for C20H20N2O2(320.38):C,74.98；H,6.29；N,8.74；O,9.99；Found:C,74.91,H,6.89,N,8.96,O,9.91.
实施例3
3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-3)的合成
于25mL圆底烧瓶中，将3,5-二甲氧基苯甲醛(0.83g，0.005mol)、3-吡啶甲醛(0.53g，0.005mol)和N-甲基-4-哌啶酮(0.57g，0.005mol)溶于5mL的甲醇中，常温下滴加2mL10％NaOH溶液，搅拌6小时(TLC跟踪)。用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，减压蒸除溶剂，剩余固体利用硅胶柱层析方法(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝5:5:1)得浅黄色粉末3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-3)，产率43％。
Mp:74-76℃；IR(cm-1):2937(s),2838(m),2773(s),1677(m),1589(s),1454(s),1424(m),1385(s),1324(m),1270(s),1204(s),1178(s),1152(s),1060(s),1023(s),974(s),924(s),834(s),782(s).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H,-C5H4N),8.58(d,J＝4.1Hz,1H,-C5H4N),7.75(s,1H,-C＝CH),7.74(s,1H,-C＝CH),7.54(s,1H,-C5H4N),7.37(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H,-C5H4N),6.53(s,2H,-C6H3),6.49(s,1H,-C6H3),3.82(s,6H,-OCH3),3.77(s,2H,-CH2),3.74(s,2H,-CH2),2.46(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ185.95,160.26,150.48,149.09,136.70,136.57,136.36,134.60,132.74,131.91,130.73,123.04,107.97,100.69,56.53,56.49,55.01,45.38.Elemental analysis(％)calcd.forC21H22N2O3(350.41):C,71.98；H,6.33；N,7.99；O,13.70；Found:C,72.91,H,6.59,N,8.06,O,13.91.
实施例4
3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-4)的合成
于25mL圆底烧瓶中，将3,4,5-三甲氧基苯甲醛(0.98g，0.005mol)、3-吡啶甲醛(0.53g，0.005mol)和N-甲基-4-哌啶酮(0.57g，0.005mol)溶于5mL的甲醇中，常温下滴加2mL10％NaOH溶液，搅拌4小时(TLC跟踪)。将上层溶液倒出，剩余固体利用硅胶柱层析方法(洗脱剂，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10:10:1)得浅黄色粉末3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-4)，产率48％。
Mp:127-129℃；IR(cm-1)：2940(m),2841(m),2778(m),1667(s),1612(s),1579(s),1507(s),1450(s),1416(s),1391(s),1329(s),1249(s),1191(s),1016(s),973(m),914(m),834(s),778(s),702(m).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H,-C5H4N),8.61(d,J＝3.9Hz,1H,-C5H4N),7.78(s,1H,-C＝CH),7.77(s,1H,-C＝CH),7.72(d,J＝7.8Hz,1H,-C5H4N),7.39(dd,J＝7.6,5.0Hz,1H,-C5H4N),6.65(s,2H,-C6H2),3.92(d,J＝3.2Hz,9H,-OCH3),3.82(s,2H,-CH2),3.78(s,2H,-CH2),2.50(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ185.83,152.70,150.48,149.15,138.84,136.91,136.71,134.54,131.95,131.63,130.74,130.11,123.06,107.49,60.57,56.60,56.42,55.83,45.33.Elemental analysis(％)calcd.for C22H24N2O4(380.44):C,69.46；H,6.36；N,7.36；O,16.82；Found:C,69.51,H,6.40,N,7.26,O,16.91.
实施例5
3-(2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-5)的合成
于25mL圆底烧瓶中，将2,3,4-三甲氧基苯甲醛(0.98g，0.005mol)、3-吡啶甲醛(0.53g，0.005mol)和N-甲基-4-哌啶酮(0.57g，0.005mol)溶于5mL的甲醇中，常温下滴加2mL10％NaOH溶液，搅拌8小时(TLC跟踪)。用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，减压蒸除溶剂，剩余固体利用硅胶柱层析方法(洗脱剂，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝5:5:1)得浅黄色粉末3-(2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-5)，产率44％。
Mp:127-129℃；IR(cm-1)：2938(m),2850(m),2778(m),1666(s),1595(s),1567(s),1496(s),1457(s),1413(s),1284(s),1252(s),1175(s),1095(s),1008(s),991(m),920(m),800(s),703(s).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H,-C5H4N),8.59(d,J＝4.2Hz,1H,-C5H4N),8.03(s,1H,-C＝CH),7.77(s,1H,-C＝CH),7.70(d,J＝7.7Hz,1H,-C5H4N),7.37(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H,-C5H4N),6.98(d,J＝8.6Hz,1H,-C6H2),6.72(d,J＝8.7Hz,1H,-C6H2),3.92(s,3H,-OCH3),3.90(s,6H,-OCH3),3.75(s,2H,-CH2),3.70(s,2H,-CH2),2.46(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ186.14,154.99,153.73,150.86,149.42,142.32,137.07,135.16,132.59,132.08,131.67,131.26,125.27,123.39,122.07,106.79,61.69,60.96,57.18,56.99,55.99,45.77.Elementalanalysis(％)calcd.for C22H24N2O4(380.44):C,69.46；H,6.36；N,7.36；O,16.82；Found:C,69.51,H,6.40,N,7.26,O,16.91.
实施例6
3-(2-氟苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-6)的合成
于25mL圆底烧瓶中，将2-氟苯甲醛(1.02g，0.005mol)、3-吡啶甲醛(0.53g，0.005mol)和N-甲基-4-哌啶酮(0.57g，0.005mol)溶于5mL的甲醇中，常温下滴加2mL10％NaOH溶液，搅拌4小时(TLC跟踪)。将上层溶液倒出，剩余固体利用硅胶柱层析方法(洗脱剂，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝20:20:1)得浅黄色粉末3-(2-氟苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-6)，产率43％。
Mp:65-67℃；IR(cm-1):3137(m),2816(m),1652(m),1619(s),1587(s),1547(s),1485(s),1453(m),1425(m),1334(s),1271(s),1228(s),1176(s),1053(s),983(s),830(s),804(m),758(m),732(s).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H,-C5H4N),8.60(d,J＝3.5Hz,1H,-C5H4N),7.92(s,1H,-C＝CH),7.78(s,1H,-C＝CH),7.71(d,J＝8.0Hz,1H,-C5H4N),7.39(dd,J＝7.6,4.2Hz,2H,-C6H4),7.32(d,J＝7.1Hz,1H,-C5H4N),7.21(t,J＝7.6Hz,1H,-C6H4),7.17-7.12(m,1H,-C6H4),3.77(s,2H,-CH2),3.67(s,2H,-CH2),2.45(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ185.58,160.45(d,J＝252.0Hz),152.71,150.52,149.18,148.19(d,J＝75.0Hz),143.82(d,J＝64.2Hz),136.76,134.43,132.37,130.30(d,J＝2.6Hz),129.25(d,J＝3.8Hz),123.56(d,J＝3.7Hz),123.06,115.65,115.43,56.65,56.36,45.33.Elemental analysis(％)calcd.forC19H17FN2O(308.35):C,74.01；H,5.56；F,6.16；N,9.08；O,5.19；Found:C,73.99,H,5.50,F,6.15,N,9.12,O,5.21.
实施例7
3-(2-氟-5-硝基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-7)的合成
于25mL圆底烧瓶中，将2-氟-5-硝基苯甲醛(0.84g，0.005mol)、3-吡啶甲醛(0.53g，0.005mol)和N-甲基-4-哌啶酮(0.57g，0.005mol)溶于5mL的甲醇中，常温下滴加2mL10％NaOH溶液，搅拌10小时(TLC跟踪)。将上层溶液倒出，剩余固体利用硅胶柱层析方法(洗脱剂，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝20:20:1)得浅黄色粉末3-(2-氟-5-硝基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-7)，产率50％。
Mp:131-133℃；IR(cm-1):2935(m),2843(m),2775(m),1675(s),1615(s),1581(m),1513(s),1485(m),1460(m),1337(s),1269(s),1174(s),1128(s),1093(s),1054(m),931(s),832(m),751(m),704(s).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H,-C5H4N),8.62(d,J＝4.2Hz,1H,-C5H4N),8.30(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H,-C6H3),8.11(d,J＝2.3Hz,1H,-C6H3),7.98(s,1H,-C＝CH),7.79(s,1H,-C＝CH),7.73(d,J＝7.8Hz,1H,-C5H4N),7.40(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H,-C5H4N),7.03(d,J＝9.1Hz,1H,-C6H3),3.79(s,2H,-CH2),3.72(s,2H,-CH2),2.48(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ185.55,162.63,150.63,149.29,140.45,136.67,134.38,134.22,132.55,130.61,129.65,126.04,125.17,124.34,123.04,110.05,56.13,56.00,45.42.Elemental analysis(％)calcd.forC19H16FN3O3(353.35):C,64.58；H,4.56；F,5.38；N,11.89；O,13.58；Found:C,63.99,H,4.54,F,5.15,N,12.02,O,13.21.
实施例8
3-(2-溴-4-氟苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-8)的合成
于25mL圆底烧瓶中，将2-溴-4-氟苯甲醛(1.10g，0.005mol)、3-吡啶甲醛(0.53g，0.005mol)和N-甲基-4-哌啶酮(0.57g，0.005mol)溶于5mL的甲醇中，常温下滴加2mL10％NaOH溶液，搅拌20小时(TLC跟踪)。将上层溶液倒出，剩余固体利用硅胶柱层析方法(洗脱剂，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝5:5:1)得浅黄色粉末3-(2-溴-4-氟苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-8)，产率40％。
Mp:90-92℃；IR(cm-1):2928(m),2850(m),2780(m),2223(m),1676(s),1593(s),1480(s),1414(m),1331(m),1276(s),1231(s),1186(s),1125(s),1034(s),985(s),884(s),861(m),804(m),728(s).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H,-C5H4N),8.61(d,J＝4.3Hz,1H,-C5H4N),7.89(s,1H,-C＝CH),7.80(s,1H,-C＝CH),7.72(d,J＝7.7Hz,1H,-C5H4N),7.41(ddd,J＝12.7,7.9,3.5Hz,2H,-C6H3),7.25-7.19(m,1H,-C5H4N),7.11(dd,J＝11.3,5.1Hz,1H,-C6H3),3.77(s,2H,-CH2),3.59(s,2H,-CH2),2.44(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ185.43,161.86(d,J＝254.1Hz),150.52,149.27,136.72,134.67,134.27,133.55,132.66,131.07(d,J＝3.7Hz),130.85(d,J＝8.6Hz),130.63,125.25(d,J＝9.6Hz),123.03,120.23(d,J＝24.4Hz),114.05(d,J＝21.4Hz),56.63,55.85,45.26.Elemental analysis(％)calcd.for C19H16BrFN2O(387.25):C,58.93；H,4.16；Br,20.63；F,4.91；N,7.23；O,4.13；Found:C,58.93,H,4.14,Br,20.63,F,4.95,N,7.02,O,4.21.
实施例9
3-(3-硝基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-9)的合成
于25mL圆底烧瓶中，将3-硝基苯甲醛(0.755g，0.005mol)、3-吡啶甲醛(0.53g，0.005mol)和N-甲基-4-哌啶酮(0.57g，0.005mol)溶于5mL的甲醇中，常温下滴加2mL10％NaOH溶液，搅拌24小时(TLC跟踪)。将上层溶液倒出，剩余固体利用硅胶柱层析方法(洗脱剂，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝5:5:1)得浅黄色粉末3-(3-硝基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-9)，产率45％。
Mp:94-96℃；IR(cm-1):3033(m),2917(m),2850(m),2785(s),1677(s),1617(s),1590(s),1525(s),1346(s),1269(s),1181(s),1097(s),1051(s),990(s),918(s),818(s),740(s).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H,-C5H4N),8.63(d,J＝4.2Hz,1H,-C5H4N),8.25(d,J＝8.5Hz,2H,-C6H4),7.86(s,1H,-C＝CH),7.81(s,1H,-C＝CH),7.77(d,J＝7.8Hz,1H,-C5H4N),7.72(d,J＝7.5Hz,1H,-C5H4N),7.64(t,J＝7.7Hz,1H,-C6H4),7.45(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H,-C6H4e),3.85(s,2H,-CH2),3.84(s,2H,-CH2),2.50(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ185.52,150.16,149.04,148.29,137.78,136.42,135.94,134.50,134.37,134.14,133.41,131.08,129.73,124.42,123.82,123.68,56.22,56.02,45.15.Elemental analysis(％)calcd.for C19H17N3O3(335.36):C,68.05；H,5.11；N,12.53；O,14.31；Found:C,68.03,H,5.14,N,12.52,O,14.21.
实施例10
3-(4-三氟甲基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-10)的合成
于25mL圆底烧瓶中，将对三氟甲基苯甲醛(0.87g，0.005mol)、3-吡啶甲醛(0.53g，0.005mol)和N-甲基-4-哌啶酮(0.57g，0.005mol)溶于5mL的甲醇中，常温下滴加2mL10％NaOH溶液，搅拌16小时(TLC跟踪)。将上层溶液倒出，剩余固体利用硅胶柱层析方法(洗脱剂，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10:10:1)得浅黄色粉末3-(4-三氟甲基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-10)，产率52％。
Mp:113-115℃；IR(cm-1):2950(m),2783(m),1672(s),1613(s),1415(s),1324(s),1277(s),1161(m),1115(s),1068(s),1015(s),926(s),835(s),758(m),711(s).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H,-C5H4N),8.62(d,J＝4.0Hz,1H,-C5H4N),7.84(s,1H,-C＝CH),7.79(s,1H,-C＝CH),7.73(d,J＝8.0Hz,2H,-C5H4N),7.70(s,1H,-C6H4),7.52(s,1H,-C6H4),7.50(s,1H,-C6H4),7.40(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H,-C6H4),3.78(s,2H,-CH2),3.77(s,2H,-CH2),2.49(s,3H,-NCH3).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ185.75,150.55,149.32,138.10,136.74,134.52,134.29,134.20,132.48,130.57,130.44-130.40,129.91,129.11,125.10(q,J＝3.7Hz),123.07,56.53,56.40,45.43.Elemental analysis(％)calcd.for C20H17F3N2O(358.36):C,67.03；H,4.78；F,15.90；N,7.82；O,4.46；Found:C,67.03,H,4.74,F,15.95,N,7.82,O,4.41.
实施例11
3-(4-氰基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-11)的合成
于25mL圆底烧瓶中，将对氰基苯甲醛(0.655g，0.005mol)、3-吡啶甲醛(0.53g，0.005mol)和N-甲基-4-哌啶酮(0.57g，0.005mol)溶于20mL的乙酸中，通入干燥氯化氢45min，搅拌12小时(TLC跟踪)。用二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，减压蒸除溶剂，剩余固体利用硅胶柱层析方法(洗脱剂，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝20:20:1)得浅黄色粉末3-(4-氰基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-11)，产率41％。
Mp:131-133℃；IR(cm-1):3063(m),2925(s),2785(m),2584(m),2227(s),1651(s),1606(m),1552(m),1504(s),1415(s),1336(m),1279(s),1179(s),1096(m),1026(m),918(s),827(s),707(s).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H,-C5H4N),8.62(d,J＝4.0Hz,1H,-C5H4N),7.79(s,1H,-C＝CH),7.78(s,1H,-C＝CH),7.75(s,1H,-C6H4),7.73(s,2H,-C5H4N),7.51(s,1H,-C6H4),7.48(s,1H,-C6H4),7.40(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H,-C6H4),3.78(s,2H,-CH2),3.75(s,2H,-CH2),2.49(s,3H,-NCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ185.57,150.56,149.39,139.11,136.74,134.94,134.13,133.82,132.71,131.87,130.49,130.15,123.09,118.00,111.93,56.48,56.39,45.44.Elemental analysis(％)calcd.for C20H17N3O(315.37):C,76.17；H,5.43；N,13.32；O,5.07；Found:C,76.03,H,5.14,N,13.32,O,4.99.
抗肿瘤活性评价
本发明的3-吡啶取代的不对称3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物BAP 1-11的抗肿瘤活性评价。
本发明中抗肿瘤活性评价采用MTT法(化学名称为[3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐])。使用人单核粒细胞白血病细胞系THP-1展开实验，细胞来自滨州医学院国家中医药管理局“方剂效应与临床评价”重点研究室。阿霉素(DOX)作为阳性对照药。
取对数生长期的细胞配制成4×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔培养板中，每孔加200μL，培养24h后加入20μL不同浓度的合成化合物，继续培养24h后，向每孔加入20μL的MTT试剂，37℃孵育4小时后，弃上清液，每孔加150μL DMSO，振荡10min充分溶解结晶，用酶标仪测定在570nm处的吸光度，计算IC50。所用BAP 1-11的浓度分别是10、8、5、3、2、1、0.5、0.1、0.05、0.01μg/mL，用阿霉素(DOX)作阳性对照，所用的浓度分别是8、6、5、3、1.5、1、0.8、0.5、0.1μg/mL，每个浓度设6个复孔。
表1.化合物BAP 1-11对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(μM)
从表1中可以看出化合物BAP-10对HepG2、QGY-7703、SMMC-7721表现出显著活性，其IC50值均低于5μM。与阳性药DOX很相近。同时化合物BAP1-11对两种正常肝细胞的IC50值均大于10μM，表现出较低的毒性。
抗炎活性评价
本发明的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物BAP 1-11的抗炎活性评价。
本发明中抗炎活性评价采用体外ELISA法检测BAP衍生物对LPS诱导RAW264.7细胞炎症模型分泌的IL-6、TNF-α细胞因子表达的影响，细胞来自滨州医学院国家中医药管理局“方剂效应与临床评价”重点研究室。PDTC(NF-кB抑制剂)作为阳性对照药。采用MTT法检测BAP衍生物对RAW264.7细胞的毒性作用，检测结果表明当BAP衍生物浓度≤6μM对RAW264.7细胞无毒性，抗炎活性评价实验药物浓度设为6μM。
取RAW264.7细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，调整细胞数至2×105/mL。于96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液，置于CO2培养箱中继续培养12h。取出培养板后吸掉原培养液，每孔加入180μL浓度为6μM的BAP衍生物无血清培养液。2h后加入20μL LPS(终质量浓度为1μg/mL)，另设正常对照组和阳性对照药组(PDTC：30μM)。加入LPS后，于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中分别继续培养24h。收集培养上清液，ELISA法测定TNF-α、IL-6的含量。
化合物BAP1-7对LPS诱导RAW264.7细胞炎症模型分泌的IL-6、TNF-α细胞因子表达的影响
用LPS刺激在RAW264.7细胞中诱导高水平的TNF-α和IL-6产生(图1)。从图1中可以看出用化合物BAP-1、BAP-4、BAP-5、BAP-6、BAP-7、BAP-10处理组，相比单独使用LPS刺激的细胞中IL-6的水平显著降低>50％，这些化合物的抑制作用甚至高于阳性药PDTC的抑制作用。同样化合物BAP-1、BAP-10处理组，相比单独使用LPS刺激的细胞中TNF-α的水平显著降低>50％，这两种化合物的抑制作用甚至高于阳性药PDTC的抑制作用。
以上所述仅为本发明的优选实例，并不用于限制本发明。凡在本发明的基础之上的任何改动、修改、替换等，均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物，分别命名为3-(2-甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-1)、3-(4-甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-2)、3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-3)、3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-4)、3-(2,3,4-三甲氧基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-5)、3-(2-氟苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-6)、3-(2-氟-5-硝基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-7)、3-(2-溴-4-氟苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-8)、3-(3-硝基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-9)、3-(4-三氟甲基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-10)、3-(4-氰基苯亚甲基)-5-(3-吡啶基)-N-甲基-4-哌啶酮(BAP-11)，特殊之处在于，其结构式为：
2.如权利要求1所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，特征在于，它包括如下合成路线：
首先，通过N-甲基-4-哌啶酮和3-吡啶甲醛与第二种芳醛进行克莱森-施密特缩合反应得到粗产物；然后，经过硅胶柱层析得到3-吡啶取代的不对称3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物(BAP 1-11)，其合成路线如下：
其中，R1为2-甲氧基、4-甲氧基、3,5-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2,3,4-三甲氧基、2-氟、2-氟-5-硝基、2-溴-4-氟、3-硝基、4-三氟甲基、4-氰基。
3.如权利要求2所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，特征在于，它包括如下具体步骤：
将N-甲基-4-哌啶酮和3-吡啶甲醛与第二种芳醛按照一定摩尔比溶解在溶剂1中，加入催化剂，控制反应温度和反应时间，薄层分析跟踪反应进程，反应完全后，加入等体积的水，用溶剂2萃取三次，合并萃取液，减压蒸除溶剂，残余物硅胶柱层析得发明产物BAP 1-11。
4.如权利要求3所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于
所述第二种芳醛是指2-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3,5-二甲氧基苯甲醛、3,4,5-三甲氧基苯甲醛、2,3,4-三甲氧基苯甲醛、2-氟苯甲醛、2-氟-5-硝基苯甲醛、2-溴-4-氟苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-三氟甲基苯甲醛、4-氰基苯甲醛中的一种。
5.如权利要求3所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于
所述催化剂是指氢氧化钠、干燥的氯化氢气体中的一种。
6.如权利要求3所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于
所述反应温度为15-50℃，所述反应时间为4-24小时。
7.如权利要求3所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于
所述溶剂1是指乙酸、甲醇中的一种，所述溶剂2是乙酸乙酯、二氯甲烷的一种。
8.如权利要求3所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于
所述硅胶柱层析是指选用200～300目硅胶，石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝20:20:1～5:5:1(体积比)作为洗脱剂，进行柱层析。
9.如权利要求1所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物在制备新型抗肿瘤和抗炎药物中的应用。
CN201810882379.1A 2018-08-06 2018-08-06 不对称的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其制备方法 Active CN108997310B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810882379.1A CN108997310B (zh) 2018-08-06 2018-08-06 不对称的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810882379.1A CN108997310B (zh) 2018-08-06 2018-08-06 不对称的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108997310A true CN108997310A (zh) 2018-12-14
CN108997310B CN108997310B (zh) 2023-06-27

Family

ID=64595360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810882379.1A Active CN108997310B (zh) 2018-08-06 2018-08-06 不对称的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108997310B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101691353A (zh) * 2009-10-16 2010-04-07 福建医科大学 N-Boc-3,5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用
CN105646337A (zh) * 2016-03-18 2016-06-08 滨州医学院 具有抗肿瘤活性的叔丁基取代的不对称哌啶酮化合物及其制备方法
CN108191751A (zh) * 2018-01-08 2018-06-22 滨州医学院 4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物及其制备方法
CN108191750A (zh) * 2018-01-08 2018-06-22 滨州医学院 3,5-二芳亚甲基-n-苯磺酰基-4-哌啶酮化合物及其制备方法
CN108191742A (zh) * 2018-01-08 2018-06-22 滨州医学院 4-乙酰氨基苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101691353A (zh) * 2009-10-16 2010-04-07 福建医科大学 N-Boc-3,5-(E)-二芳基亚甲基-4-哌啶酮及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用
CN105646337A (zh) * 2016-03-18 2016-06-08 滨州医学院 具有抗肿瘤活性的叔丁基取代的不对称哌啶酮化合物及其制备方法
CN108191751A (zh) * 2018-01-08 2018-06-22 滨州医学院 4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物及其制备方法
CN108191750A (zh) * 2018-01-08 2018-06-22 滨州医学院 3,5-二芳亚甲基-n-苯磺酰基-4-哌啶酮化合物及其制备方法
CN108191742A (zh) * 2018-01-08 2018-06-22 滨州医学院 4-乙酰氨基苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘文帅 等: "两个α,β-不饱和酮药物的合成及抗肿瘤活性研究", 《分析测试学报》 *
杨威 等: "硝基与杂环取代的N-甲基-4-哌啶酮化合物的合成及活性研究", 《化学试剂》 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108997310B (zh) 2023-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108191750B (zh) 3,5-二芳亚甲基-n-苯磺酰基-4-哌啶酮化合物及其制备方法
CN108610348A (zh) 一种含咪唑取代基的5H-色烯并[2,3-b]吡啶-3-腈衍生物及其制备与应用
Sun et al. Discovery of novel NF-кB inhibitor based on scaffold hopping: 1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydropyrido [4, 3-d] pyrimidine
CN106432259A (zh) 一种岩白菜素类衍生物及其合成方法与应用
Xie et al. Anti‐Tumor Activity of New Artemisinin–Chalcone Hybrids
CN108191751B (zh) 4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物及其制备方法
CN112898280B (zh) 一种脱氢水飞蓟宾衍生物及其制备方法及用途
CN108191742B (zh) 4-乙酰氨基苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物及其制备方法
Kou et al. Toward synthesis of third-generation spin-labeled podophyllotoxin derivatives using isocyanide multicomponent reactions
CN108997310A (zh) 不对称的3-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其制备方法
CN108997311A (zh) 不对称的4-吡啶取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮及其制备方法
CN110128343A (zh) 一种酰肼类化合物
CN106966986B (zh) N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用
CN107540680A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的高乌甲素缩醛类衍生物及其合成方法
CN108484623B (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法与应用
CN109053565A (zh) N-苯磺酰基取代的不对称吡啶-哌啶酮化合物及其制备方法
CN109053564B (zh) N-苯磺酰基取代的不对称哌啶酮化合物及其制备方法
Hou et al. Design, synthesis, and antitumor activity of novel sorafenib derivatives
CN110105260B (zh) 芳环脲基吲哚衍生物及其制备方法和应用
CN113429446A (zh) 一种含木糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用
CN104530062B (zh) 一种1,4-萘醌衍生物及其合成方法
CN105669536B (zh) 具有抗肿瘤活性的哌啶酮衍生物及其制备方法
CN113429445A (zh) 一种含阿拉伯糖三氮唑结构的异噁唑衍生物及其制备方法和应用
CN111217824B (zh) 4-o-芳氨丙基土甘草a衍生物及其制备及应用
CN117586206A (zh) 一种紫檀芪哌啶酰胺类衍生物、其制备方法及医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant