CN106543194A - 水仙环素衍生物及其制备与在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种水仙环素衍生物，其以下列结构式I所示：其中，R1为烷基、环烷基、苄基或取代苄基；R2为烷基、环烷基、苄基或取代苄基；n为1～10的整数。本发明对水仙环素衍生物进行肿瘤细胞的毒性杀伤作用试验，结果证明对肺腺肿瘤细胞，肠肿瘤细胞，乳腺肿瘤细胞，肝肿瘤细胞，前列腺肿瘤细胞，黑色素肿瘤细胞，子宫内膜肿瘤细胞，神经胶质瘤细胞有强烈的毒性杀伤作用，因此，可用于制备抗肿瘤药物。本发明提供了水仙环素衍生物的制备方法。本发明水仙环素衍生物具有新颖侧链结构，对多种肿瘤细胞株表现了优异的抑制活性，药效优于水仙环素，化合物的毒性副作用得到了改善，为恶性肿瘤的治疗提供新药，有较大的临床应用价值。

Description

水仙环素衍生物及其制备与在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物，具体涉及药物及其制备，尤其涉及水仙环素衍生物及其制备与在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
水仙环素具有很强的抗肿瘤活性，美国癌症协会公布的数据显示，水仙环素对60种肿瘤细胞的IC50值在50-63nM之间，抗肿瘤活性显著(NCI database.Available at：http://dtp.nci.nih.gov/)。Ceriotti等在小鼠肉瘤180细胞实验中发现，水仙环素具有抗有丝分裂的效应(Tumori.1966，53(5)：437-445)。Carrasco等在兔网状细胞和酵母非细胞系统实验中发现，水仙环素能有效抑制真核核糖体蛋白的生物合成而发挥抗肿瘤作用，其作用机制是与60S核糖体组结合从而抑制肽键的形成(FEBS letters.1975，52(2)：236-239)。Vasquez等研究小组发现水仙环素能有效抑制HeLa癌细胞的生长，并能选择性的作用于DNA而对RNA无影响(Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-Nucleic Acids and ProteinSynthesis.1976，425(3)：342-348)。水仙环素对正常人成纤维细胞的作用要比癌细胞低250倍，在治疗剂量下不会引起正常成纤维细胞中凋亡作用，可能原因是正常成纤维细胞缺乏凋亡受体通路。由此推测，水仙环素对癌细胞的高选择性，至少部分与凋亡受体通路的激活有关(FEBS letters.2000，482(3)：193-199)。在人MCF-7乳腺癌细胞和PC-3前列腺细胞中，发现水仙花素是通过激活受体通路半胱天冬酶-8，10从而诱导癌细胞的凋亡(Neoplasia.2007，9(9)：766-776)。水仙环素能够高选择性地作用于多形性成胶质细胞瘤，其通过显著减少有丝分裂速度而发挥作用，而不是诱导细胞凋亡来抑制多形性成胶质细胞瘤；同时水仙环素也能调节Rho/Rho激酶/LIM激酶/肌动蛋白素信号通路，增强GTP酶RhoA的活性，同时诱导肌动蛋白应力纤维的形成(Molecular cancer therapeutics.2009，8(7)：1725-1738)。由于水仙环素显著的抗肿瘤活性以及深入的作用机制研究，美国癌症协会已将其列为癌症治疗候选药物。遗憾的是，水仙环素对正常内皮细胞的IC50值为87-97nM，与其对肿瘤细胞的IC50值很接近，说明水仙环素虽然具有良好的抗肿瘤活性，但选择性很差，治疗窗较窄，因此需要通过结构修饰来改善其治疗窗，使其在降低毒副作用的同时，获得选择性提高、抗肿瘤活性进一步优化的新型衍生物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，对水仙环素进行结构修饰，研究设计新的水仙环素衍生物。
本发明提供了一种水仙环素衍生物，其化学结构以式I所示：
其中，R1为烷基、环烷基、苄基或取代苄基；
R2为烷基、环烷基、苄基或取代苄基；
n为1～10的整数；
R1基团还可以是通式所示取代基：
R2基团还可以是通式所示取代基：
R1和R2可以相同，也可以不同；
其中，m为1～5的整数；
R3为烷基、环烷基、苄基或取代苄基；
R4为烷基、环烷基、苄基或取代苄基；
所述烷基为具有1～15个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基，优选具有1～8个碳原子的烷基，特别优选1～5个碳原子的烷基；或
所述环烷基为具有3～10个碳原子的环烷基或带有1～3个取代基的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基；所述环烷基带有的取代基为卤素，如氟、氯、溴或碘原子；或为1～6个碳原子的直链或支链烷基，如2-氟环丙基、2-甲基环丙基、2-氟环丁基、2-甲基环丁基、3-氟环丁基、3-甲基环丁基、2-氟环戊基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、2，3-二甲基环丙基、2，3-二甲基环丁基、3，3-二甲基环丁基或2，3-二甲基环戊基、3，3-二甲基环戊基；
所述取代苄基中的取代基位于苯基的邻、间或对位，取代为单取代或多取代；所述取代基为卤素，如氟、氯、溴或碘原子；或为1～6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基或新己基，优选3～4个碳原子的烷基，特别优选异丙基或叔丁基；或为1～4个氟原子取代的1～4个碳原子的直链或支链烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、四氟丙基，优选2～3个氟原子取代的具有1～2个碳原子的烷基，特别优选三氟甲基；或为1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选1～3个碳原子的烷氧基，特别优选甲氧基或乙氧基；或为1～4个氟原子取代的1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，如三氟甲氧基、三氟乙氧基或四氟丙氧基，优选1～4个氟原子取代的1～2个碳原子的烷基，特别优选三氟甲氧基；或为亚甲二氧基；或为3～6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基；或为氰基；或为硝基；或为1-4个碳原子的酰氧基；或为氨基；或为羟基；或为1-萘基；或为2-萘基；或为苄氧基或取代苄氧基，取代苄氧基中所述的取代基为卤素、1～6个碳原子的直链或支链烷基、1～4个氟原子取代的1～4个碳原子的直链或支链烷基、1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、1～4个氟原子取代的1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、3～6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基、氰基、硝基；1-4个碳原子的酰氧基、氨基、羟基。
本发明所述水仙环素衍生物，其优选化合物为下列化合物1-42，其中R1、R2和n如表1所示：
表1本发明水仙环素衍生物
注：表1中的化合物序号对应实施例中的化合物序号，以及表2、表3中的化合物序号。
本发明的另一目的是提供了上述的水仙环素衍生物的制备方法。
该方法以下列反应式所示：
包括下列步骤：
(d)水仙环素4发生顺式二羟基的丙叉基化反应制得中间体5；
所述步骤(d)的顺式二羟基的丙叉基化反应是起始原料水仙环素4在适当溶剂中，脱水剂存在下与丙叉基化试剂发生的亲核加成反应。
所述溶剂为乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜等，优选N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氢呋喃，特别优选N，N-二甲基甲酰胺；所述脱水剂为干燥氢溴酸、干燥氢氯酸、对甲基苯磺酸、无水氯化锡、三氯化铝、三氯化铁、三甲基氯硅烷、浓盐酸、对甲苯磺酸吡啶盐、单质碘、硫酸铜和浓硫酸等，优选干燥溴化氢、三氯化铝或对甲基苯磺酸，特别优选对甲基苯磺酸；所述丙叉基化试剂为丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基-1-丙烯、2-乙氧基-1-丙烯、2-三甲基硅氧基-1-丙烯或2-氯-2-甲氧基丙烷，优选丙酮、2，2-二甲氧基丙烷或2-甲氧基-1-丙烯，特别优选2，2-二甲氧基丙烷；所述反应温度为-20-50℃，优选0-50℃，特别优选20-35℃；所述反应时间为6-72小时，优选8-24小时，特别优选12-18小时；起始原料水仙环素与丙叉基化试剂的摩尔比为1∶1-1∶6，优选1∶2-1∶5，特别优选1∶3-1∶4；
(e)中间体5与环状酸酐发生酯化反应制得水仙环素单酯化衍生物6；
所述步骤(e)的酯化反应是中间体5在适当溶剂中，于缚酸剂存在下与环状酸酐发生的亲核取代反应。
所述溶剂为乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等，优选N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氢呋喃，特别优选N，N-二甲基甲酰胺；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶等，优选碳酸钾、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，特别优选4-二甲氨基吡啶；所述环状酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、庚二酸酐或辛二酸酐等；所述反应时间为6-36小时，优选8-24小时，特别优选12-18小时；中间体5与环状酸酐的摩尔比为1∶1-1∶5，优选1∶2-1∶4，特别优选1∶3-1∶4；
(f)化合物6和中间体3发生酯化反应制得化合物7；
所述步骤(f)的酯化反应是化合物6和中间体3在适当溶剂中，缩合剂存在下发生的亲核取代反应。
所述溶剂为乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等，优选乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃，特别优选二氯甲烷；所述缩合剂为N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)或1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)等，优选DCC、HOBt或EDCI，特别优选EDCI；所述反应温度为-20-50℃，优选0-50℃，特别优选20-35℃；所述反应时间为3-24小时，优选6-18小时，特别优选6-12小时；中间体6与中间体3的摩尔比为1∶1-1∶6，优选1∶2-1∶4，特别优选1∶3-1∶4；
(g)通式化合物7发生脱保护反应制得目标化合物8；
所述步骤(g)的脱保护反应是指化合物7在适当溶剂中，脱保护试剂存在下发生的亲和取代反应。
所述溶剂为甲醇、四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲苯、正己烷、氯仿、水等；所述的脱保护试剂为单质碘、稀盐酸、醋酸水溶液、甲酸水溶液、对甲苯磺酸、三氯化硼、三氟乙酸、三甲基铝、硼烷、乙硫醇、1，3-丙二硫醇、二氧化硫或二甲基溴化硼等；化合物7与脱保护试剂的摩尔比为1∶1-1∶100，优选1∶10-1∶60，特别优选1∶30-1∶50；
本发明方法中，所述化合物6还可以通过以下反应式所示方法制备：
包括下列步骤：
(h)中间体5和单保护的二酸发生酯化反应生成化合物5a；
所述步骤(h)的酯化反应是指中间体5和单保护的二酸在适当溶剂中，缩合剂存在下发生的亲核取代反应。
所述单保护二酸中的保护基为叔丁基；二酸为丙二酸、壬二酸或癸二酸等；所述溶剂为乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等，优选乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃，特别优选二氯甲烷；所述缩合剂为N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)或1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)等，优选DCC、HOBt或EDCI，特别优选EDCI；所述反应温度为-20-50℃，优选0-50℃，特别优选20-35℃；反应时间为3-24小时，优选6-18小时，特别优选6-12小时；中间体5与中间体5a的摩尔比为1∶1-1∶6，优选1∶2-1∶4，特别优选1∶3-1∶4；
(i)通式化合物5a发生脱保护反应制得中间体6；
所述步骤i的脱保护反应是指化合物5a在适当溶剂中，脱保护试剂存在下发生的亲和取代反应。
所述溶剂为甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲苯、正己烷、氯仿、水等；所述的脱保护试剂为单质碘、稀盐酸、碘化锂、氢溴酸、醋酸水溶液、甲酸水溶液、三氯化硼、三氟乙酸或四氯化钛等；化合物5a与脱保护试剂的摩尔比为1∶1-1∶7，优选1∶1-1∶5，特别优选1∶1-1∶2；
本发明方法中，所述中间体(顺式)-N-(5-羟基-3-(R2基取代二硫基)戊-2-烯-2-基)-N-R1取代甲酰胺(化合物3)的制备参照已知文献方法(Journal of Organic Chemistry，2015，80(12)，6250-6258；European Journal of Medicinal Chemistry，2014，82，314-323；Journal of MedicinalChemistry，2012，55(10)，4619-4628；European Journal of Medicinal Chemistry，2011，46(9)，3651-3661；Faming Zhuanli Shenqing，CN1785972，14 Jun 2006；)反应式如下式所示。
本发明的又一目的是提供了上述的水仙环素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明上述制备的水仙环素衍生物进行肿瘤细胞的毒性杀伤作用研究试验，结果证明水仙环素衍生物对肺腺肿瘤细胞，肠肿瘤细胞，乳腺肿瘤细胞，肝肿瘤细胞，前列腺肿瘤细胞，黑色素肿瘤细胞，子宫内膜肿瘤细胞，神经胶质瘤细胞的IC50值范围为0.002μM～10μM，对上述肿瘤细胞显示强烈的毒性杀伤作用，其中化合物3对肠肿瘤细胞株HCT116的IC50值为0.03μM，活性优于母体化合物水仙环素4倍，特别是对人前列腺癌细胞株DU145，化合物3的IC50值为0.002μM，是母体化合物水仙环素活性的15倍；化合物21对乳腺癌细胞株MDA-MB-231的IC50值为0.03μM，是母体化合物水仙环素活性的10倍；化合物6和8也显示了对肠肿瘤细胞株HCT116与水仙环素相近的活性，化合物3对人黑色素瘤细胞株A375的活性以及化合物10对人前列腺癌细胞株DU145的活性与水仙环素相当。
因此，本发明所述水仙环素衍生物可用于制备抗肿瘤药物。
本发明所述的抗肿瘤水仙环素衍生物抑制的肿瘤包括：人肺腺肿瘤，人肠肿瘤，人乳腺肿瘤，人肝肿瘤，人前列腺肿瘤，人黑色素肿瘤，人子宫内膜肿瘤，人神经胶质瘤、人胃肿瘤或人鼻咽肿瘤等。本发明水仙环素衍生物与已有的水仙环素相比对多种肿瘤细胞株表现出优异的抑制活性，部分化合物对人肠癌肿瘤细胞、人乳腺癌细胞和人前列腺癌细胞明显优于水仙环素，且该类新结构衍生物对神经胶质瘤细胞活性优异，且选择性优于水仙环素。
所述的抗肿瘤药物由水仙环素衍生物作为活性成分与药用载体组成的药物组合物，用常规方法制成。所述的药物组合物为片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂等。
本发明所述水仙环素衍生物具有新颖侧链结构，对多种肿瘤细胞株表现出了优异的抑制活性，引入的侧链结构还对神经胶质瘤细胞表现出了较好的抑制活性和选择性，同时该类化合物的毒性作用得到了改善，为恶性肿瘤的治疗提供了新的药物，有较大的临床应用价值。
具体实施方式
现结合实施例对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。
本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例1：(3aS，3bR，12S，12aR)-6，12-二羟-2，2-二甲基-3b，4，12，12a-四氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-5(3aH)-酮的制备
取水仙环素92毫克(0.30毫摩尔)，2，2-二甲氧基丙烷100毫克(0.96毫摩尔)以及对甲基苯磺酸60毫克(0.35毫摩尔)，溶于5毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中，室温25℃条件下搅拌反应12小时，薄层层析监测反应。待反应完全后，向反应混合物中滴加0.8毫升吡啶淬灭反应，并继续搅拌1小时，随后向所得混合物中加水30毫升，有沉淀物析出，过滤、水洗滤饼、将滤饼置于真空干燥箱中55℃条件下干燥6小时得淡棕色粉末状产物77毫克，产率74％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.75(s，1H)，8.80(s，1H)，7.02(s，1H)，6.48(t，1H)，6.07(d，2H)，5.81(d，1H)，4.16(m，1H)，4.11(m，1H)，4.07(t，1H)，3.97(dd，1H)，1.47(s，3H)，1.33(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ167.63，152.53，145.21，133.33，128.88，128.25，125.92，109.79，104.26，102.02，94.21，78.99，78.44，71.00，54.61，27.05，24.78；ESI-MS：m/z 348.2[M+H]+，370.1[M+Na]+，345.9[M-H]+；HR-ESI-MS calcd forC17H17NO7[M+H]+348.1078，found 348.1080.
实施例2：乙基硫代硫酸钠的制备
取溴乙烷2.725克(25毫摩尔)，溶于24毫升乙醇中制得澄清溶液；另取无水硫代硫酸钠3.16克(20毫摩尔)，溶于18毫升水中。将溴乙烷乙醇溶液和硫代硫酸钠水溶液混合后于110℃搅拌回流反应15小时后，蒸除溶剂，粗品用乙醚洗涤，干燥得白色晶体3.15克，收率96％，备用直接投下一步反应。
实施例：3：正丙基硫代硫酸钠的制备
参照实施例2所述投料摩尔比，反应条件及后处理方式：取1-溴丙烷3.075克(25毫摩尔)反应制得白色晶体3.48克，收率95％，备用直接投下一步反应。
实施例4：正戊基硫代硫酸钠的制备
参照实施例2所述投料摩尔比，反应条件及后处理方式：取1-溴戊烷3.022克(20毫摩尔)反应制得白色晶体4.03克，收率98％，备用直接投下一步反应。
实施例5：异戊基硫代硫酸钠的制备
参照实施例2所述投料摩尔比，反应条件及后处理方式：取溴代异戊烷3.022克(20毫摩尔)反应制得白色晶体3.83克，收率93％，备用直接投下一步反应。
实施例6：环己基硫代硫酸钠的制备
参照实施例2所述投料摩尔比，反应条件及后处理方式：取溴代环己烷4.05克(25毫摩尔)反应制得白色晶体4.19克，收率95％，备用直接投下一步反应。
实施例7：苄基硫代硫酸钠的制备
参照实施例2所述投料摩尔比，反应条件及后处理方式：取苄基溴4.275克(25毫摩尔)反应制得白色晶体2.10克，收率93％，备用直接投下一步反应。
实施例8：5-(2-羟乙基)-3，4-二甲基噻唑-3-鎓盐碘化物的制备
取4-甲基-5-噻唑乙醇8.6克(60毫摩尔)，滴加碘甲烷17.04克(120毫摩尔)，升温至70℃回流搅拌反应4小时，薄层层析色谱监测。待反应完全后，蒸除过量的碘甲烷得黄色粉末状固体15.9克，收率为93％，无需纯化直接投下一步反应。
实施例9：5-(2-羟乙基)-3-乙基-4-甲基噻唑-3-鎓盐碘化物的制备
参照实施例8所述投料摩尔比，反应条件及后处理方式：取4-甲基-5-噻唑乙醇8.6克(60毫摩尔)和碘乙烷18.72克(120毫摩尔)反应制得淡黄色粉末状固体15.97克，收率为89％，无需纯化直接投下一步反应。
实施例10：5-(2-羟乙基)-3-环己基-4-甲基噻唑-3-鎓盐碘化物的制备
参照实施例8所述投料摩尔比，反应条件及后处理方式取4-甲基-5-噻唑乙醇8.6克(60毫摩尔)和碘代环丁烷25.2克(120毫摩尔)反应制得黄色粉末状固体19.48克，收率92％，无需纯化直接投下一步反应。
实施例11：5-(2-羟乙基)-3-甲氧酰甲基-4-甲基噻唑-3-鎓盐碘化物的制备
参照实施例8所述投料摩尔比，反应条件及后处理方式取4-甲基-5-噻唑乙醇8.6克(60毫摩尔)和碘代乙酸乙酯25.2克(120毫摩尔)反应制得黄色粉末状固体17.7克，收率86％，无需纯化直接投下一步反应。
实施例12：(Z)-N-(3-(乙基二硫基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺的制备
取化合物5-(2-羟乙基)-3，4-二甲基噻唑-3-鎓盐碘化物2.28克(8毫摩尔)于三口烧瓶，氩气保护条件下溶于10毫升水中，加入氢氧化钠溶液(640毫克氢氧化钠溶于8毫升水中制得)，搅拌30分钟后加入乙基硫代硫酸钠(实施例2制得)1.312克(8毫摩尔)的水溶液，室温25℃搅拌反应5小时，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得淡黄色油状物1.13克，产率为48％。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.89(s，1H)，3.77(t，J＝6.6Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59(q，J＝7.3Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ162.93，136.48，131.90，60.88，33.30，33.10，29.96，18.86，14.14；ESI-MS：m/z 258.1[M+Na]+，493.0[2M+Na]+.
实施例13：(Z)-N-(5-羟基-3-(丙基二硫基)戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺的制备
取化合物5-(2-羟乙基)-3，4-二甲基噻唑-3-鎓盐碘化物2.28克(8毫摩尔)和正丙基硫代硫酸钠(实施例3制得)1.424克(8毫摩尔)参照实施例12反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物1.06克，产率53％。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.83(s，1H)，3.71(t，J＝6.6Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝7.0，2H)，1.93(s，3H)，1.57(m，2H)，0.89(t，J＝3.7Hz，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ163.01，136.34，131.89，60.62，41.34，33.05，29.85，22.07，18.72，13.12；ESI-MS：m/z 272.0[M+Na]+，521.0[2M+Na]+；HR-ESI-MS calcd forC10H19NO2S2[M+Na]+272.0749，found 272.0756.
实施例14：(Z)-N-(5-羟基-3-(戊基二硫基)戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺的制备
取化合物5-(2-羟乙基)-3，4-二甲基噻唑-3-鎓盐碘化物2.28克(8毫摩尔)和正戊基硫代硫酸钠(实施例4制得)1.648克(8毫摩尔)参照实施例12反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物1.35克，产率61％。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.88(s，1H)，3.76(t，2H)，2.91(s，3H)，2.83(t，2H)，2.58(t，2H)，1.97(s，3H)，1.58(m，2H)，1.29(dd，4H)，0.85(dd，4H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ162.91，136.40，131.95，60.89，39.62，33.10，30.78，29.94，28.55，22.42，18.85，14.10；ESI-MS：m/z 278.2[M+H]+，300.2[M+Na]+，275.9[M-H]+；HR-ESI-MS calcd for C12H23NO2S2[M+Na]+300.1062，found 300.1069.
实施例15：(Z)-N-(5-羟基-3-(异戊基二硫基)戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺的制备
取化合物5-(2-羟乙基)-3，4-二甲基噻唑-3-鎓盐碘化物2.28克(8毫摩尔)和异戊基硫代硫酸钠(实施例5制得)1.648克(8毫摩尔)参照实施例12反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物1.26克，产率为57％。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.88(s，1H)，3.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，2.58(t，J＝8.3，2H)，1.96(s，3H)，1.59(m，1H)，1.45(m，2H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ163.38，136.23，132.13，60.76，37.84，37.70，33.00，30.01，27.33，22.43，22.41，18.81；ESI-MS：m/z 278.1[M+H]+，300.1[M+Na]+，276.0[M-H]+；HR-ESI-MS calcd for C12H23NO2S2[M+Na]+300.1062，found 300.1074.
实施例16：(Z)-N-(3-(环己基二硫基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺的制备
取化合物5-(2-羟乙基)-3，4-二甲基噻唑-3-鎓盐碘化物2.28克(8毫摩尔)和环己基硫代硫酸钠(实施例6制得)1.744克(8毫摩尔)参照实施例12反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得淡黄色油状物1.16克，产率为50％。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.92(s，1H)，3.76(t，J＝6.6Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，2.61(m，1H)，2.49(s，1H)，1.98(s，3H)，1.94(m，4H)，1.74(dd，J＝9.0，3.7Hz，2H)，1.28(m，4H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ162.88，161.95，135.39，132.57，60.80，50.21，32.82，32.51，29.75，25.99，25.67，18.83，17.21；ESI-MS：m/z 290.1[M+H]+，312.2[M+Na]+；HR-ESI-MS calcd for C13H23NO2S2[M+Na]+312.1062，found 312.1068.
实施例17：(Z)-N-(5-羟基-3-(异戊基二硫基)戊-2-烯-2-基)-N-乙基甲酰胺的制备
取化合物5-(2-羟乙基)-3-乙基-4-甲基噻唑-3-鎓盐碘化物2.39克(8毫摩尔)和异戊基硫代硫酸钠(实施例5制得)1.648克(8毫摩尔)参照实施例12反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得淡黄色油状物1.33克，产率为57％。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.88(s，1H)，3.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.91(q，2H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，2.58(t，J＝8.3，2H)，1.96(s，3H)，1.59(m，1H)，1.45(m，2H)，1.26(t，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ163.38，136.23，132.13，60.76，37.84，37.70，33.00，30.01，27.33，22.43，22.41，18.81，13.2；ESI-MS：m/z 292.1[M+H]+，314.1[M+Na]+，290.0[M-H]+；HR-ESI-MS calcd for C12H23NO2S2[M+Na]+314.1066，found 314.1075.
实施例18：(Z)-N-(5-羟基-3-(丙基二硫基)戊-2-烯-2-基)-N-环丁基甲酰胺的制备
取化合物5-(2-羟乙基)-3-环己基-4-甲基噻唑-3-鎓盐碘化物2.82克(8毫摩尔)和正丙基硫代硫酸钠(实施例3制得)1.424克(8毫摩尔)参照实施例12反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物1.34克，产率为53％。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.83(s，1H)，3.71(t，J＝6.6Hz，2H)，3.54(m，1H)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H)，2.52(t，J＝7.0，2H)，1.93(s，3H)，1.74(m，4H)，1.57(m，2H)，1.45(m，2H)，1.21-1.11(m，4H)，0.89(t，J＝3.7Hz，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ163.01，136.34，131.89，63.6，41.34，33.05，32.0，29.85，25.7，25.2，22.07，18.72，13.12；ESI-MS：m/z 340.5[M+Na]+；HR-ESI-MS calcd for C10H19NO2S2[M+Na]+317.0645，found 317.0656.
实施例19：(Z)-N-(3-(乙基二硫基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-甲氧酰甲基甲酰胺的制备
取化合物5-(2-羟乙基)-3-甲氧酰甲基-4-甲基噻唑-3-鎓盐碘化物2.74克(8毫摩尔)和乙基硫代硫酸钠(实施例2制得)1.312克(8毫摩尔)参照实施例12反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得淡黄色油状物1.13克，产率为48％。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.89(s，1H)，4.28(s，2H)，3.96(s，3H)，3.77(t，J＝6.6Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.59(q，J＝7.3Hz，2H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ168.28，162.93，136.48，131.90，51.63，45.16，33.30，33.10，29.96，18.86，14.14；ESI-MS：m/z 316.1[M+Na]+.
实施例20：(Z)-叔丁基(3-(异戊基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)丙二酸酯的制备
取化合物(Z)-N-(5-羟基-3-(异戊基二硫基)戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺277毫克(1毫摩尔)溶于8毫升乙腈，依次加入单保护丙二酸叔丁酯192毫克(1.2毫摩尔)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐250毫克(1.3毫摩尔)，4-N，N-二甲胺基吡啶25毫克(0.2毫摩尔)，室温25℃搅拌反应12小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物385毫克，产率为92％。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.86(s，1H)，4.26(t，J＝9.5，2H)，3.24(s，2H)，2.94(t，J＝6.9Hz，3H)，2.92(s，3H)，2.59(t，J＝8.3，2H)，1.61(m，1H)，1.47(m，2H)，1.43(s，9H)，0.85(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ167.07，165.68，162.88，137.01，130.84，82.43，63.09，42.92，37.89，37.72，29.96，29.26，28.13，27.37，22.44，18.74；ESI-MS：m/z442.5[M+Na]+.
实施例21：(Z)-3-((3-(异戊基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸的制备
取化合物(Z)-叔丁基(3-(异戊基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)丙二酸酯419毫克(1毫摩尔)溶于5毫升二氯甲烷中，在0℃下滴加三氟乙酸约3毫升，随后将反应混合液移至室温条件下继续搅拌反应6小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物319毫克，产率为88％。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.83(s，1H)，4.30(t，J＝6.1Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.92(s，3H)，2.58(t，J＝8.3，2H)，1.97(s，3H)，1.60(m，1H)，1.46(m，2H)，0.86(d，J＝6.6Hz，6H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ137.45，130.85，63.24，37.87，37.69，34.50，30.01，29.88，29.03，27.41，27.39，22.46，18.65，17.19；ESI-MS：m/z 364.1[M+H]+，386.1[M+Na]+.
实施例22：(3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基((Z)-4-(N-甲基甲酰胺基)-3-(异戊基二硫基)戊-3-烯-1-基)丙二酸酯的制备
取化合物(3aS，3bR，12S，12aR)-6，12-二羟-2，2-二甲基-3b，4，12，12a-四氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-5(3aH)-酮(实施例1制得)23毫克(0.067毫摩尔)置于三口瓶中，依次加入化合物(Z)-3-((3-(异戊基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸(实施例15制得)73毫克(0.201毫摩尔)，4-N，N-二甲胺基吡啶4.1毫克(0.034毫摩尔)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐13毫克(0.067毫摩尔)，将所得混合物溶于30ml干燥二氯甲烷，室温搅拌反应6小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物38.5毫克，产率为83％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.69(s，1H)，8.92(s，1H)，7.79(s，1H)，6.96(s，1H)，6.43(d，1H)，6.08(d，2H)，5.29(m，1H)，4.29(m，1H)，4.26(m，1H)，4.20(t，2H)，2.90(t，2H)，2.82(s，3H)，2.65(s，2H)，2.60(t，2H)，1.99(s，3H)，1.57(m，2H)，1.46(s，4H)，1.33(s，3H)，0.90(t，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.36，171.89，168.02，162.45，152.97，145.68，139.15，134.20，130.08，128.78，128.38，122.88，110.80，104.99，102.66，94.86，78.56，75.02，74.43，62.33，54.89，49.03，30.03，29.63，29.17，29.01，27.38，25.30，21.80，18.45，13.10；ESI-MS：m/z 691.5[M-H]+；HR-ESI-MS calcd for C31H38N2O11S2[M+Na]+715.1609，found 715.1608.
实施例23：(Z)-4-(N-甲基甲酰胺基)-3-(异戊基二硫基)戊-3-烯-1-基((2S，3S，4S，4aR)-3，4，7-三羟基-6-氧代-2，3，4，4a，5，6-六氢-[1，3]二氧[4，5-j]啡啶-2-基)丙二酸酯(表1中化合物2)的制备
取化合物(3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基((Z)-4-(N-甲基甲酰胺基)-3-(异戊基二硫基)戊-3-烯-1-基)丙二酸酯(实施例22制得)25.6毫克(0.037毫摩尔)于三口烧瓶，氩气保护条件下溶于4毫升二氯甲烷，在-1℃条件下滴加5毫升甲酸和0.5毫升水混合制得的溶液，维持-1℃条件搅拌反应12小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物16.4毫克，产率为68％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.20(s，1H)，8.04(s，1H)，7.77(s，1H)，6.89(s，1H)，6.11(m，1H)，6.09(d，2H)，5.51(d，1H)，5.35(d，1H)，5.22(s，1H)，4.26(d，1H)，4.16(t，2H)，3.77(s，1H)，3.71(m，1H)，2.68(s，2H)，2.82(s，3H)，2.58(m，6H)，1.94(s，3H)，1.57(m，2H)，0.90(t，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.34，171.53，169.30，162.48，152.83，145.31，139.03，134.40，133.88，131.61，128.37，119.42，106.21，102.67，96.60，71.60，69.66，69.49，62.26，53.18，40.21，29.58，29.13，29.04，21.81，18.39，13.10；ESI-MS：m/z 653.4[M+H]+；HR-ESI-MS calcd forC31H38N2O11S2[M+H]+652.1677，found 652.1682.
注：表1中化合物1，4，5，12，20参照实施例20至实施例23方法取化合物(3aS，3bR，12S，12aR)-6，12-二羟-2，2-二甲基-3b，4，12，12a-四氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-5(3aH)-酮(实施例1制得)分别依次与化合物(Z)-3-((3-(甲基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸、(Z)-3-((3-(异丙基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸、(Z)-3-((3-(正丁基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸、(Z)-3-((3-((1-苄基哌啶-4-基)二硫基)-4-(N-异丙基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸和(Z)-3-((3-(环丙基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸制得。
实施例24：4-(((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)氧基)-4-氧代丁酸的制备
依次取化合物(3aS，3bR，12S，12aR)-6，12-二羟-2，2-二甲基-3b，4，12，12a-四氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-5(3aH)-酮(实施例1化合物)20毫克(0.058毫摩尔)，4-N，N-二甲胺基吡啶2.5毫克(0.020毫摩尔)，丁二酸酐18毫克(0.18毫摩尔)，溶于30ml干燥二氯甲烷中，在60℃下搅拌回流反应12小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得白色粉末状固体19.7毫克，产率为76％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.69(s，1H)，8.91(s，1H)，6.95(s，1H)，6.42(t，1H)，6.08(d，2H)，5.29(m，1H)，4.29(m，1H)，4.27(m，1H)，4.18(t，1H)，2.64(t，2H)，2.54(t，2H)，1.46(s，3H)，1.33(s，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ171.80，167.59，152.56，145.25，133.77，128.35，127.91，122.58，119.54，110.38，104.55，102.24，94.40，78.15，74.58，73.86，54.47，30.70，28.97，26.97，24.88；ESI-MS：m/z 448.3[M+H]+，445.5[M-H]+，893.0[2M-H]+.
实施例25：(3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基((Z)-4-(N-甲基甲酰胺基)-3-(丙基二硫基)戊-3-烯-1-基)琥珀酸酯的制备
依次取化合物4-(((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)氧基)-4-氧代丁酸(实施例23制得)30毫克(0.067毫摩尔)，化合物(Z)-N-(5-羟基-3-(丙基二硫基)戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺50毫克(0.201毫摩尔)，4-N，N-二甲胺基吡啶4.1毫克(0.034毫摩尔)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐13毫克(0.067毫摩尔)，溶于30ml干燥二氯甲烷，所得混合物室温25℃搅拌反应6小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝16/1)得淡黄色油状物38.6毫克，产率为85％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.69(s，1H)，8.92(s，1H)，7.79(s，1H)，6.96(s，1H)，6.43(d，1H)，6.08(d，2H)，5.29(m，1H)，4.29(m，1H)，4.26(m，1H)，4.20(t，2H)，2.90(t，2H)，2.82(s，3H)，2.69(d，2H)，2.64(d，2H)，2.60(t，2H)，1.99(s，3H)，1.57(m，2H)，1.46(s，4H)，1.33(s，3H)，0.90(t，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.36，171.89，168.02，162.45，152.97，145.68，139.15，134.20，130.08，128.78，128.38，122.88，110.80，104.99，102.66，94.86，78.56，75.02，74.43，62.33，54.89，49.03，30.03，29.67，29.46，29.17，29.01，27.38，25.30，21.80，18.45，13.10；ESI-MS：m/z 677.5[M-H]+；HR-ESI-MS calcd for C31H38N2O11S2[M+Na]+701.1809，found701.1808.
实施例26：(Z)-4-(N-甲基甲酰胺基)-3-(丙基二硫基)戊-3-烯-1-基((2S，3S，4S，4aR)-3，4，7-三羟基-6-氧代-2，3，4，4a，5，6-六氢-[1，3]二氧[4，5-j]啡啶-2-基)琥珀酸酯(表1中化合物3)的制备
取化合物(3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基((Z)-4-(N-甲基甲酰胺基)-3-(丙基二硫基)戊-3-烯-1-基)琥珀酸酯(实施例25制得)25毫克(0.037毫摩尔)置于三口瓶中，氩气保护条件下溶于4毫升二氯甲烷，在-1℃条件下滴加5毫升甲酸和0.5毫升水混合制得的溶液，维持-1℃条件搅拌反应12小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物18.4毫克，产率为78％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.20(s，1H)，8.04(s，1H)，7.77(s，1H)，6.89(s，1H)，6.11(m，1H)，6.09(d，2H)，5.51(d，1H)，5.35(d，1H)，5.22(s，1H)，4.26(d，1H)，4.16(t，2H)，3.77(s，1H)，3.71(m，1H)，2.82(t，2H)，2.82(s，3H)，2.58(m，6H)，1.94(s，3H)，1.57(m，2H)，0.90(t，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.34，171.53，169.30，162.48，152.83，145.31，139.03，134.40，133.88，131.61，128.37，119.42，106.21，102.67，96.60，71.60，69.66，69.49，62.26，53.18，40.21，29.65，29.47，29.13，29.04，21.81，18.39，13.10；ESI-MS：m/z 639.4[M+H]+，661.2[M+Na]+；HR-ESI-MS calcd for C31H38N2O11S2[M+H]+639.1677，found 639.1682.
实施例27：(3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基((Z)-4-(N-甲基甲酰胺基)-3-(戊基二硫基)戊-3-烯-1-基)琥珀酸酯的制备
依次取化合物4-(((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)氧基)-4-氧代丁酸(实施例23制得)30毫克(0.067毫摩尔)，化合物(Z)-N-(5-羟基-3-(戊基二硫基)戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺56毫克(0.201毫摩尔)参照实施例25反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物41.2毫克，产率为87％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.67(s，1H)，8.90(s，1H)，7.76(s，1H)，6.93(d，1H)，6.40(d，1H)，6.06(d，2H)，5.27(m，1H)，4.27(m，1H)，4.24(m，1H)，4.19(t，2H)，2.87(t，2H)，2.80(s，3H)，2.68(m，2H)，2.61(m，4H)，1.97(s，3H)，1.53(m，2H)，1.44(s，3H)，1.31(s，3H)，1.26(m，4H)，0.82(t，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.35，171.88，168.01，162.43，152.97，145.68，139.05，134.20，128.76，128.43，122.86，110.80，104.99，102.65，94.85，78.57，75.02，74.43，62.33，54.89，38.33，30.30，29.65，29.44，29.18，29.02，28.17，27.38，25.30，22.11，18.44，14.23；ESI-MS：m/z707.2[M+H]+，705.1[M-H]+.
实施例28：(Z)-4-(N-甲基甲酰胺基)-3-(戊基二硫基)戊-3-烯-1-基((2S，3S，4S，4aR)-3，4，7-三羟基-6-氧代-2，3，4，4a，5，6-六氢-[1，3]二氧[4，5-j]啡啶-2-基)琥珀酸(表1中化合物6)的制备
取实施例27制得化合物30毫克(0.042毫摩尔)参照实施例26反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物22.7毫克，产率约为81％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.20(s，1H)，8.04(s，1H)，7.77(s，1H)，6.89(s，1H)，6.11(m，1H)，6.09(d，2H)，5.51(d，1H)，5.35(d，1H)，5.22(s，1H)，4.26(d，1H)，4.15(t，2H)，3.77(s，1H)，3.71(m，1H)，2.82(t，2H)，2.82(s，3H)，2.61(t，2H)，2.57(m，4H)，1.94(s，3H)，1.54(m，2H)，1.27(m，4H)，0.85(t，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.33，171.53，169.30，162.47，152.83，145.32，138.93，134.40，133.88，131.61，128.43，119.42，106.21，102.67，96.60，71.60，69.66，69.49，62.26，53.18，38.32，30.30，29.63，29.45，29.13，29.04，28.17，22.10，18.38，14.24；ESI-MS：m/z 689.2[M+Na]+，665.1[M-H]+；HR-ESI-MS calcd for C30H38N2O11S2[M+Na]+689.1809，found 689.1818.
实施例29：(3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基((Z)-3-(异戊基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)琥珀酸酯的制备
取化合物4-(((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)氧基)-4-氧代丁酸(实施例23制得)30毫克(0.067毫摩尔)和化合物(Z)-N-(5-羟基-3-(异戊基二硫基)戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺56毫克(0.201毫摩尔)，参照实施例25反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得淡黄色油状物39.7毫克，产率约为84％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.69(s，1H)，8.92(s，1H)，7.79(s，1H)，6.96(s，1H)，6.42(t，1H)，6.08(d，2H)，5.75(s，1H)，5.30(m，1H)，4.29(m，1H)，4.26(m，1H)，4.20(t，2H)，2.90(t，2H)，2.83(s，3H)，2.70(m，2H)，2.63(m，4H)，1.99(s，3H)，1.58(m，1H)，1.46(s，3H)，1.43(m，2H)，1.33(s，3H)，0.85(d，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.35，171.88，168.01，162.43，152.97，145.68，138.97，134.20，128.77，128.50，128.41，122.87，110.80，104.99，102.65，94.85，78.57，75.02，74.43，62.31，55.34，54.89，37.67，36.51，29.67，29.41，29.18，29.02，27.38，27.01，25.31，22.54，18.46；ESI-MS：m/z 707.3[M+H]+，705.1[M-H]+；HR-ESI-MS calcd for C33H42N2O11S2[M+Na]+729.2122，found 729.2128.
实施例30：(Z)-3-(异戊基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基((2S，3S，4S，4aR)-3，4，7-三羟基-6-氧代-2，3，4，4a，5，6-六氢-[1，3]二氧[4，5-j]啡啶-2-基)琥珀酸(表1中化合物8)的制备
取实施例29制得化合物30毫克(0.042毫摩尔)参照实施例26反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物21.5毫克，产率为77％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.20(s，1H)，8.04(s，1H)，7.77(s，1H)，6.89(s，1H)，6.11(m，1H)，6.09(d，2H)，5.51(d，1H)，5.36(d，1H)，5.22(s，1H)，4.26(d，1H)，4.15(t，2H)，3.77(s，1H)，3.71(m，1H)，2.82(t，2H)，2.82(s，3H)，2.62(d，2H)，2.57(m，4H)，1.94(s，3H)，1.58(m，1H)，1.43(m，2H)，0.85(d，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.33，171.52，169.30，162.47，152.83，145.32，138.85，134.40，133.88，131.61，128.50，119.41，106.21，102.67，96.60，71.60，69.66，69.49，62.24，53.18，37.67，36.51，29.65，29.42，29.13，29.04，27.01，22.54，18.39；ESI-MS：m/z 667.3[M+H]+，689.3[M+Na]+，665.1[M-H]+；HR-ESI-MS calcd for C30H38N2O11S2[M+H]+667.1990，found 667.1991.
注：表1中化合物7，21，22，23参照实施例25和实施例26方法：取化合物4-(((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)氧基)-4-氧代丁酸(实施例23制得)分别依次与化合物(Z)-3-((3-(正己基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸、化合物(Z)-3-((3-(环戊基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸、化合物(Z)-3-((3-(乙基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸和(Z)-3-((3-(正庚基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸制得。
实施例31：(3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基((Z)-3-(异戊基二硫基)-4-(N-乙基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)琥珀酸酯的制备
取化合物4-(((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)氧基)-4-氧代丁酸(实施例23制得)30毫克(0.067毫摩尔)，化合物(Z)-N-(5-羟基-3-(异戊基二硫基)戊-2-烯-2-基)-N-乙基甲酰胺58.5毫克(0.201毫摩尔)，4-N，N-二甲胺基吡啶4.1毫克(0.034毫摩尔)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐13毫克(0.067毫摩尔)，溶于30ml干燥二氯甲烷，所得混合物室温25℃搅拌反应6小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物36.7毫克，产率为76％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.69(s，1H)，8.92(s，1H)，7.79(s，1H)，6.96(s，1H)，6.42(t，1H)，6.08(d，2H)，5.75(s，1H)，5.30(m，1H)，4.29(m，1H)，4.26(m，1H)，4.20(t，2H)，2.90(t，2H)，2.76(t，3H)，2.70(m，2H)，2.68(m，2H)，2.63(m，4H)，1.99(s，3H)，1.58(m，1H)，1.46(s，3H)，1.43(m，2H)，1.33(s，3H)，0.85(d，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.35，171.88，168.01，162.43，152.97，145.68，138.97，134.20，128.77，128.50，128.41，122.87，110.80，104.99，102.65，94.85，78.57，75.02，74.43，62.31，55.34，54.89，38.57，36.51，29.67，29.41，29.18，29.02，27.38，27.01，25.31，22.54，18.46，13.2；ESI-MS：m/z 721.8[M+H]+；HR-ESI-MS calcd forC33H42N2O11S2[M+Na]+720.2122，found 720.2128.
实施例32：(Z)-3-(异戊基二硫基)-4-(N-乙基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基((2S，3S，4S，4aR)-3，4，7-三羟基-6-氧代-2，3，4，4a，5，6-六氢-[1，3]二氧[4，5-j]啡啶-2-基)琥珀酸(3-23表1中化合物13)的制备
取实施例31制得化合物30毫克(0.042毫摩尔)置于三口烧瓶中，氩气保护条件下溶于5毫升二氯甲烷，在-1℃条件下滴加6毫升甲酸和0.6毫升水混合制得的溶液，维持-1℃条件搅拌反应12小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物19.4毫克，产率为68％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.20(s，1H)，8.04(s，1H)，7.77(s，1H)，6.89(s，1H)，6.11(m，1H)，6.09(d，2H)，5.51(d，1H)，5.36(d，1H)，5.22(s，1H)，4.26(d，1H)，4.15(t，2H)，3.77(s，1H)，3.71(m，1H)，2.82(t，2H)，2.72(m，2H)，2.62(d，2H)，2.57(m，4H)，1.94(s，3H)，1.58(m，1H)，1.43(m，2H)，1.26(t，3H)，0.85(d，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.33，171.52，169.30，162.47，152.83，145.32，138.85，134.40，133.88，131.61，128.50，119.41，106.21，102.67，96.60，71.60，69.66，69.49，62.24，53.18，38.58，36.51，29.65，29.42，29.13，29.04，27.01，22.54，18.39，13.2；ESI-MS：m/z 681.3[M+H]+；HR-ESI-MS calcd for C30H38N2O11S2[M+H]+680.1990，found 680.1991.
注：表1中化合物11，13，15，17，18，34参照实施例31和实施例32方法：取化合物4-(((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)氧基)-4-氧代丁酸(实施例23制得)分别依次与化合物(Z)-3-((3-(环戊基二硫基)-4-(N-乙基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸、化合物(Z)-3-((3-(新戊基二硫基)-4-(N-乙基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸、化合物(Z)-3-((3-(正戊基二硫基)-4-(N-乙基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸、(Z)-3-((3-(甲基二硫基)-4-(N-丙基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸、(Z)-3-((3-(正己基二硫基)-4-(N-丙基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸和(Z)-3-((3-(环丙基二硫基)-4-(N-乙基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基)氧基)-3-氧代丙酸制得。
实施例33：(Z)-3-(环己基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)琥珀酸酯的制备
取化合物4-(((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)氧基)-4-氧代丁酸(实施例23制得)30毫克(0.067毫摩尔)和化合物(Z)-N-(3-(环己基二硫基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺58毫克(0.201毫摩尔)参照实施例25反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝25/1)得淡黄色油状物39.9毫克，产率为83％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.67(s，1H)，8.90(s，1H)，7.79(s，1H)，6.94(s，1H)，6.40(s，1H)，6.06(d，2H)，5.73(s，1H)，5.27(m，1H)，4.27(s，1H)，4.23(m，1H)，4.18(t，2H)，2.88(t，2H)，2.82(s，3H)，2.69(s，1H)，2.67(m，2H)，2.62(m，2H)，1.96(s，3H)，1.85(m，2H)，1.65(m，2H)，1.44(s，3H)，1.31(s，3H)，1.22(m，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.34，171.89，168.01，162.48，152.97，145.68，138.23，134.20，129.16，128.77，128.40，122.87，110.80，104.99，102.65，94.85，78.57，75.02，74.43，62.30，54.89，49.18，32.26，29.54，29.21，29.18，29.01，27.37，25.68，25.50，25.30，18.49；ESI-MS：m/z 741.4[M+Na]+，717.1[M-H]+；HR-ESI-MS calcd forC34H42N2O11S2[M+Na]+741.2122，found 72134.
实施例34：(Z)-3-(环己基二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基((2S，3S，4S，4aR)-3，4，7-三羟基-6-氧代-2，3，4，4a，5，6-六氢-[1，3]二氧[4，5-j]啡啶-2-基)琥珀酸(3-25表1中化合物26)的制备
取实施例33制得化合物30毫克(0.042毫摩尔)参照实施例26反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝13/1)得淡黄色油状物21.9毫克，产率为77％。1H NMR(500MHz，DMSO)δ13.20(s，1H)，8.04(s，1H)，7.79(s，1H)，6.89(s，1H)，6.10(s，1H)，6.09(d，2H)，5.51(d，1H)，5.36(d，1H)，5.22(s，1H)，4.26(d，1H)，4.14(t，2H)，3.77(s，1H)，3.71(m，1H)，2.84(t，2H)，2.84(s，3H)，2.69(m，1H)，2.56(m，4H)，1.94(s，3H)，1.87(m，2H)，1.67(m，2H)，1.24(m，6H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ171.89，171.10，168.87，162.07，152.40，144.89，137.69，133.96，133.45，131.17，128.73，118.98，105.77，102.24，96.15，71.17，69.23，69.06，61.80，52.75，48.74，39.78，31.82，30.68，29.08，28.78，28.70，28.60，25.25，25.07，17.99；ESI-MS：m/z 701.4[M+Na]+，677.1[M-H]+；HR-ESI-MS calcd forC31H38N2O11S2[M+Na]+701.1809，found 701.1811.
实施例35：1-苄基-4-(2-氯乙基)哌啶的制备
取5毫升新蒸馏的二氯亚砜置于二口瓶中，于0℃下加入N-苄基-4-(2-羟乙基)哌啶100毫克(0.457毫摩尔)，搅拌20分钟后将反应混合物升温至80℃继续搅拌回流反应12小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，除去过量的二氯亚砜，剩余固体干燥得米白色粉末104毫克，产率96％。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.27(m，5H)，3.56(t，2H)，3.50(s，2H)，2.89(d，2H)，1.97(td，2H)，1.71(q，2H)，1.66(m，2H)，1.52(m，1H)，1.29(m，2H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ129.36，128.28，127.10，63.51，53.70，42.83，39.24，33.07，31.81；ESI-MS：m/z238.1[M+H]+.
实施例36：2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基4-甲基苯磺酸酯的制备
取N-苄基-4-(2-羟乙基)哌啶150毫克(0.685毫摩尔)，溶于10毫升干燥二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯150毫克(0.787毫摩尔)，滴加吡啶0.2毫升，所得混合物在室温25℃条件下搅拌反应5小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得白色粉末状固体227毫克，产率89％。ESI-MS：m/z 374.3[M+H]+；
实施例37：S-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基硫代硫酸钠的制备
取无水硫代硫酸钠660毫克(4.177毫摩尔)，溶于16毫升水；另取化合物2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基4-甲基苯磺酸酯1.56克(4.182毫摩尔)，溶于12毫升乙醇；将上述两种溶液混合后加热至110℃搅拌回流反应15小时，薄层层析色谱检测。反应完成后，蒸除体系中的溶剂，得白色晶体1.30克，收率92％，产物经真空干燥后直接投下一步反应。
实施例38：S-(2-(1-苄基哌啶-4-基)硫代硫酸钠的制备
取无水硫代硫酸钠660毫克(4.177毫摩尔)，溶于16毫升水；另取化合物1-苄基-4-溴哌啶1.04克(4.182毫摩尔)溶于12毫升乙醇：将上述两种溶液混合后加热搅拌回流反应18小时，蒸除体系中的溶剂，得白色晶体1.17克，收率91％，产物经干燥后直接投下一步反应。
实施例39：(Z)-N-(3-((2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基)二硫基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺的制备
取化合物5-(2-羟乙基)-3，4-二甲基噻唑-3-鎓盐碘化物2.28克(8毫摩尔)和化合物S-(2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基硫代硫酸钠1.42克(4.214毫摩尔)参照实施例12反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得淡黄色油状物945毫克，产率为55％。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.91(s，1H)，7.29(m，5H)，3.75(t，2H)，3.02(s，2H)，3.01(s，1H)，2.91(s，3H)，2.83(t，2H)，2.16(m，2H)，1.97(s，3H)，1.56(m，2H)，1.34(d，4H)，1.19(m，1H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ162.81，136.39，131.73，129.93，128.48，127.81，62.81，60.65，60.24，53.33，36.69，35.06，33.09，29.89，18.76，17.16；ESI-MS：m/z 409.3[M+H]+，431.3[M+Na]+，407.1[M-H]+；HR-ESI-MS calcd forC21H33N2O2S2[M+H]+409.1978，found 409.1989.
实施例40：(Z)-N-(3-((1-苄基哌啶-4-基)二硫基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺的制备
取化合物5-(2-羟乙基)-3，4-二甲基噻唑-3-鎓盐碘化物2.28克(8毫摩尔)和化合物S-(2-(1-苄基哌啶-4-基)硫代硫酸钠1.30克(4.214毫摩尔)参照实施例12反应条件及后处理方式反应，经柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝16/1)得淡黄色油状物929毫克，产率约为58％。1H NMR(500MHz，氘代氯仿)δ7.91(s，1H)，7.29(m，5H)，3.75(t，2H)，3.02(s，2H)，3.01(s，1H)，2.91(s，3H)，2.83(t，2H)，2.61(t，2H)，2.16(m，2H)，1.97(s，3H)，1.65(d，2H)，1.56(m，2H)，1.34(d，4H)，1.19(m，1H)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δ162.81，136.39，131.73，129.93，128.48，127.81，62.81，60.65，60.24，53.33，35.06，33.09，18.76，17.16；ESI-MS：m/z 381.3[M+H]+；HR-ESI-MS calcd for C21H33N2O2S2[M+H]+381.1978，found 381.1989.
实施例41：(Z)-3-((2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基)二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)琥珀酸酯的制备
取化合物4-(((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)氧基)-4-氧代丁酸(实施例23制得)20毫克(0.045毫摩尔)，化合物(Z)-N-(3-((2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基)二硫基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺60毫克(0.147毫摩尔)，4-N，N-二甲胺基吡啶2毫克(0.016毫摩尔)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐10毫克(0.052毫摩尔)，溶于10ml干燥二氯甲烷，所得混合物室温25℃搅拌反应6小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷120毫升萃取2遍(每次60毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物29.0毫克，产率为77％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.67(s，1H)，8.91(s，1H)，7.77(s，1H)，7.28(m，5H)，6.94(d，1H)，6.40(t，1H)，6.06(d，2H)，5.73(s，1H)，5.27(m，1H)，4.27(d，1H)，4.23(m，1H)，4.19(dd，3H)，3.43(s，2H)，2.87(t，2H)，2.80(s，3H)，2.77(d，2H)，2.68(m，2H)，2.62(m，4H)，1.96(s，3H)，1.57(d，2H)，1.47(m，2H)，1.44(s，3H)，1.31(s，3H)，1.22(m，2H)，1.12(m，1H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ171.89，171.43，167.57，161.98，152.52，145.24，138.57，133.76，128.91，128.32，128.13，128.01，127.96，122.42，110.35，104.55，102.21，94.41，78.11，74.57，73.98，61.86，56.01，54.89，54.45，52.97，39.94，39.78，39.61，35.47，29.58，29.25，29.00，28.73，28.58，26.94，24.86，18.54，18.01；ESI-MS：m/z 838.3[M+H]+，836.3[M-H]+；HR-ESI-MS calcd for C42H51N3O11S2[M+Na]+838.3048，found 838.3055.
实施例42：(Z)-3-((2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基)二硫基)-4-(N-甲基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基((2S，3S，4S，4aR)-3，4，7-三羟基-6-氧-2，3，4，4a，5，6-六氢-[1，3]二氧[4，5-j]啡啶-2-基)琥珀酸酯(3-36表1中化合物33)的制备
取实施例41制得化合物40毫克(0.048毫摩尔)置于三口烧瓶中，氩气保护条件下溶于5毫升二氯甲烷，在-1℃条件下滴加6毫升甲酸和0.6毫升水混合制得的溶液，维持-1℃条件搅拌反应12小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物27.2毫克，产率为71％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.75(s，1H)，7.29(m，5H)，6.87(s，1H)，6.08(s，1H)，6.06(d，2H)，5.50(s，1H)，5.36(s，1H)，5.20(s，1H)，4.24(d，1H)，4.13(t，2H)，3.75(s，1H)，3.70(d，1H)，3.51(s，2H)，2.80(s，3H)，2.80(m，4H)，2.68(m，2H)，2.61(m，2H)，2.54(d，4H)，1.92(s，3H)，1.60(t，4H)，1.52(dd，2H)，1.46(m，2H)，1.33(m，1H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ171.88，171.07，168.85，162.02，152.38，144.88，138.49，133.95，133.45，131.17，129.63，129.05，128.18，127.98，127.15，118.97，105.78，102.22，96.15，71.16，69.21，69.05，61.79，52.85，52.76，40.11，39.94，39.77，35.42，35.26，31.28，31.12，29.24，29.02，28.68，28.59，22.08，17.95；ESI-MS：m/z 798.4[M+H]+，832.2[M+Cl]+；HR-ESI-MS calcd forC39H47N3O11S2[M+H]+798.2730，found 798.2734.
注：表1中化合物10，14，28，33参照实施例41和实施例42方法：取化合物4-(((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)氧基)-4-氧代丁酸(实施例23制得)分别依次与化合物(Z)-N-(3-((2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)二硫基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-乙基甲酰胺、(Z)-N-(3-((2-(1-苄基哌啶-4-基)甲基)二硫基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-乙基甲酰胺、(Z)-N-(3-(2-(1-甲基哌啶-4-基)二硫基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-乙基甲酰胺和(Z)-N-(3-((2-(1-苄基哌啶-4-基)乙基)二硫基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-甲基甲酰胺制得。
实施例43：(3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基((Z)-4-(N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甲酰胺基)-3-(丙基二硫基)戊-3-烯-1-基)琥珀酸酯的制备
取化合物4-(((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)氧基)-4-氧代丁酸(实施例23制得)30毫克(0.067毫摩尔)化合物(Z)-N-(3-(丙基二硫基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-甲氧酰甲基甲酰胺62毫克(0.201毫摩尔)，4-N，N-二甲胺基吡啶4.1毫克(0.034毫摩尔)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐13毫克(0.067毫摩尔)，溶于30ml干燥二氯甲烷，所得混合物室温25℃搅拌反应6小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物34.0毫克，产率为69％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.69(s，1H)，8.92(s，1H)，7.79(s，1H)，6.96(s，1H)，6.43(d，1H)，6.08(d，2H)，5.29(m，1H)，4.29(m，1H)，4.26(m，1H)，4.22(s，3H)，4.20(t，2H)，3.93(s，3H)，2.90(t，2H)，2.69(d，2H)，2.64(d，2H)，2.60(t，2H)，1.99(s，3H)，1.57(m，2H)，1.46(s，4H)，1.33(s，3H)，0.90(t，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.36，171.89，168.02，162.45，152.97，145.68，139.15，134.20，130.08，128.78，128.38，122.88，110.80，104.99，102.66，94.86，78.56，75.02，74.43，54.89，51.62，49.03，45.1330.03，29.67，29.46，29.17，29.01，27.38，25.30，21.80，18.45，13.10；ESI-MS：m/z 735.5[M-H]+；HR-ESI-MS calcd for C31H38N2O11S2[M+Na]+759.1809，found 759.1808.
实施例44：(Z)-4-(N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甲酰胺基)-3-(丙基二硫基)戊-3-烯-1-基((2S，3S，4S，4aR)-3，4，7-三羟基-6-氧代-2，3，4，4a，5，6-六氢-[1，3]二氧[4，5-j]啡啶-2-基)琥珀酸酯(3-20表1中化合物36)的制备
取实施例43制得化合物27毫克(0.037毫摩尔)置于三口烧瓶中，氩气保护条件下溶于4毫升二氯甲烷，在-1℃条件下滴加5毫升甲酸和0.5毫升水混合制得的溶液，维持-1℃条件搅拌反应12小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物20.6毫克，产率为80％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.20(s，1H)，8.04(s，1H)，7.77(s，1H)，6.89(s，1H)，6.11(m，1H)，6.09(d，2H)，5.51(d，1H)，5.35(d，1H)，5.22(s，1H)，4.28(s，2H)，4.26(d，1H)，4.16(t，2H)，3.93(s，3H)，3.77(s，1H)，3.71(m，1H)，2.82(t，2H)，2.58(m，6H)，1.94(s，3H)，1.57(m，2H)，0.90(t，3H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ172.34，171.53，168.30，169.30，162.48，152.83，145.31，139.03，134.40，133.88，131.61，128.37，119.42，106.21，102.67，96.60，71.60，69.66，69.49，62.26，53.18，51.66，40.21，29.65，29.47，29.13，29.04，21.81，18.39，13.10；ESI-MS：m/z697.4[M+H]+；HR-ESI-MS calcd for C31H38N2O11S2[M+H]+697.1677，found 697.1682.
实施例45：(Z)-3-((1-苄基哌啶-4-基)二硫基)-4-(N-(2-甲氧基-2-氧乙基甲酰胺基)戊-3-烯-1-基((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)琥珀酸酯的制备
取化合物4-(((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)氧基)-4-氧代丁酸(实施例23制得)20毫克(0.045毫摩尔)，化合物(Z)-N-(3-((1-苄基哌啶-4-基)二硫基)-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-甲氧酰甲基甲酰胺56毫克(0.147毫摩尔)，4-N，N-二甲胺基吡啶2毫克(0.016毫摩尔)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐10毫克(0.052毫摩尔)，溶于10ml干燥二氯甲烷，所得混合物室温25℃搅拌反应6小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷130毫升萃取2遍(每次65毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物28.1毫克，产率为72％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.67(s，1H)，8.91(s，1H)，7.77(s，1H)，7.28(m，5H)，6.94(d，1H)，6.40(t，J＝2.8Hz，1H)，6.06(d，2H)，5.73(s，1H)，5.27(m，1H)，4.27(d，1H)，4.28(s，2H)，4.23(m，1H)，4.19(dd，3H)，3.73(s，3H)，3.43(s，2H)，2.87(t，2H)，2.80(s，3H)，2.68(m，2H)，2.62(m，4H)，1.96(s，3H)，1.47(m，2H)，1.44(s，3H)，1.31(s，3H)，1.22(m，2H)，1.12(m，1H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ171.89，171.43，168.88，167.57，161.98，152.52，145.24，138.57，133.76，128.91，128.32，128.13，128.01，127.96，122.42，110.35，104.55，102.21，94.41，78.11，74.57，73.98，61.86，56.01，54.89，54.45，52.97，51.6，39.94，39.78，39.61，29.25，29.00，28.73，28.58，26.94，24.86，18.54，18.01；ESI-MS：m/z 868.3[M+H]+；HR-ESI-MS calcdfor C42H51N3O11S2[M+Na]+890.3048，found 890.3055.
实施例46：(Z)-3-((1-苄基哌啶-4-基)二硫基)-4-(N-(2-甲氧基-2-氧乙基)甲酰胺基)戊-3-烯-1-基((2S，3S，4S，4aR)-3，4，7-三羟基-6-氧-2，3，4，4a，5，6-六氢-[1，3]二氧[4，5-j]啡啶-2-基)琥珀酸(3-36表1中化合物38)的制备
取实施例45制得化合物42毫克(0.048毫摩尔)置于三口烧瓶中，氩气保护条件下溶于5毫升二氯甲烷，在-1℃条件下滴加6毫升甲酸和0.6毫升水混合制得的溶液，维持-1℃条件搅拌反应12小时，薄层层析色谱监测。反应结束后，二氯甲烷150毫升萃取2遍(每次75毫升)，合并萃取液，旋转蒸发仪浓缩，无水硫酸钠干燥6小时，柱层析纯化(硅胶GF254，洗脱条件：石油醚/乙酸乙酯＝18/1)得淡黄色油状物27.0毫克，产率为68％。1H NMR(500MHz，氘代二甲基亚砜)δ13.67(s，1H)，8.91(s，1H)，7.77(s，1H)，7.28(m，5H)，6.94(d，1H)，6.40(t，1H)，6.06(d，2H)，5.73(s，1H)，5.27(m，1H)，4.27(d，1H)，4.28(s，2H)，4.23(m，1H)，4.19(dd，3H)，3.73(s，3H)，3.43(s，2H)，2.87(t，2H)，2.80(s，3H)，2.68(m，2H)，2.62(m，4H)，1.96(s，3H)，1.47(m，2H)，1.22(m，2H)，1.12(m，1H)；13C NMR(126MHz，DMSO)δ171.89，171.43，168.88，167.57，161.98，152.52，145.24，138.57，133.76，128.91，128.32，128.13，128.01，127.96，110.35，104.55，102.21，94.41，78.11，74.57，73.98，61.86，56.01，54.89，54.45，52.97，51.6，39.94，39.78，39.61，29.25，29.00，26.94，24.86，18.54，18.01；ESI-MS：m/z 829.3[M+H]+；HR-ESI-MS calcd for C42H51N3O11S2[M+Na]+828.3048，found 828.3055.
注：表1中化合物30，37，41参照实施例45和实施例46方法：取化合物4-(((3aS，3bR，12S，12aR)-6-羟基-2，2-二甲基-5-氧代-3a，3b，4，5，12，12a-六氢双([1，3]二氧)[4，5-c：4′，5′-j]啡啶-12-基)氧基)-4-氧代丁酸(实施例23制得)分别依次与化合物(Z)-N-(3-甲基二硫基-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-甲氧酰甲基甲酰胺、(Z)-N-(3-苄基二硫基-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-甲氧酰甲基甲酰胺和(Z)-N-(3-甲基二硫基-5-羟基戊-2-烯-2-基)-N-甲氧酰甲基甲酰胺制得。
实施例47：部分水仙环素衍生物对肿瘤细胞的体外杀伤作用
(1)受试样品
化合物水仙环素，表1中化合物2、3、6、8、10、12、13、19、21、23、26、33、36、38、41(上述实施例制得)分别用二甲基亚砜(购自Merck公司)溶解成10毫摩尔后，加入磷酸缓冲液配成1000微摩尔浓度的溶液或均匀的混悬液，然后用含二甲基亚砜的磷酸缓冲液稀释。依次制得终浓度为100微摩尔，10微摩尔，1微摩尔，0.1微摩尔，0.01微摩尔和0.001微摩尔的受试样品溶液。
(2)肿瘤细胞株：人肺腺癌细胞株A549，人肠癌细胞株HCT116，人乳腺癌细胞株MDA-MB-231，人肝癌细胞株HepG2，人前列腺癌细胞株DU145，人黑色素瘤细胞株A375，人子宫内膜癌细胞株Ishikawa，人神经胶质瘤细胞株U87MG，人神经胶质瘤细胞株LN229。(所用肿瘤细胞株均购自美国模式菌种收集中心细胞库)
(3)培养液：DMEM+10％FBS+双抗(杜尔伯科改良伊格尔培养基+10％胎牛血清+双抗培养液，购自美国GIBCO公司)
(4)其他材料：全波长多功能酶标仪，型号：Varioskan Flash；生产厂商：Thermoscientific，进口96孔培养板等。
(5)试验方法：噻唑蓝(MTT)比色法，简称MTT法。
96孔板每孔加入浓度为4-5×104个/毫升的细胞悬液100微升，置于37℃，5％二氧化碳培养箱内。24小时后，加入样品液，10微升/孔，设双复孔，37℃，5％二氧化碳作用72小时。每孔加入5毫克/毫升的噻唑蓝(购自百灵威科技有限公司)溶液20微升，作用4小时后加入溶解液，100微升/孔，置培养箱内，溶解后用全波长多功能酶标仪测570纳米光密度(OD)值。
评价及统计方法：用全自动酶标仪(WellscanMK-2型，Labsystems)测450纳米处OD值，各种实验结果以SPSS15软件(SPSS公司，芝加哥)one-way ANNOVA方法进行统计分析。
表2部分水仙环素衍生物对7种肿瘤细胞株增殖抑制作用
表3部分水仙环素衍生物对MEF细胞和神经胶质瘤细胞的体外抑制作用
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

1.一种水仙环素衍生物，其特征在于，所述水仙环素衍生物以式I所示：
其中，R1为烷基、环烷基、苄基或取代苄基；
R2为烷基、环烷基、苄基或取代苄基；
n为1～10的整数；
R1和R2为相同或不相同；
所述烷基为具有1～15个碳原子的直链或支链烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基；
所述环烷基为具有3～10个碳原子的环烷基或带有1～3个取代基的环烷基：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基；所述环烷基带有的取代基为卤素：氟、氯、溴或碘原子，或为1～6个碳原子的直链或支链烷基：2-氟环丙基、2-甲基环丙基、2-氟环丁基、2-甲基环丁基、3-氟环丁基、3-甲基环丁基、2-氟环戊基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、2，3-二甲基环丙基、2，3-二甲基环丁基、3，3-二甲基环丁基、2，3-二甲基环戊基或3，3-二甲基环戊基；
所述取代苄基中的取代基位于苯基的邻、间或对位，取代为单取代或多取代；所述取代基为卤素：氟、氯、溴或碘原子；或为1～6个碳原子的直链或支链烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基或新己基；或为1～4个氟原子取代的1～4个碳原子的直链或支链烷基：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基或四氟丙基；或为1～4个碳原子的直链或支链烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选1～3个碳原子的烷氧基；或为1～4个氟原子取代的1～4个碳原子的直链或支链烷氧基：三氟甲氧基、三氟乙氧基或四氟丙氧基；或为亚甲二氧基；或为3～6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基；或为氰基；或为硝基；或为1-4个碳原子的酰氧基；或为氨基；或为羟基；或为1-萘基或2-萘基；或为苄氧基或取代苄氧基，取代苄氧基中所述的取代基为卤素、1～6个碳原子的直链或支链烷基、1～4个氟原子取代的1～4个碳原子的直链或支链烷基、1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、1～4个氟原子取代的1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、3～6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基、氰基、硝基；1-4个碳原子的酰氧基、氨基或羟基。
2.根据权利要求1所述一种水仙环素衍生物，其特征在于，所述
R1基团为所示取代基：
R2基团为所示取代基：
R1和R2为相同或不相同；
其中，m为1～5的整数；
R3为烷基、环烷基、苄基或取代苄基；
R4为烷基、环烷基、苄基或取代苄基；
所述烷基为具有1～8个碳原子的的直链或支链烷基；
所述取代苄基中的取代基位于苯基的邻、间或对位，取代为单取代或多取代；所述取代基为2～3个氟原子取代的具有1～2个碳原子的烷基；或为1～3个碳原子的烷氧基，特别优选甲氧基或乙氧基；或为1～4个氟原子取代的1～2个碳原子的烷基，特别优选三氟甲氧基。
3.根据权利要求1所述一种水仙环素衍生物，其特征在于，所述烷基为1～5个碳原子的烷基；
所述取代苄基中的取代基位于苯基的邻、间或对位，取代为单取代或多取代；所述取代基为异丙基或叔丁基；或为三氟甲基；或为甲氧基或乙氧基；或为三氟甲氧基。
4.根据权利要求1所述一种水仙环素衍生物，其特征在于，所述
水仙环素衍生物为下列化合物1-42，其中R1、R2和n以下述所示：
本发明水仙环素衍生物
5.如权利要求1所述一种水仙环素衍生物的制备方法，其特征在于，
该方法以下列反应式所示：
包括下列步骤：
(d)水仙环素4发生顺式二羟基的丙叉基化反应制得中间体5；
所述步骤(d)的顺式二羟基的丙叉基化反应是起始原料水仙环素4在适当溶剂中，脱水剂存在下与丙叉基化试剂发生的亲核加成反应。
所述溶剂为乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜等，优选N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氢呋喃，特别优选N，N-二甲基甲酰胺；所述脱水剂为干燥氢溴酸、干燥氢氯酸、对甲基苯磺酸、无水氯化锡、三氯化铝、三氯化铁、三甲基氯硅烷、浓盐酸、对甲苯磺酸吡啶盐、单质碘、硫酸铜和浓硫酸等，优选干燥溴化氢、三氯化铝或对甲基苯磺酸，特别优选对甲基苯磺酸；所述丙叉基化试剂为丙酮、2，2-二甲氧基丙烷、2-甲氧基-1-丙烯、2-乙氧基-1-丙烯、2-三甲基硅氧基-1-丙烯或2-氯-2-甲氧基丙烷，优选丙酮、2，2-二甲氧基丙烷或2-甲氧基-1-丙烯，特别优选2，2-二甲氧基丙烷；所述反应温度为-20-50℃，优选0-50℃，特别优选20-35℃；所述反应时间为6-72小时，优选8-24小时，特别优选12-18小时；起始原料水仙环素与丙叉基化试剂的摩尔比为1∶1-1∶6，优选1∶2-1∶5，特别优选1∶3-1∶4；
(e)中间体5与环状酸酐发生酯化反应制得水仙环素单酯化衍生物6；
所述步骤(e)的酯化反应是中间体5在适当溶剂中，于缚酸剂存在下与环状酸酐发生的亲核取代反应。
所述溶剂为乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等，优选N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或四氢呋喃，特别优选N，N-二甲基甲酰胺；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶等，优选碳酸钾、4-二甲氨基吡啶和三乙胺，特别优选4-二甲氨基吡啶；所述环状酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、庚二酸酐或辛二酸酐等；所述反应时间为6-36小时，优选8-24小时，特别优选12-18小时；中间体5与环状酸酐的摩尔比为1∶1-1∶5，优选1∶2-1∶4，特别优选1∶3-1∶4；
(f)化合物6和中间体3发生酯化反应制得化合物7；
所述步骤(f)的酯化反应是化合物6和中间体3在适当溶剂中，缩合剂存在下发生的亲核取代反应。
所述溶剂为乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等，优选乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃，特别优选二氯甲烷；所述缩合剂为N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)、苯并三氧唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)或1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)等，优选DCC、HOBt或EDCI，特别优选EDCI；所述反应温度为-20-50℃，优选0-50℃，特别优选20-35℃；所述反应时间为3-24小时，优选6-18小时，特别优选6-12小时；中间体6与中间体3的摩尔比为1∶1-1∶6，优选1∶2-1∶4，特别优选1∶3-1∶4；
(g)通式化合物7发生脱保护反应制得目标化合物8；
所述步骤(g)的脱保护反应是指化合物7在适当溶剂中，脱保护试剂存在下发生的亲和取代反应。
所述溶剂为甲醇、四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲苯、正己烷、氯仿、水等；所述的脱保护试剂为单质碘、稀盐酸、醋酸水溶液、甲酸水溶液、对甲苯磺酸、三氯化硼、三氟乙酸、三甲基铝、硼烷、乙硫醇、1，3-丙二硫醇、二氧化硫或二甲基溴化硼等；化合物7与脱保护试剂的摩尔比为1∶1-1∶100，优选1∶10-1∶60，特别优选1∶30-1∶50。
6.根据权利要求4所述一种水仙环素衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物6通过以下反应式所示方法制备：
包括下列步骤：
(h)中间体5和单保护的二酸发生酯化反应生成化合物5a；
所述步骤(h)的酯化反应是指中间体5和单保护的二酸在适当溶剂中，缩合剂存在下发生的亲核取代反应。所述单保护二酸中的保护基为叔丁基；二酸为丙二酸、壬二酸或癸二酸等；
所述溶剂为乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜等，优选乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃，特别优选二氯甲烷；所述缩合剂为N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)或1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)等，优选DCC、HOBt或EDCI，特别优选EDCI；所述反应温度为-20-50℃，优选0-50℃，特别优选20-35℃；反应时间为3-24小时，优选6-18小时，特别优选6-12小时；中间体5与中间体5a的摩尔比为1∶1-1∶6，优选1∶2-1∶4，特别优选1∶3-1∶4；
(i)通式化合物5a发生脱保护反应制得中间体6；
所述步骤i的脱保护反应是指化合物5a在适当溶剂中，脱保护试剂存在下发生的亲和取代反应。所述溶剂为甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醚、甲苯、正己烷、氯仿、水等；所述的脱保护试剂为单质碘、稀盐酸、碘化锂、氢溴酸、醋酸水溶液、甲酸水溶液、三氯化硼、三氟乙酸或四氯化钛等；化合物5a与脱保护试剂的摩尔比为1∶1-1∶7，优选1∶1-1∶5，特别优选1∶1-1∶2。
7.如权利要求1所述的一种水仙环素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述应用为在制备抗人肺腺肿瘤、人肠肿瘤、人乳腺肿瘤、人肝肿瘤、人前列腺肿瘤、人黑色素肿瘤、人子宫内膜肿瘤、人神经胶质瘤、人胃肿瘤或人鼻咽肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述药物为由水仙环素衍生物作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂。
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