CN105017259A - 含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有三氟甲基的喹唑啉酮类化合物及其制备方法和应用，该制备方法包括如下步骤：在铜和配体存在的条件下，N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物与togni试剂在溶剂中发生反应，反应完成后，经过后处理得到所述的含有三氟甲基取代的喹唑啉酮的衍生物。反应底物易得，操作方便，得到的喹唑啉酮衍生物的多样性丰富，反应所需条件温和，反应时间短。能够一锅反应，既能得到喹唑啉酮的结构母核，又能在母核结构上引入三氟甲基。并且能够合成含有螺环化合物的喹唑啉酮化合物，这用以前的技术不能完成。所得的产品有良好的抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的活性。

Description

含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物的制备方法，并对化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性进行了测试。
背景技术
喹唑啉酮类化合物是具有生物活性或药用价值的一类物质。很多天然产物中都含有喹唑啉酮类的结构母核，并且受到广大医药工作者的青睐，表现出良好的生物活性，以下为具有生物活性的喹唑啉酮类化合物结构代表：
由于三氟甲基具有强的吸电子性，亲脂性和稳定的C-F键等特性，将其引入有机化合物中能够显著改变化合物的酸性，偶极矩，极性和化学及其代谢稳定性，因此含有三氟甲基的化合物在医药，农药等领域得到广泛的应用，发展向有机分子引入三氟甲基的方法成为当前研究的热点课题，几十年来，化学家发展了各种不同类型的向有机分子引入三氟甲基的反应，但是这些反应存在反应条件苛刻，原料难得及选择性差的缺点，近年来，在有机金属的研究推动下，三氟甲基化反应取得了重大的研究进展，同时，对经典的通过三氟甲基自由基的反应进行了深入的探索。
过去常用的合成喹唑啉酮类化合物的方法主要是采用邻氨基苯甲酸和邻溴苯胺等原料，但它们存在收率低，对底物的适应性不广，反应所需条件苛刻等缺点。
发明内容
本发明提供了一种含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物的及其制备方法和应用，该喹唑啉酮衍生物具有一定的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性，具有抗老年痴呆的潜力；该制备方法所用的原料易得，转化效率高。
一种含有三氟甲基的喹唑啉酮类衍生物，其特征在于，结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，环A，包括与之相连的环B上的两个原子，为一个由C和0～2个选自N、O和S的杂原子组成的5～6元环，并且环A由0～2个R1取代，具有0～3个环内双键；
R1独立地选自一个或者多个烷基、卤素、三氟甲基、羟基、烷氧羰基、烷氧基、硝基或氰基；
n为1或2；
R2为亚烷基或者亚苯基，R3为烷基或者R2、R3和与R2、R3连接的C形成5～7元环。
实验结果表明，本发明得到的喹唑啉酮衍生物能够有效地抑制丁酰胆碱酯酶酶和乙酰胆碱酯酶酶的活性，具有一定的抗老年痴呆的潜力。
作为优选，所述的R1独立地选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯或溴；
所述的环A为苯环、吲哚环、噻吩环、呋喃环、吡咯环或吡唑环。
作为进一步的优选，所述的R1独立地为硝基、甲基、甲氧基、溴、羟基或氰基。
作为进一步的优选，所述的含有三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物选自如下具体化合物中的一种：
本发明还提供了一种所述喹唑啉酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：在铜和配体存在的条件下，N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物与togni试剂在溶剂中发生反应，反应完成后，经过后处理得到所述的含有三氟甲基取代的喹唑啉酮的衍生物；
所述的N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物的结构如式(Ⅱ)所示：
所述的togni试剂的结构如式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示：
其中，n、R2、R3和环A的定义如前文所述。
作为优选，所述的N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物具有下式的结构：
作为优选，所述的金属催化剂为Cu2O，用量为所述的N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物的摩尔量的5％-60％。
作为优选，所述的有机配体为2,2’-联吡啶，用量为所述的N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物摩尔量的20％-80％。
作为优选，N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物与Togni试剂的摩尔比为1：2。
含有三氟基基的喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为DMF、CHCl3、CH3CN中的至少一种。
作为优选，所述的溶剂为DMF、CHCl3、CH3CN中的至少一种。
作为优选，反应的温度为40-120℃，反应温度过高过低均会影响反应收率。
本发明中，反应的时间可以通过TLC进行监测，在40-120℃下搅拌4-12小时反应能够发生完全。
本发明还提供了一种所述的含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物在制备抗老年痴呆药物上的应用，其中，所述的抗老年痴呆药物用于抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)。。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：反应底物易得，操作方便，得到的喹唑啉酮衍生物的多样性丰富，反应所需条件温和，反应时间短。能够一锅反应，既能得到喹唑啉酮的结构母核，又能在母核结构上引入三氟甲基。并且能够合成含有螺环化合物的喹唑啉酮化合物，这用以前的技术不能完成。
附图说明
图1为实施例1制得的产物的1H NMR谱图；
图2为实施例1制得的产物的13C NMR谱图；
图3为实施例1制得的产物的19F NMR谱图；
图4为实施例2制得的产物的1H NMR谱图；
图5为实施例2制得的产物的13C NMR谱图；
图6为实施例2制得的产物的19F NMR谱图；
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做详细的描述，这些实施例只是用于解释本发明的技术方案，并不是对本发明形成任何的限制。
本发明中所用的反应物N-氰基-N-(3-甲基丁基-3-烯-1-基)苯甲酰胺类化合物可以采用如下方法进行制备：
以R为H为例，具体操作如下：在100ml反应瓶中加入苯甲酸(1.22g,10mol)，用注射器打入10ml SOCl2，在80℃温度下加热回流搅拌，反应2h后，减压浓缩，将酰氯溶解在四氢呋喃中滴加在含有α-甲基-1-丁胺的10％氢氧化钠的水溶液中搅拌4h，减压旋转蒸发去除四氢呋喃，用乙醚提取，盐水洗，干燥，过柱分离纯化(PE/EA＝5:1)得酰胺(1.52g,80％)。
取一25ml的两口瓶，加入NaH(640mg,含有40％硅藻土，16mmol),抽真空，氩气保护，加入8ml四氢呋喃，0℃冷却，加入酰胺(760mg,4mmol),于60℃下搅拌2h,0℃冷却，加入BrCN(1.7g,16mmol),缓慢升至室温搅拌反应12h,硅藻土过滤，浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得到目标产物N-氰基-N-(3-甲基丁基-3-烯-1-基)苯甲酰胺(418mg,48％)。
实施例1
在Schlenk反应管中，加入5.8mg(20％mmol)Cu2O，11.2mg(40％mmol)2,2’-联吡啶，Togni试剂(化学名：1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，CAS：887144-94-7，126mg,0.4mmol)，抽真空，氩气保护，加入N-氰基-N-(3-甲基丁基-3-烯-1-基)苯甲酰胺(42mg,0.2mmol)的2mlCH3CN溶液，外温80℃搅拌反应10h，反应完后，转移至25ml单口瓶中，固体上样，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行柱色谱分离。得产品46mg，收率82％。
产品物理性质及谱图数据如下：Pale yellow solid；m.p.91-92℃；1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:8.29(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.67(dd,J1＝8.4Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.46(dq,J1＝7.4Hz,J2＝1.2Hz,1H),4.30(dq,J1＝11.2Hz,J2＝3.0Hz,1H),4.03(dq,J1＝12.4Hz,J2＝1.6Hz,1H),2.93(dq,J1＝15.2Hz,J2＝11.2Hz,1H),2.55(dq,J1＝15.2Hz,J2＝11.6Hz,1H),2.43-2.35(m,1H),2.30-2.24(m,1H),1.48(s,3H)；13CNMR(CDCl3,100MHz),δ:162.56,161.05,149.33,134.37,126.60(q,J＝276.0Hz),127.35,126.70,126.58,121.01,44.04(q,J＝2.0Hz),43.51,41.56(q,J＝27.0Hz),32.95,24.04；19F NMR(CDCl3,470MHz),δ:-60.29；IR(KBr)v:2989,2947,2905,1660,1614,1437,1363,1389,1207,1056,1009,775,613cm-1；HRMS(EI)(m/z):calcd for C14H13F3N2O(M+):282.0980；Found:282.0983.
产物的1H NMR谱图见图1，13C NMR谱图见图2，19F NMR谱图见图3。
实施例2
在Schlenk反应管中，加入5.8mg(20％mmol)Cu2O，11.2mg(40％mmol)2,2’-联吡啶，Togni试剂(126mg,0.2mmol)，抽真空，氩气保护，加入N-cyano-1-methyl-N-(3-methylbut-3-en-1-yl)-1H-indole-2-carboxamide(57mg,0.2mmol)的2ml CH3CN溶液，外温80℃搅拌反应10h，反应完后，转移至25ml单口瓶中，固体上样，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂进行柱色谱分离。得产品51mg，收率77％。
产品物理性质及谱图数据如下：Pale yellow solid；m.p.196-197℃；1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:8.24(d,J＝6.0Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.33(m,1H),4.38(s,1H),4.12(d,J＝7.2Hz,1H),3.85(s,3H),2.96-2.85(m,1H),2.63-2.51(m,1H),2.44(s,1H),2.31-2.29(m,1H),1.49(s,3H)；13C NMR(CDCl3,100MHz),δ:164.92,154.53,137.48,126.55(q,J＝276.0Hz),124.41,121.95,121.92,121.87,109.29,44.44(q,J＝1.0Hz),43.49,41.65(q,J＝27.0Hz),33.24,28.16,24.12；19F NMR(CDCl3,470MHz),δ:-60.25；IR(KBr)v:2982,2941,2905,1660,1588,1515,1464,1371,1257,1148,1097,1061,781,741cm-1；HRMS(EI)(m/z):calcd for C17H16F3N3O(M+):335.1245；Found:335.1248.
产物的1H NMR谱图见图4，13C NMR谱图见图5，19F NMR谱图见图3.
实施例3～10
实施例3～10的制备方法与实施例1相同，不同之处在于将两个原料替换成其他相似结构，得到的产物结构列于表1。
实施例3～10的产物结构
采用Ellman分光光度法在体外考察化合物对电鳗乙酰胆碱酶的抑制作用，同时用空白组，利斯的明、加兰他敏为阳性对照组进行实验。配置Tris缓冲液pH为7.2，底物ACTI的浓度为0.02mol·L-1，显色剂DTNB的浓度为0.03mol·L-1,电鳗AChE总量为0.035U，抑制剂的配置浓度分别为1×10-5、1×10-6、1×10-7、1×10-8、1×10-9mol·L-1。分别取20μL Tris缓冲液、10μL电鳗AChE、10μL各浓度的抑制剂于96孔板中，37℃下保温10min,然后加入10μL底物ACTI和50μL的显色剂DTNB，5min后使用1420Victor多标计数仪在405nm处读取每孔吸光度。空白组用10μLTris缓冲液分别代替底物和抑制剂，标准组用10μL Tris缓冲液代替抑制剂，每个化合物在不同浓度均实验3次，然后以抑制率I(I＝100×(A测-A空)/(A标-A空)％)对抑制剂浓度C作图，进行S型曲线线性拟合，得到半数抑制率对应的浓度Cx,为了得到准确的IC50,从1×10-5～1×10-9mol·L-1中选择最接近Cx的浓度1×10-x mol·L-1,且1×10-x mol·L-1小于Cx。配制1×10-x、3×10-x、5×10-x、7×10-x、9×10-x mol·L-1，同法操作酶抑制实验，然后以抑制率I对抑制剂浓度C作图，进行直线线性拟合，求出IC50。丁酰胆碱酯酶酶活力的测试方法与乙酰胆碱酯酶酶活力的测定方法相同。
按照上述方法，得到部分化合物的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性：

Claims (10)

1.一种含有三氟甲基的喹唑啉酮类衍生物，其特征在于，结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，环A，包括与之相连的环B上的两个原子，为一个由C和0～2个选自N、O和S的杂原子组成的5～6元环，并且环A由0～2个R1取代，具有0～3个环内双键；
R1独立地选自一个或者多个烷基、卤素、三氟甲基、羟基、烷氧羰基、烷氧基、硝基或氰基；
n为1或2；
R2为烷基，R3为亚甲基或者R2、R3和与R2、R3连接的C形成5～7元环。
2.根据权利要求1所述含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物，其特征在于，所述的R1独立地选自C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯或溴；
所述的环A为苯环、吲哚环、噻吩环、呋喃环、吡咯环或吡唑环。
3.根据权利要求1所述含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物，其特征在于，选自如下具体化合物中的一种：
4.一种如权利要求1～3任一项所述的含有三氟甲基取代的喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：在金属催化剂和有机配体存在的条件下，N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物与togni试剂在溶剂中发生反应，反应完成后，经过后处理得到所述的含有三氟甲基取代的喹唑啉酮的衍生物；
所述的N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物的结构如式(Ⅱ)所示：
所述的togni试剂的结构如式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示：
其中，n、R2、R3和环A的定义如权利要求1或2所述。
5.根据权利要求4所述的含有三氟基基的喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的金属催化剂为Cu2O，用量为所述的N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物的摩尔量的5％-60％。
6.根据权利要求4所述的含有三氟基基的喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机配体为2,2’-联吡啶，用量为所述的N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物摩尔量的20％-80％。
7.根据权利要求4所述的含有三氟基基的喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的N-氰基取代的芳甲酰胺类化合物与Togni试剂的摩尔比为1：2。
8.根据权利要求4所述的含有三氟基基的喹唑啉酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为DMF、CHCl3、CH3CN中的至少一种；
反应的温度为40～120℃。
9.一种如权利要求1～3任一项所述的含有三氟基基的喹唑啉酮衍生物在制备治疗老年痴呆药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的含有三氟基基的喹唑啉酮衍生物在制备治疗老年痴呆药物中的应用，其特征在于，所述的治疗老年痴呆药物用于抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶。
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