CN111303029B - 一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物及合成方法 - Google Patents

一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物及合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种4‑氰基‑2‑三氟甲基取代的喹啉类化合物及合成方法。该合成方法中，在铜催化剂的作用下，以邻位烯基芳基异腈为底物，与Togni’s试剂反应，合成4‑氰基‑2‑三氟甲基取代的喹啉类化合物。合成的4‑氰基‑2‑三氟甲基取代的喹啉类化合物中含有喹啉环、三氟甲基及氰基官能团，且喹啉环、三氟甲基及氰基官能团在生物医药方面有着优越的活性，为药物的设计与合成提供了有效的思路。本发明提供的合成方法操作简单、底物普适性好，具有步骤经济性。

Description

一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物及合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其涉及一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物及合成方法。
背景技术
喹啉类化合物广泛存在于天然产物中，是多数重要的医药的中间体，在医药、材料以及染料等方面有着广泛的应用。喹啉类化合物还能够作为配体与金属形成络合物，在催化及化学分析方面起着重要的作用。另外，将喹啉类化合物中的喹啉环修饰后，能够提升其在药物方面的生物活性。因此，合成多种取代基的喹啉化合物引起了化学工作者的广泛研究。
通过对喹啉分子结构的逆合成分析得知，合成喹啉骨架的关键步骤在于吡啶环的构建。而碱催化的多米诺反应、过渡金属催化的环化反应或自由基环化反应均能够实现邻位烯基芳基异腈构建氮杂环化合物，因此，通过邻位烯基芳基异腈自由基反应能够合成喹啉类骨架。
含氟化合物为在有机化合物中引入氟原子或氟烷基所形成的化合物，其能够使得有机化合物本身的物理化学特性与其他原子相比有了很大的变化。如通过氟对氢原子或官能团的取代，可以调节酸碱度和亲脂性，控制构象偏差，改善生物和药理性质，并且可以阻断潜在的氧化位点，以防止不希望出现的代谢途径。氰基是一类具有较强吸电子性的取代基，其能够作为羰基的等排体，以改变一些小分子的物理性质，进而增强与靶向蛋白的相互作用，提高其药物活性。由此，综合考虑含氟化合物物理化学特性的变化以及氰基提高药物活性的特性，如何以邻位烯基芳基异腈为底物合成含氟和氰基的喹啉类化合物成为人们亟待解决的问题。
发明内容
本申请提供一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物，该化合物具有如Ⅰ所示的结构通式：
Figure BDA0002415048430000011
其中，R1选自环烷基、苯基、杂芳基或取代的苯基，杂芳基为吡啶基、噻吩基、呋喃基中的一种、两种或三种；苯基上的取代基为C1-C5烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种、两种或三种；
R2选自C1-C5氢、烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种、两种或三种。
基于上述式Ⅰ的化合物，本申请还提供了一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物的合成方法，该方法包括：
S01：在反应器中依次加入邻位烯基芳基异腈、Togni’s试剂、催化剂、配体和溶剂。
按照预定比例分别量取邻位烯基芳基异腈、Togni’s试剂、催化剂、配体和溶剂。在反应器中依次加入邻位烯基芳基异腈、Togni’s试剂、催化剂、配体和溶剂。在本申请中，邻位烯基芳基异腈和Togni’s试剂的摩尔比为1:1.1-2.2。催化剂的用量为邻位烯基芳基异腈用量的10mol％。配体的用量为邻位烯基芳基异腈用量的10％。溶剂用量为每毫摩尔邻位烯基芳基异腈用溶剂0.5-10mL。较为优选地，邻位烯基芳基异腈和Togni’s试剂的摩尔比为1:1.5。
在本申请中，邻位烯基芳基异腈的合成反应式为：
Figure BDA0002415048430000021
其中，R1选自环烷基、苯基、杂芳基或取代的苯基，所述杂芳基为吡啶基、噻吩基、或呋喃基一种、两种或三种；所述苯基上的取代基为C1-C5烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种、两种或三种；
R2选自C1-C5氢、烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种、两种或三种。
下面以(E)-2-(2-异氰基苯基)-3-苯基丙烯腈，即实施例1中的邻位烯基芳基异腈1a为例，根据上述合成反应式具体描述邻位烯基芳基异腈的合成过程。其余邻位烯基芳基异腈仅是与(E)-2-(2-异氰基苯基)-3-苯基丙烯腈1a的取代基不同，但合成步骤相同。
S1：在含有邻硝基苯乙腈的甲醇溶液中，加入苯甲醛和哌啶。反应体系在70℃加热回流。反应4小时后冷却至室温，并收集黄色沉淀物。用甲醇重结晶沉淀物得到黄色固体产物(E)-2-(2-硝基苯基)-3-苯基丙烯腈，如式Ⅱ所示。
S2：将(E)-2-(2-硝基苯基)-3-苯基丙烯腈、Sn粉末和乙醇混合后室温搅拌。在0℃下将HCl缓慢滴加到混合物中。滴加完成后在室温下再搅拌2小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并用CH2Cl2萃取。合并的有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过快速柱色谱纯化，使用己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，得到浅黄色固体(E)-2-(2-氨基苯基)-3-苯基丙烯腈，如式Ⅲ所示。
S3：在装有滴液漏斗的干燥三颈瓶中，将(E)-2-(2-氨基苯基)-3-苯基丙烯腈和THF氮气条件下加入，并冷却至0℃。将乙酸酐与甲酸在55℃下反应2小时制得的甲酸乙酸酐转移至滴液漏斗中，在0℃下滴加至含有(E)-2-(2-氨基苯基)-3-苯基丙烯腈的溶液中。滴加完成后，将混合物升至室温并搅拌2小时。反应结束后将混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用CH2Cl2萃取三次。萃取液经Na2SO4干燥，减压浓缩得到浅白色固体(E)-N-(2-(1-氰基-2-苯基乙烯基)苯基)甲酰胺，如式Ⅳ所示。
S4：在装有滴液漏斗的干燥三颈瓶中，于氮气氛围下加入THF、NEt3和(E)-N-(2-(1-氰基-2-苯基乙烯基)苯基)甲酰胺，并冷却至0℃。然后滴加POCl3，滴加完成后，将混合物在0℃搅拌2小时。反应结束后将混合物用饱和Na2CO3溶液淬灭并搅拌1小时。反应混合物用CH2Cl2萃取，合并的有机层并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，通过柱纯化该化合物得到(E)-2-(2-异氰基苯基)-3-苯基丙烯腈，如式1a所示。
Figure BDA0002415048430000031
对制备得到的(E)-2-(2-异氰基苯基)-3-苯基丙烯腈1a进行NMR(NuclearMagnetic Resonance Spectroscopy，核磁共振谱)，得到附图2所示的H谱图、附图3所示的C谱图、以及如下数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.91(m,2H),7.58-7.56(m,1H),7.52-7.42(m,7H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ169.8,149.0,132.9,132.2,131.5,130.0,129.9,129.5,129.1,128.4,124.5,117.1,106.6；
HRMS(ESI):calcd for C16H10N2([M+H]+)231.0917,found.231.0921.
在本申请中，催化剂选用铜催化剂，以催化合成4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物。本申请中的催化剂选自CuI、CuBr、CuCl、Cu2O、CuCN、Cu(MeCN)4PF6、CuCl2、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2中的一种或多种。
若4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物的制备过程中不加配体，则会导致反应不能顺利进行或产生极低的产率，由此，本申请中添加的配体能够活化催化剂的活性，促进反应的进行。本申请中的配体选自1,10-菲啰啉(1,10-phenanthroline，简称Phen)、4,4'-二叔丁基联吡啶、联吡啶、Dtbpy(英文名称：4,4′-Di-tert-butyl-2,2′-dipyridyl；中文名称：4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶)、Bipy(英文名称：2,2'-Bipyridine；中文名称：2,2-联吡啶)或N,N'-二甲基乙二胺(英文名称：N,N'-Dimethyl-1,2-ethanediamine；简称：DMEDA)。
溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(英文名称：N,N-Dimethylformamide；英文简称：DMF)、二甲基亚砜(英文名称：Dimethyl sulfoxide；英文简称：DMSO)、二氯甲烷(英文名称：Dichloromethane；英文简称：DCM)、乙腈、1,4-二氧六环(英文名称：1,4-dioxane)、1,2-二氯乙烷(英文名称：1,2-Dichloroethane；英文简称：DCE)、四氢呋喃(英文名称：Tetrahydrofuran；英文简称：THF)、乙醇、甲醇和水中的一种或两种。
S02：在反应温度为40-80℃、氮气氛围条件下，搅拌反应，得到产物。
在反应温度为40-80℃、氮气氛围条件下，S01中的各物质发生反应，得到产物。其中，反应产物的生成反应式为：
Figure BDA0002415048430000032
上述反应式中，标号1即为邻位烯基芳基异腈，标号2为Togni’s试剂，标号3即为具有结构式Ⅰ的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物。
较为优选地，发生反应的温度为60℃。
S03：采用旋转蒸发仪抽调所述反应产物中的溶剂，得到粗产物。
S04：所述粗产物经柱层析，得到4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物。
将粗产物通过层析柱进行柱层析，得到4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物。其中，柱层析的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
在本申请中，为分析催化剂和配体对合成4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物的影响，本申请还以一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物为例进行条件优化和筛选，具体数据如表1所示。其中，此次条件优化和筛选所用的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物的结构式及合成反应式分别如下：
结构式：
Figure BDA0002415048430000041
合成反应式：
Figure BDA0002415048430000042
合成反应的条件为：氮气条件、0.2mmol邻位烯基芳基异腈1a、0.3mmol Togni’s试剂2、10mol％催化剂、10mmol％配体、1mL 1,4-二氧六环。
表1：催化剂、配体对合成4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物收率的影响数据
Figure BDA0002415048430000043
由表1可见，序号为3的实验中，当催化剂为CuCl，配体为Phen时，合成的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物具有较高的收率，即76％。
进一步，本申请以确定的具有较高收率的CuCl催化剂、Phen配体为基础，分析了溶剂、反应温度对合成4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物的影响，最终确定了最优条件，具体数据如表1所示。其中，此次条件优化和筛选所用的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物同催化剂、配体筛选所用的喹啉类化合物相同。其余条件为：氮气条件、0.2mmol邻位烯基芳基异腈1a、0.3mmol Togni’s试剂2、10mol％CuCl催化剂、10mmol％Phen配体、1mL溶剂。
表2：溶剂、反应温度对合成4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物收率的影响数据
Figure BDA0002415048430000051
由表2可见，在催化剂、配体一定的条件下，溶剂为1,4-二氧六环、反应温度为60℃或80℃时，合成的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物具有较高的收率，即72％。
本发明的实施例提供的技术方案可以包括以下有益效果：
本发明提供的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物及合成方法中，在铜催化剂的作用下，以邻位烯基芳基异腈为底物，与Togni’s试剂反应，合成4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物。合成的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物中含有喹啉环、三氟甲基及氰基官能团，且喹啉环、三氟甲基及氰基官能团在生物医药方面有着优越的活性，为药物的设计与合成提供了有效的思路。本发明提供的合成方法操作简单、底物普适性好，具有步骤经济性。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明。
附图说明
为了更清楚地说明本申请的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例提供的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物的合成方法的流程示意图；
图2为本发明实施例提供的(E)-2-(2-异氰基苯基)-3-苯基丙烯腈1a的H谱图；
图3为本发明实施例提供的(E)-2-(2-异氰基苯基)-3-苯基丙烯腈1a的C谱图；
图4为本发明实施例提供的实施例1中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3a的H谱图；
图5为本发明实施例提供的实施例1中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3a的C谱图；
图6为本发明实施例提供的实施例1中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3a的F谱图；
图7为本发明实施例提供的实施例2中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3b的H谱图；
图8为本发明实施例提供的实施例2中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3b的C谱图；
图9为本发明实施例提供的实施例2中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3b的F谱图；
图10为本发明实施例提供的实施例3中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3c的H谱图；
图11为本发明实施例提供的实施例3中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3c的C谱图；
图12为本发明实施例提供的实施例3中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3c的F谱图；
图13为本发明实施例提供的实施例4中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3d的H谱图；
图14为本发明实施例提供的实施例4中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3d的C谱图；
图15为本发明实施例提供的实施例4中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3d的F谱图；
图16为本发明实施例提供的实施例5中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3e的H谱图；
图17为本发明实施例提供的实施例5中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3e的C谱图；
图18为本发明实施例提供的实施例5中4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3e的F谱图。
具体实施方式
下面以具体的实施方案对本发明进行进一步的说明。本申请中催化剂、配体、溶剂和反应温度的可选项较多，形成的实施例较多，为便于描述本发明内容以及减少篇幅，下述实施例中仅以发明内容中确定的最优条件：催化剂CuCl、配体phen、溶剂1,4-二氧六环以及60℃的反应温度为例进行说明，但这并不限制本发明的保护范围。
请参考附图1，附图1示出了本申请实施例提供的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物的合成方法的流程示意图。下述具体实施例的描述均以附图1为基础。
实施例1
本发明实施例提供一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3a，该4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3a具有如下结构式：
Figure BDA0002415048430000071
本发明实施例还提供了4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3a的合成方法，该方法具体包括：
S101：在反应器中依次加入0.2mmol(46.1mg)邻位烯基芳基异腈1a、0.3mmol(94.8mg)Togni’s试剂2、10mol％(2.0mg)CuCl、10mmol％(3.6mg)phen、1mL 1,4-二氧六环；
S102：在反应温度为60℃、氮气氛围条件下，搅拌反应3h，得到产物；其中，该产物的生成反应式为：
Figure BDA0002415048430000072
S103：反应结束后，采用旋转蒸发仪抽掉反应产物中的溶剂，得到粗产物；
S104：以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，粗产物通过柱层析，得到45.3mg4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3a，分离收率为76％。
对制备得到的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3a进行NMR(NuclearMagnetic Resonance Spectroscopy，核磁共振谱)，得到附图4所示的H谱图、附图5所示的C谱图、附图6所示的F谱图以及如下数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38-8.36(m,1H),8.31-8.28(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.94-7.90(m,1H),7.58-7.52(m,3H),7.43-7.41(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.8(q,J＝33.3Hz),145.5,137.3,133.3,132.1,131.7,131.0,129.7,129.3(q,J＝1.5Hz),128.5,126.7,125.2,122.2,121.0(q,J＝275.3Hz),114.0；
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-62.0(s,3F)；
HRMS(ESI):calcd for C17H9F3N2([M+H]+)299.0791,found.299.0793。
实施例2
本发明实施例提供一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3b，该4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3b具有如下结构式：
Figure BDA0002415048430000073
本发明实施例还提供了4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3b的合成方法，该方法具体包括：
S201：在反应器中依次加入0.2mmol(59.6mg)邻位烯基芳基异腈1b、0.3mmol(94.8mg)Togni’s试剂2、10mol％(2.0mg)CuCl、10mmol％(3.6mg)phen、1mL 1,4-二氧六环；
S202：在反应温度为60℃、氮气氛围条件下，搅拌反应3h，得到产物；其中，该产物的生成反应式为：
Figure BDA0002415048430000081
S203：反应结束后，采用旋转蒸发仪抽掉反应产物中的溶剂，得到粗产物；
S204：以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，粗产物通过柱层析，得到44.0mg4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3b，分离收率为60％。
对制备得到的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3b进行NMR(NuclearMagnetic Resonance Spectroscopy，核磁共振谱)，得到附图7所示的H谱图、附图8所示的C谱图、附图9所示的F谱图以及如下数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.33-8.30(m,1H),8.05-8.01(m,1H),7.98-7.94(m,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.8,145.4(q,J＝33.5Hz),137.0,135.5,132.6,132.0,131.9(q,J＝32.7Hz),131.0,129.9(q,J＝11.2Hz),126.5,125.6(q,J＝3.7Hz),125.2,123.8(q,J＝270.9Hz),122.1,120.9(q,J＝275.1Hz),113.6；
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-61.9(s,3F),-62.8(s,3F)；
HRMS(ESI):calcd for C18H8F6N2([M+H]+)367.0664,found.367.0666。
实施例3
本发明实施例提供一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3c，该4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3c具有如下结构式：
Figure BDA0002415048430000082
本发明实施例还提供了4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3c的合成方法，该方法具体包括：
S301：在反应器中依次加入0.2mmol(47.2mg)含2-噻吩基的邻位烯基芳基异腈1c、0.3mmol(94.8mg)Togni’s试剂2、10mol％(2.0mg)CuCl、10mmol％(3.6mg)phen、1mL 1,4-二氧六环；
S302：在反应温度为60℃、氮气氛围条件下，搅拌反应3h，得到产物；其中，该产物的生成反应式为：
Figure BDA0002415048430000091
S303：反应结束后，采用旋转蒸发仪抽掉反应产物中的溶剂，得到粗产物；
S304：以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，粗产物通过柱层析，得到15.8mg4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3c，分离收率为26％。
对制备得到的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3c进行NMR(NuclearMagnetic Resonance Spectroscopy，核磁共振谱)，得到附图10所示的H谱图、附图11所示的C谱图、附图12所示的F谱图以及如下数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.32-8.30(m,1H),8.03-7.98(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.64(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),7.29-7.28(m,1H),7.24(dd,J＝3.2,4.8Hz,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.4(q,J＝33.1Hz),145.7,132.5,131.9,131.8,131.0,130.8(q,J＝1.4Hz),130.3,129.0,127.4,126.6,125.3,123.9,120.9(q,J＝275.3Hz),113.7；
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-62.5(s,3F)；
HRMS(ESI):calcd for C15H7F3N2S([M+H]+)305.0355,found.305.0356。
实施例4
本发明实施例提供一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3d，该4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3d具有如下结构式：
Figure BDA0002415048430000092
本发明实施例还提供了4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3d的合成方法，该方法具体包括：
S401：在反应器中依次加入0.2mmol(47.2mg)含环己基的邻位烯基芳基异腈1d、0.3mmol(94.8mg)Togni’s试剂2、10mol％(2.0mg)CuCl、10mmol％(3.6mg)phen、1mL1,4-二氧六环；
S402：在反应温度为60℃、氮气氛围条件下，搅拌反应3h，得到产物；其中，该产物的生成反应式为：
Figure BDA0002415048430000093
S403：反应结束后，采用旋转蒸发仪抽掉反应产物中的溶剂，得到粗产物；
S404：以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，粗产物通过柱层析，得到20.1mg4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3d，分离收率为33％。
对制备得到的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3d进行NMR(NuclearMagnetic Resonance Spectroscopy，核磁共振谱)，得到附图13所示的H谱图、附图14所示的C谱图、附图15所示的F谱图以及如下数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31-8.29(m,1H),8.27-8.24(m,1H),7.91-7.83(m,2H),3.33-3.25(m,1H),2.44-2.35(m,2H),2.00-1.95(m,2H),1.88-1.82(m,3H),1.52-1.44(m,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.2(q,J＝32.3Hz),144.3,142.3,131.3,131.2,130.8,128.1,124.5,121.6(q,J＝274.9Hz),119.0,115.4,39.4,30.7,26.9,25.3；
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-63.0(s,3F)；
HRMS(ESI):calcd for C17H15F3N2([M+H]+)305.1260,found.305.1257。
实施例5
本发明实施例提供一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3e，该4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3e具有如下结构式：
Figure BDA0002415048430000101
本发明实施例还提供了4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3e的合成方法，该方法具体包括：
S501：在反应器中依次加入0.2mmol(49.6mg)含环己基的邻位烯基芳基异腈1e、0.3mmol(94.8mg)Togni’s试剂2、10mol％(2.0mg)CuCl、10mmol％(3.6mg)phen、1mL1,4-二氧六环；
S502：在反应温度为60℃、氮气氛围条件下，搅拌反应3h，得到产物；其中，该产物的生成反应式为：
Figure BDA0002415048430000102
S503：反应结束后，采用旋转蒸发仪抽掉反应产物中的溶剂，得到粗产物；
S504：以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，粗产物通过柱层析，得到53.1mg4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3e，分离收率为84％。
对制备得到的4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物3e进行NMR(NuclearMagnetic Resonance Spectroscopy，核磁共振谱)，得到附图16所示的H谱图、附图17所示的C谱图、附图18所示的F谱图以及如下数据：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝5.2,9.2Hz,1H),8.00(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.60-7.53(m,3H),7.42-7.40(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.3(d,J＝254.7Hz),147.0(q,J＝33.5Hz),146.6(d,J＝12.7Hz),136.6(d,J＝3.0Hz),133.0,129.9,129.3(q,J＝1.0Hz),128.6,127.6(d,J＝9.8Hz),123.8,122.4(d,J＝25.7Hz),122.3(q,J＝1.1Hz)120.9(q,J＝275.4Hz),114.8(d,J＝21.1Hz),113.7；
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-62.2(s,3F),-104.0(s,1F)；
HRMS(ESI):calcd for C17H8F4N2([M+H]+)317.0696,found.317.0701。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里发明的公开后，将容易想到本发明的其它实施方案。本申请旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由下面的权利要求指出。
应当理解的是，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。本发明并不局限于上面已经描述并在附图中示出的精确结构，并且可以在不脱离其范围进行各种修改和改变。本发明的范围仅由所附的权利要求来限制。

Claims (6)

1.一种4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
在反应器中依次加入邻位烯基芳基异腈、Togni’s试剂、催化剂、配体和溶剂；其中，所述邻位烯基芳基异腈的结构式为
Figure FDA0003933530440000011
R1选自环烷基、苯基、杂芳基或取代的苯基，所述杂芳基为吡啶基、噻吩基、呋喃基中的一种；所述苯基上的取代基为C1-C5烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种、两种或三种；R2选自氢、C1-C5烷基、烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、F、Cl、Br、I中的一种；所述催化剂选自CuI、CuBr、CuCl、Cu2O、CuCN、Cu(MeCN)4PF6、CuCl2、Cu(OAc)2、Cu(OTf)2中的一种或多种；所述配体选自1,10-菲啰啉、4,4'-二叔丁基联吡啶、联吡啶、Dtbpy、Bipy或N,N'-二甲基乙二胺；所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醇、甲醇和水中的一种或两种；
在反应温度为40-80℃、氮气氛围条件下，搅拌反应，得到产物；
采用旋转蒸发仪抽调所述反应产物中的溶剂，得到粗产物；
所述粗产物经柱层析，得到4-氰基-2-三氟甲基取代的喹啉类化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，生成所述反应产物的反应式为：
Figure FDA0003933530440000012
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述邻位烯基芳基异腈和所述Togni’s试剂的摩尔比为1:1.1-2.2。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂的用量为所述邻位烯基芳基异腈用量的10mol％。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述配体的用量为所述邻位烯基芳基异腈用量的10％。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂用量为每毫摩尔邻位烯基芳基异腈用溶剂0.5-10mL。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105017259A (zh) * 2015-06-08 2015-11-04 浙江大学 含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用
CN106632087A (zh) * 2016-12-30 2017-05-10 江西师范大学 4‑芳基‑2‑(2‑(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105017259A (zh) * 2015-06-08 2015-11-04 浙江大学 含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用
CN106632087A (zh) * 2016-12-30 2017-05-10 江西师范大学 4‑芳基‑2‑(2‑(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉的制备方法
CN109053599A (zh) * 2016-12-30 2018-12-21 江西师范大学 4-芳基-2-(2-(硫三氟甲基)芳基)喹唑啉类化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Regioselective Cyanation of Six-Membered N-Heteroaromatic Compounds Under Metal-, Activator-, Base- and Solvent-Free Conditions;Bikash Kumar Sarmah 等;《Adv. Synth. Catal.》;20191113;第361卷;第5616-5625页 *
Trifluoromethylation/Difluoromethylation-Initiated Radical Cyclization of o-Alkenyl …… Quinolines;Shukuan Mao等;《Adv.Synth.Catal.》;20200403;第362卷;2274-2279 *

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