CN108191751A - 4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物及其制备方法 - Google Patents

4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及七个具有抗肿瘤和抗炎活性的4‑氟苯磺酰基取代的3,5‑二芳亚甲基‑4‑哌啶酮化合物，属于抗肿瘤和抗炎药物技术领域。其制备方法是首先通过4‑哌啶酮盐酸盐分别与两种芳醛进行克莱森‑施密特缩合反应，柱层析得到不同取代基的3,5‑二芳亚甲基‑N‑H‑4‑哌啶酮盐酸盐中间体(BAP‑H)，然后，与4‑氟苯磺酰氯发生苯磺酰化反应得到4‑氟苯磺酰基取代的3,5‑二芳亚甲基‑4‑哌啶酮化合物(BAP)。该化合物抗肿瘤和抗炎活性好，可避免现在使用的抗肿瘤药的基因毒性，对正常细胞的毒性小，同时具有抗炎活性。制备方法操作简便，反应条件温和，合成产率高，利于其在抗肿瘤和抗炎领域的广泛推广。

Description

4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物及其 制备方法
技术领域
本发明涉及一系列具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物，属于抗肿瘤和抗炎药物及其制备方法技术领域。
背景技术
姜黄素是从姜科植物(如姜黄，莪术等)根茎中得到的一种黄色酚类色素，由于其具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗原虫、抗风湿、抗老年痴呆、保肝、利胆、止痛、利尿、降血糖和健胃的作用受到国内外医学界的高度重视。但是由于其水溶性差、结构不稳定、生物可利用度低等缺点，严重影响其临床应用。因此，对其结构进行优化改造，将姜黄素中间的二酮结构用N-取代-4-哌啶酮替换得到新型的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮，期望该类化合物能够改善姜黄素的缺点。
新型3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮(3,5-bis(arylmethylene)-4-piperidone，BAP)的药效团是1,4-戊二烯酮，是该类化合物与肿瘤细胞结合的主要结合位点；当哌啶酮的氮原子被取代后形成一个辅助结合位点；当3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮分子两侧的芳香环被活性基团取代后，则会形成另一辅助结合位点。三个结合位点的协调作用，可以有效提高BAP的抗肿瘤活性。因此，大量的对称的BAP衍生物被合成和筛选活性。比较有代表性的是3,5-二(2-氟苯亚甲基)-4-哌啶酮(EF24)，能通过激活caspase-3和增强Bax到Bcl-2、Bcl-xL等来抑制HCT-116、HT-29、AGS的增殖，从而达到抑制结肠癌和胃肠癌的效果。3,5-二(2-吡啶苯亚甲基基)-4-哌啶酮(EF31)能够抑制NF-κB通路表现出抗肿瘤和抗炎活性。
目前，关于3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮的结构改造，主要在两个辅助位点上。是现阶段研究较深入，得到效果较好的一种改性方法。N-烷基化改性主要是把烷基、烯基、芳基等引入哌啶酮的氮原子上。改造后，该类化合物对正常细胞的毒性较小，对肿瘤细胞的活性较好，表现出较好的选择性。如Hafez在碱性条件下，合成了N-乙基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物。另外还有N-异丙基、N-烯丙基、N-炔丙基等取代的化合物，他们的抗肿瘤活性均得到一定程度的改善。
在中心哌啶氮原子上进行酰化的研究较多，根据酰化基团的种类不同，可以分为脂肪族酰化、芳香族酰化、磷酰化和苯磺酰化等。脂肪族酰化的经典例子是N-(丁烯二酰基)-3,5-二(2-氯苯亚甲基)-4-哌啶酮(CLEFMA)，该化合物由Lagisetty合成，活性研究发现，该化合物能通过诱导细胞自体吞噬，发挥潜在的抗肺癌细胞增殖的作用，另有研究发现CLEFMA可通过氧化应激的作用，选择性的诱导肺癌细胞死亡，并且体内无毒且对肿瘤细胞具有选择性。Lagisetty合成了一系列EF24脂肪族酰化的产物，通过活性研究总结其构效关系：①哌啶酮氮原子上的不饱和羧基短链更能增加化合物活性；②哌啶酮氮原子上短的脂质修饰不会对化合物抗肿瘤活性产生不利的影响。Dimmock课题组通过酰基化反应在哌啶酮氮原子上引入一个α,β-不饱和酮单元得到芳香族酰化产物，它们具有显著的抗肿瘤、抗疟疾以及抗分枝杆菌的作用，机制研究显示它们通过诱导细胞凋亡、自体吞噬、作用于fyn激酶和多药耐药的机制发挥作用，并总结得出3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物的分子密度、分子拓扑和几何指数是确定细胞毒性特征的最主要因素。磷酰化改性得到N-磷酰基-3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物，能通过激活caspase-3通路或引起核小体间DNA断裂引起连续细胞毒性，并且有多药耐药逆转的作用。
相比而言，对3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮进行脂肪族酰化、芳香族酰化、磷酰化研究和产物较多，而对3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮进行苯磺酰化改性的研究相对较少。含有苯磺酰基的药物一直广泛应用于临床，如抗炎药塞来昔布、抗菌药磺胺嘧啶、抗高血压药甲氯噻嗪、长效糖尿病药格列美脲、治痛风药丙磺舒、抗心律失常药多菲利特等。这些药物中，磺酰基的引入可以调节小分子的溶解性和酸碱性，并可以提高药物活性及生物利用度。如果在3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮的氮原子上引入苯磺酰基，期望能够调节分子的溶解性和酸碱性，进一步改善它们的抗肿瘤活性和抗炎活性以及生物利用度。
尽管如此，已经报道的3,5-二(芳亚甲基)-4-哌啶酮衍生物均为对称的化合物，对于不对称的3,5-二(芳亚甲基)-4-哌啶酮化合物报道较少。此外，对此类化合物的抗炎活性的研究报道也较少。对如果在3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮两侧引入不同的取代基，特别是吸电子能力和供电子能力不同的取代基，如吸电子基团氟、硝基、氰基等，吸电子基团甲氧基等，可能影响分子的极性、溶解性、抗肿瘤活性和抗炎活性以及生物利用度等，并且关于苯磺酰基取代的不对称的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮的构效关系和抗肿瘤和抗炎活性的分析上缺乏系统性。
另外，在药物分子设计过程中，氟原子、含氟基团在药物发挥药物活性方面起到重要的作用。如(1)氟原子的亲脂性可以有效提高药物的细胞膜通透性，从而有效提高药物的生物利用度；(2)氟原子属于强电负性基团，通过增强配体与靶标之间的结合能力进一步增加药物的药理作用；(3)C-F键具有较强的稳定性，增加代谢稳定性，从而延长了药物的体内作用时间。尽管如此，氟原子本身活性很高，在药物合成反应中很难控制，尤其是在特定位置上引入氟原子时难度更大。3,5-二(芳亚甲基)-4-哌啶酮衍生物中比较有代表性的化合物3,5-二(2-氟苯亚甲基)-4-哌啶酮(EF24)含有两个氟原子，与不含氟原子的类似物相比，抗肿瘤活性显著提高。如果在3,5-二(芳亚甲基)-4-哌啶酮的氮原子上引入4-氟苯磺酰基，期望能够调节分子的亲脂性和酸碱性，增强药物分子与靶标之间的结合能力，进一步改善它们的抗肿瘤和抗炎活性以及生物利用度。
基于以上原因，我们发明了一类不对称的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物。
发明内容
本发明的目的在于寻找抗肿瘤和抗炎活性好的新型抗肿瘤和抗炎药物，提供7个不对称的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮衍生物；同时提供上述7个化合物的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物，分别命名为3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-1)、3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-2)、3-(3-硝基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-3)、3-(4-氰基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-4)、3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-5-(4-氰基苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-5)、3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-6)、3-(3-硝基苯亚甲基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-7)，特殊之处在于，其结构式为：
上述具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，其原理为：首先，通过4-哌啶酮盐酸盐分别与两种芳醛进行克莱森-施密特缩合反应得到不同取代基的3,5-二芳亚甲基-N-H-4-哌啶酮盐酸盐中间体(BAP-H)，然后，与4-氟苯磺酰氯发生苯磺酰化反应得到4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物(BAP)，其合成路线如下：
其中，R1为2-氟时，R2为3,4,5-三甲氧基、3,5-二甲氧基、3-硝基、4-氰基；R1为3,4,5-三甲氧基时，R2为4-氰基、3,5-二甲氧基、3-硝基。
具有抗肿瘤和抗肿瘤活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，特殊之处在于，它包括如下具体步骤：
将4-哌啶酮盐酸盐和两种芳醛按照1:1:1的摩尔比溶解在溶剂1中，加入催化剂，控制反应温度和反应时间，薄层分析跟踪反应进程，反应完全后，沉淀抽滤，用稀碳酸氢钠溶液洗剂，残余物硅胶柱层析得到中间体BAP-H，然后，将中间体BAP-H和4-氟苯磺酰氯溶于溶剂2中，加入碱，常温搅拌过夜，沉淀抽滤，水洗得到发明产物BAP 1-7，并通过红外光谱、核磁共振和元素分析验证其结构的正确性。
所述两种芳醛是指当一种是2-氟苯甲醛时，另外一种是3,4,5-三甲氧基苯甲醛、3,5-二甲氧基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-氰基苯甲醛；当一种是3,4,5-三甲氧基苯甲醛时，另外一种是4-氰基苯甲醛、3,5-二甲氧基苯甲醛、3-硝基苯甲醛；
所述催化剂是指氢氧化钠、干燥的氯化氢气体中的一种；
所述反应温度为15-50℃，所述反应时间为6-24小时；
所述溶剂1是指乙酸、水、甲醇、乙醇中的一种，所述溶剂2是1,2-二氯乙烷、二氯甲烷中的一种；
所述碱是指碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、吡啶中的一种；
所述硅胶柱层析是指选用200～300目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10:1～1:1(体积比)作为洗脱剂，进行柱层析。
本发明提供的具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物在制备新型抗肿瘤和抗炎药物中的应用。
本发明提供的具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物制备方法操作简便，反应条件温和，合成产率高，利于其在抗肿瘤和抗炎领域的广泛推广。
附图说明
图1：化合物BAP1-7对LPS诱导RAW264.7细胞炎症模型分泌的IL-6、TNF-α细胞因子表达的影响
具体实施方式
以下给出本发明的具体实施方式，用来对本发明进行进一步说明。
实施例1
3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-1)的合成
将0.01mol的4-哌啶酮盐酸盐与0.01mol的2-氟苯甲醛和0.01mol的3,4,5-三甲氧基苯甲醛混合于10mL乙酸中，连续通入干燥的氯化氢气体45min，常温搅拌反应15小时，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应完毕后沉淀抽滤，沉淀溶解于水中并用氢氧化钠溶液调pH值至中性，所得沉淀用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10:10:1)得黄色固体，即中间体BAP-H(1)，然后，将中间体BAP-H(1)和4-氟苯磺酰氯溶于10mL二氯甲烷中，加入3-5滴吡啶，常温搅拌过夜，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应液用2mol/L盐酸溶液水洗两遍，反应液减压浓缩用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10:10:1)得黄色固体发明产物3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-1)，收率为36％。
Mp:182-184℃；IR(cm-1):3066(m),3004(m),2945(m),2839(m),1671(s),1614(s),1575(s),1503(s),1493(s),1451(s),1420(m),1341(m),1236(s),1217(s),1188(s),1154(s),1127(s),1087(s),1034(s),966(s),938(s),908(s),832(m),810(s),762(s),673(m),647(m),578(m).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65(dd,J＝8.5,5.2Hz,2H),7.60(s,2H),7.57(d,J＝6.5Hz,1H),7.50(t,J＝7.4Hz,1H),7.46–7.35(m,4H),6.80(s,2H),4.69(s,2H),4.53(s,2H),3.86(s,6H),3.76(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ183.67,164.85(d,J＝252.6Hz),160.26(d,J＝249.5Hz),152.97,139.03,138.38,133.45(d,J＝2.9Hz),132.28,132.17(d,J＝8.8Hz),131.08(d,J＝1.8Hz),130.46(d,J＝9.8Hz),129.44,129.38,129.29(d,J＝4.3Hz),124.96(d,J＝3.3Hz),121.68(d,J＝13.2Hz),116.74(d,J＝22.9Hz),116.07(d,J＝21.4Hz),108.15,60.20,56.13(s,2H),47.02(s,1H),46.67(s,1H).Elemental analysis(％)calcd.For C28H25F2NO6S(541.56):C 62.10,H 4.65,N2.59,S 5.92；Found:C 61.90,H4.64,N 2.42,S 5.85.
实施例2
3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-2)、的合成
将0.01mol的4-哌啶酮盐酸盐与0.01mol的2-氟苯甲醛和0.01mol的3,5-二甲氧基苯甲醛混合于10mL乙酸中，连续通入干燥的氯化氢气体45min，常温搅拌反应15小时，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应完毕后沉淀抽滤，沉淀溶解于水中并用氢氧化钠溶液调pH值至中性，所得沉淀用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得黄色固体，即中间体BAP-H(2)，然后，将中间体BAP-H(2)和4-氟苯磺酰氯溶于10mL二氯甲烷中，加入3-5滴吡啶，常温搅拌过夜，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应液用2mol/L盐酸溶液水洗两遍，反应液减压浓缩用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体发明产物3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-2)，收率为42％。
Mp:162-164℃；IR(cm-1):3069(m),2942(m),2845(m),1671(s),1588(s),1492(s),1482(s),1451(s),1427(m),1349(m),1300(s)1240(s),1219(s),1166(s),1155(s),1096(s),1087(s),1041(s),988(s),948(s),924(s),830(m),806(s),766(s),676(m),640(m),587(m).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.61–7.53(m,5H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(dd,J＝15.9,7.7Hz,4H),6.64(s,3H),4.70(s,2H),4.56(s,2H),3.82(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ183.73,164.80(d,J＝252.7Hz),160.26(d,J＝249.4Hz),160.60,138.00,135.78,133.82(d,J＝2.9Hz),132.25,132.17,131.08(d,J＝1.7Hz,),130.59,130.33(d,J＝9.8Hz,),129.52(d,J＝4.0Hz),124.94(d,J＝3.3Hz),121.64(d,J＝13.2Hz),116.69(d,J＝22.9Hz),116.07(d,J＝21.6Hz),108.17,101.93,55.47,46.84,46.58.Elementalanalysis(％)calcd.For C27H23F2NO5S(511.54):C 63.40,H 4.53,N2.74,S 6.27；Found:C63.32,H 4.51,N 2.77,S 6.25.
实施例3
3-(3-硝基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-3)的合成
将0.01mol的4-哌啶酮盐酸盐与0.01mol的2-氟苯甲醛和0.01mol的3-硝基苯甲醛混合于15mL甲醇和水的溶液中，滴加2-3mL 20％氢氧化钠溶液，50℃搅拌反应6小时，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应完毕后沉淀抽滤，所得沉淀用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体，即中间体BAP-H(3)，然后，将中间体BAP-H(3)和4-氟苯磺酰氯溶于10mL二氯甲烷中，加入3-5滴吡啶，常温搅拌过夜，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应液用2mol/L盐酸溶液水洗两遍，反应液减压浓缩用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体发明产物3-(3-硝基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-3)，收率为41％。
Mp:198-200℃；IR(cm-1):3072(m),2940(m),2845(m),1671(s),1588(s),1492(s),1482(s),1451(s),1427(m),1347(m),1301(s)1239(s),1219(s),1166(s),1154(s),1087(s),1041(s),988(s),948(s),925(s),830(m),806(s),760(s),677(m),641(m),588(m).1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.69(s,1H),7.64–7.54(m,4H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.45–7.34(m,4H),4.73(s,2H),4.58(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ183.68,164.83(d,J＝252.9Hz),160.28(d,J＝249.7Hz),148.13,136.42,135.41(d,J＝14.2Hz),133.76(d,J＝3.0Hz),132.44,132.33(d,J＝8.7Hz),132.06,131.13,130.50,130.47,130.37,129.83(d,J＝4.1Hz),124.98(d,J＝3.5Hz),124.80,124.15,121.57(d,J＝13.3Hz),116.73(d,J＝22.8Hz),116.10(d,J＝21.7Hz),46.67,46.54.Elemental analysis(％)calcd.For C25H18F2N2O5S(496.48):C60.48,H 3.65,N 5.64,S 6.46；Found:C 60.45,H 3.51,N 5.67,S6.42.
实施例4
3-(4-氰基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-4)的合成
将0.01mol的4-哌啶酮盐酸盐与0.01mol的2-氟苯甲醛和0.01mol的4-氰基基苯甲醛混合于10mL乙酸中，连续通入干燥的氯化氢气体45min，常温搅拌反应15小时，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应完毕后沉淀抽滤，沉淀溶解于水中并用氢氧化钠溶液调pH值至中性，所得沉淀用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体，即中间体BAP-H(4)，然后，将中间体BAP-H(4)和4-氟苯磺酰氯溶于10mL二氯甲烷中，加入3-5滴吡啶，常温搅拌过夜，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应液用2mol/L盐酸溶液水洗两遍，反应液减压浓缩用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10:10:1)得黄色固体发明产物3-(4-氰基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-4)，收率为38％。
Mp:190-192℃；IR(cm-1):3101(m),3067(m),2929(m),2226(s),1676(s),1616(s),1589(s),1485(s),1452(s),1409(s),1349(m),1292(s)1230(s),1203(s),1167(s),1158(s),1098(s),1042(s),983(s),952(s),910(s),836(m),804(s),757(s),708(m),673(m),621(m),586(m).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.7Hz,3H),7.70(s,1H),7.58(dd,J＝8.5,5.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,3H),7.28(d,J＝3.5Hz,1H),7.22(dd,J＝16.3,6.6Hz,2H),7.13(t,J＝8.3Hz,3H),4.65(s,2H),4.53(s,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ183.37,165.02(d,J＝256.7Hz),160.20(d,J＝251.9Hz),138.12,136.01,133.44(d,J＝3.3Hz),132.26,132.23,131.81,131.65(d,J＝8.6Hz),130.69,130.30(d,J＝2.4Hz),130.06,129.82(d,J＝9.5Hz),124.11(d,J＝3.6Hz),121.50(d,J＝13.9Hz),117.75,116.10(d,J＝22.6Hz),115.91(d,J＝21.9Hz),112.67,46.74,46.69.Elementalanalysis(％)calcd.ForC26H18F2N2O3S(476.49):C 65.54,H 3.81,N 5.88,S 6.73；Found:C 65.42,H 3.85,N 5.84,S 6.79.
实施例5
3-(4-氰基苯亚甲基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-5)的合成
将0.01mol的4-哌啶酮盐酸盐与0.01mol的3,4,5-三甲氧基苯甲醛和0.01mol的4-氰基苯甲醛混合于10mL乙酸中，连续通入干燥的氯化氢气体45min，常温搅拌反应15小时，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应完毕后沉淀抽滤，沉淀溶解于水中并用氢氧化钠溶液调pH值至中性，所得沉淀用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10:10:1)得黄色固体，即中间体BAP-H(5)，然后，将中间体BAP-H(5)和4-氟苯磺酰氯溶于10mL二氯甲烷中，加入3-5滴吡啶，常温搅拌过夜，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应液用2mol/L盐酸溶液水洗两遍，反应液减压浓缩用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10:10:1)得黄色固体发明产物3-(4-氰基苯亚甲基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-5)，收率为34％。
Mp:184-186℃；IR(cm-1):3101(m),2937(m),2834(m),2229(s),1676(s),1613(s),1588(s),1509(s),1462(s),1419(s),1333(m),1296(s)1234(s),1203(s),1165(s),1151(s),1119(s),1097(s),1049(s),996(s),957(s),936(s),842(m),820(s),787(s),723(m),672(m),624(m),553(m).1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.68–7.64(m,2H),7.62(s,1H),7.59(s,1H),7.45(dd,J＝16.7,8.0Hz,2H),6.80(s,2H),4.68(s,2H),4.63(s,2H),3.86(s,6H),3.76(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ183.87,164.87(d,J＝252.6Hz),152.97,139.06,138.49(d,J＝24.8Hz),135.18,133.43,132.93,132.69,131.60,131.02,130.52(d,J＝9.8Hz),130.00,129.37,118.58,116.77(d,J＝22.8Hz),111.74,108.17,60.20,56.12,46.91,46.68.Elemental analysis(％)calcd.ForC29H25FN2O6S(548.58):C 63.49,H 4.59,N 5.11,S 5.85；Found:C 63.46,H 4.57,N 5.13,S5.82.
实施例6
3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-6)的合成
将0.01mol的4-哌啶酮盐酸盐与0.01mol的3,5-二甲氧基苯甲醛和0.01mol的3,4,5-三甲氧基苯甲醛混合于10mL乙酸中，连续通入干燥的氯化氢气体45min，30℃搅拌反应8小时，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应完毕后沉淀抽滤，沉淀溶解于水中并用氢氧化钠溶液调pH值至中性，所得沉淀用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10:10:1)得黄色固体，即中间体BAP-H(6)，然后，将中间体BAP-H(6)和4-氟苯磺酰氯溶于10mL二氯甲烷中，加入3-5滴吡啶，常温搅拌过夜，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应液用2mol/L盐酸溶液水洗两遍，反应液减压浓缩用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10:10:1)得黄色固体发明产物3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-6)，收率为39％。
Mp:110-112℃；IR(cm-1):3101(m),2937(m),2839(m),1666(s),1579(s),1508(s),1492(s),1450(s),1431(s),1348(m),1318(s),1229(s),1203(s),1154(s),1127(s),1087(s),1054(s),1003(s),960(s),950(s),832(m),807(s),760(s),682(m),630(m),614(m),545(m).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝3.9Hz,4H),7.11(t,J＝8.4Hz,2H),6.61(s,2H),6.54(s,1H),6.47(s,2H),4.68(s,2H),4.64(s,2H),3.95(s,3H),3.93(s,6H),3.86(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ184.02,164.90(d,J＝256.1Hz),160.51,152.92,138.54(d,J＝17.1Hz),135.50,133.44(d,J＝3.2Hz),129.94,129.84,129.62,129.25,128.46,115.93(d,J＝22.6Hz),107.79,107.73,107.31,101.14,60.60,55.82,55.05,46.92,46.84.Elemental analysis(％)calcd.For C30H30FNO8S(583.62):C 61.74,H 5.18,N2.40,S 5.49；Found:C 61.72,H 5.20,N 2.45,S 5.44.
实施例7
3-(3-硝基苯亚甲基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-7)的合成
将0.01mol的4-哌啶酮盐酸盐与0.01mol的3-硝基苯甲醛和0.01mol的3,4,5-三甲氧基苯甲醛混合于10mL乙酸中，连续通入干燥的氯化氢气体45min，常温搅拌反应15小时，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应完毕后沉淀抽滤，沉淀溶解于水中并用氢氧化钠溶液调pH值至中性，所得沉淀用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10:10:1)得黄色固体，即中间体BAP-H(7)，然后，将中间体BAP-H(7)和4-氟苯磺酰氯溶于10mL二氯甲烷中，加入3-5滴吡啶，常温搅拌过夜，通过薄层色谱法(TLC)确定反应终点。反应液用2mol/L盐酸溶液水洗两遍，反应液减压浓缩用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10:10:1)得黄色固体发明产物3-(3-硝基苯亚甲基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-7)，收率为30％。
Mp:218-220℃；IR(cm-1):3069(m),2990(m),2942(m),2839(m),1671(s),1610(s),1591(s),1578(s),1526(s),1502(s),1432(s),1418(s),1342(m),1238(s),1201(s),1169(s),1121(s),1090(s),1048(s),1011(s),997(m),968(s),954(s),837(m),804(s),740(s),679(m),649(m),622(m),547(m).1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(d,J＝7.7Hz,2H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(t,J＝7.8Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,3H),7.60(s,1H),7.45(t,J＝8.7Hz,2H),6.81(s,2H),4.67(s,2H),4.65(s,2H),3.86(s,6H),3.76(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ183.86,164.89(d,J＝253.2Hz),156.02,152.98,148.14,139.05,138.31,136.31,135.57,134.74,133.27(d,J＝3.0Hz),132.66,130.61,130.49,129.40(d,J＝2.6Hz),124.80,124.04,116.79(d,J＝22.9Hz),108.15,60.20,56.13,46.92,46.71.Elemental analysis(％)calcd.For C28H25FN2O8S(568.57):C 59.15,H 4.43,N4.93,S 5.64；Found:C 59.13,H 4.41,N 4.95,S 5.56.
抗肿瘤活性及正常细胞毒性评价
本发明的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物BAP 1-7的抗肿瘤活性及正常细胞毒性评价。
本发明中抗肿瘤活性及正常细胞毒性评价采用MTT法(化学名称为[3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐])。使用三种肝癌细胞系(HepG2、QGY-7703、SMMC-7721)和两种正常肝细胞(LO2、HHL-5)展开实验，细胞来自滨州医学院国家中医药管理局“方剂效应与临床评价”重点研究室。阿霉素(DOX)作为阳性对照药。
取对数生长期的细胞配制成4×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔培养板中，每孔加200μL，培养24h后加入20μL不同浓度的合成化合物，继续培养24h后，向每孔加入20μL的MTT试剂，37℃孵育4小时后，弃上清液，每孔加150μL DMSO，振荡10min充分溶解结晶，用酶标仪测定在570nm处的吸光度，计算IC50。所用BAP 1-7的浓度分别是10、8、5、3、2、1、0.5、0.1、0.05、0.01μg/mL，用阿霉素(DOX)作阳性对照，所用的浓度分别是8、6、5、3、1.5、1、0.8、0.5、0.1μg/mL，每个浓度设6个复孔。
表1.化合物BAP 1-7对肿瘤细胞和正常细胞的半数抑制浓度IC50(μM)
从表1中可以看出化合物BAP-5、BAP-6、BAP-7对三种肿瘤细胞系的IC50值均低于6μM，表现出较好的抗肿瘤活性。对两种正常肝细胞的IC50值均大于10μM，表现出较低的毒性，并且大部分化合物对正常细胞的毒性低于阳性对照药DOX。
抗炎活性评价
本发明的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物BAP 1-7的抗炎活性评价。
本发明中抗炎活性评价采用体外ELISA法检测BAP衍生物对LPS诱导RAW264.7细胞炎症模型分泌的IL-6、TNF-α细胞因子表达的影响，细胞来自滨州医学院国家中医药管理局“方剂效应与临床评价”重点研究室。PDTC(NF-кB抑制剂)作为阳性对照药。采用MTT法检测BAP衍生物对RAW264.7细胞的毒性作用，检测结果表明当BAP衍生物浓度≤10μM，对RAW264.7细胞无毒性，抗炎活性评价实验药物浓度设为10μM。
取RAW264.7细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，调整细胞数至2×105/mL。于96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液，置于CO2培养箱中继续培养12h。取出培养板后吸掉原培养液，每孔加入180μL浓度为10μM的BAP衍生物无血清培养液。2h后加入20μL LPS(终质量浓度为1μg/mL)，另设正常对照组和阳性对照药组(PDTC：30μM)。加入LPS后，于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中分别继续培养24h。收集培养上清液，ELISA法测定TNF-α、IL-6的含量。
化合物BAP1-7对LPS诱导RAW264.7细胞炎症模型分泌的IL-6、TNF-α细胞因子表达的影响
用LPS刺激在RAW264.7细胞中诱导高水平的TNF-α和IL-6产生(图1)。从图1中可以看出用化合物BAP-2、BAP-4、BAP-5、BAP-6处理组，相比单独使用LPS刺激的细胞中IL-6的水平显著降低>50％，这五种化合物的抑制作用甚至高于阳性药PDTC的抑制作用。同样化合物BAP-1、BAP-4、BAP-6、BAP-7相比单独使用LPS刺激的细胞中TNF-α的水平显著降低，这四种化合物的抑制作用甚至高于阳性药PDTC的抑制作用。其他，与单独LPS刺激的细胞相比，化合物BAP-3也显著降低RAW264.7细胞中IL-6和TNF-α产生的水平。
以上所述仅为本发明的优选实例，并不用于限制本发明。凡在本发明的基础之上的任何改动、修改、替换等，均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物，分别命名为3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-1)、3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-2)、3-(3-硝基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-3)、3-(4-氰基苯亚甲基)-5-(2-氟苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-4)、3-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-5-(4-氰基苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-5)、3-(3,5-二甲氧基苯亚甲基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-6)、3-(3-硝基苯亚甲基)-5-(3,4,5-三甲氧基苯亚甲基)-N-(4-氟苯磺酰基)-4-哌啶酮(BAP-7)，特殊之处在于，其结构式为：
2.具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，特征在于，它包括如下合成路线：
首先，通过4-哌啶酮盐酸盐分别与两种芳醛进行克莱森-施密特缩合反应得到不同取代基的3,5-二芳亚甲基-N-H-4-哌啶酮盐酸盐中间体(BAP-H)，然后，与4-氟苯磺酰氯发生苯磺酰化反应得到4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物(BAP)，其合成路线如下：
其中，R1为2-氟时，R2为3,4,5-三甲氧基、3,5-二甲氧基、3-硝基、4-氰基；R1为3,4,5-三甲氧基时，R2为4-氰基、3,5-二甲氧基、3-硝基。
3.具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，特征在于，它包括如下具体步骤：
将4-哌啶酮盐酸盐和两种芳醛按照1:1:1的摩尔比溶解在溶剂1中，加入催化剂，控制反应温度和反应时间，薄层分析跟踪反应进程，反应完全后，沉淀抽滤，用稀碳酸氢钠溶液洗剂，残余物硅胶柱层析得到中间体BAP-H，然后，将中间体BAP-H和4-氟苯磺酰氯溶于溶剂2中，加入碱，常温搅拌过夜，沉淀抽滤，水洗得到发明产物BAP 1-7。
4.如权利要求3所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于
所述两种芳醛是指当一种是2-氟苯甲醛时，另外一种是3,4,5-三甲氧基苯甲醛、3,5-二甲氧基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、4-氰基苯甲醛；当一种是3,4,5-三甲氧基苯甲醛时，另外一种是4-氰基苯甲醛、3,5-二甲氧基苯甲醛、3-硝基苯甲醛。
5.如权利要求3所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于
所述催化剂是指氢氧化钠、干燥的氯化氢气体中的一种。
6.如权利要求3所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于
所述反应温度为15-50℃，所述反应时间为6-24小时。
7.如权利要求3所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于
所述溶剂1是指乙酸、水、甲醇、乙醇中的一种，所述溶剂2是1,2-二氯乙烷、二氯甲烷中的一种。
8.如权利要求3所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于
所述碱是指碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、吡啶中的一种。
9.如权利要求3所述的具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物的制备方法，其特征在于
所述硅胶柱层析是指选用200～300目硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10:1～1:1(体积比)作为洗脱剂，进行柱层析。
10.本发明的具有抗肿瘤和抗炎活性的4-氟苯磺酰基取代的3,5-二芳亚甲基-4-哌啶酮化合物在制备新型抗肿瘤和抗炎药物中的应用。
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