CN107955011A - 一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

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雷玉冰
宋龙龙
董素珍
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Abstract

本发明公开了一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物及其合成方法，以3‑重氮氧化吲哚、2‑苯酚基取代酮为原料，以

Description

一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及合成医药化工领域，主要涉及一种快速、绿色的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物及其化学合成方法和应用。
背景技术
苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物是天然产物和药物中普遍存在的结构单元。在过去的几十年中已经发展了一系列的吡喃环螺氧化吲哚环的合成方法，如在手性配体和金属催化剂作用下成环反应、手性配体和金属催化剂作用下[5+1]环加成反应、Prins串联反应、多组分反应。但是，针对苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的合成方法并不多，已经报道的方法存在着反应条件苛刻、使用空气敏感的试剂或者过渡金属催化剂、大多涉及到多步反应因而中间过程会产生大量的化学废弃物，而且耗时长、成本高等缺陷，因此上述方法都不利于含苯并吡喃环螺氧化吲哚环衍生物在有机合成中的应用及其工业化合成。
发明内容
本发明克服现有技术的上述缺陷，提出了一种路线短，反应可靠、操作简单的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的合成方法。本发明设计了以2-苯酚基取代酮与3-重氮氧化吲哚为原料、只经一步反应制备得到所述苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的方法。相比于已报道的合成方法，本发明以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、原子经济性高等特点，本发明的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物在药物合成领域具有广阔应用前景。
本发明提出的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物，如以下式(I)所示，
其中，
R1为芳基或者烷基，选自于苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、噻吩基、萘基、二氯苯基、三氟甲基苯基、甲基、乙基、丁基；
R2为氢、烷基或者卤素，选自于氢、甲基、卤素；
R3为烷基或者羰基取代基，选自于甲基、苄基或者苄氧羰基。
优选地，R1为芳基或者烷基，选自于苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-噻吩基、2-萘基、2,4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、甲基、乙基、或正丁基；
R2为烷基或者卤素取代，选自于氢、5-甲基、5-氟、5-氯、5-溴、6-氯或6-溴；
R3为烷基或者羰基取代基，选自于甲基、苄基或者苄氧羰基。
进一步优选地，
R1苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-萘基、甲基、乙基；
R2为5-氟、5-氯、5-溴；
R3为苄基；
本发明还提出了一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的合成方法，以式(2)所示的3-重氮氧化吲哚、式(1)所示的2-苯酚基取代酮为原料，以分子筛(MS)为吸水剂，以醋酸铑为催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应得到式(I)所示的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物。所述反应的方程式如式(II)所示：
其中，
R1为芳基或者烷基，选自于苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、噻吩基、萘基、二氯苯基、三氟甲基苯基、甲基、乙基、丁基；
R2为氢、烷基或者卤素，选自于氢、甲基、卤素；
R3为烷基或者羰基取代基，选自于甲基、苄基或者苄氧羰基。
优选地，R1为芳基或者烷基，选自于苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-噻吩基、2-萘基、2,4-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、甲基、乙基、或正丁基；
R2为烷基或者卤素取代，选自于氢、5-甲基、5-氟、5-氯、5-溴、6-氯或6-溴；
R3为烷基或者羰基取代基，选自于甲基、苄基或者苄氧羰基。
进一步优选地，
R1苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-萘基、甲基、乙基；
R2为5-氟、5-氯、5-溴；
R3为苄基。
所述合成反应中，将2-苯酚基取代酮、醋酸铑、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将3-重氮氧化吲哚化合物溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；将重氮化合物溶液加入前述混合溶液；反应、纯化得到高非对映选择性苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物。
本发明方法中，所述反应的温度为0℃-40℃，优选地为，25℃。
本发明方法中，所述反应时间为1小时-2小时，优选地为，1小时。
本发明方法中，所述重氮化合物为3-重氮氧化吲哚；所述3-重氮氧化吲哚包括N-取代3-重氮氧化吲哚、芳基取代3-重氮氧化吲哚。
本发明方法中，所述2-苯酚基取代酮包括芳基取代酮和烷基取代酮。
本发明方法中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或1,2-二氯乙烷，优选地，为1,2-二氯乙烷。
本发明方法中，所述醋酸铑作为金属催化剂。
本发明方法中，以分子筛为吸水剂。
本发明方法中，式(2)所示的所述3-重氮氧化吲哚、式(1)所示的2-苯酚基取代酮、醋酸铑投料量摩尔比为重氮化合物：3-重氮氧化吲哚：2-苯酚基取代酮：醋酸铑＝1.1-1.5：1：0.01；优选地，所述3-重氮氧化吲哚、2-苯酚基取代酮、醋酸铑投料量摩尔比为重氮化合物：3-重氮氧化吲哚：2-苯酚基取代酮：醋酸铑＝1.1：1：0.01，
所述分子筛投料量为50-100mg/mmol；优选地，为100mg/mmol(以2-苯酚基取代酮的用量为基准)；
所述有机溶剂用量与2-苯酚基取代酮用量的比例为0.5mL-1mL:1mmol；优选地，为0.5mL:1mmol。
本发明方法中，式(2)所示的反应机理如下：
在一个具体实施方案中，本发明苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的合成方法，包括以下步骤：按摩尔比为3-重氮氧化吲哚：2-苯酚基取代酮：醋酸铑＝1.1：1：0.01(以2-苯酚基取代酮量为基准)，称取原料。将2-苯酚基取代酮、醋酸铑、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将3-重氮氧化吲哚溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；在25℃下，将重氮化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液；同时剧烈搅拌；重氮化合物溶液滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10为洗脱剂)得到纯产品式(I)苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物。
本发明还提出依本发明合成方法制备得到的式(I)苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物。
本发明还提出了式(I)苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤的药物中的应用，所述肿瘤包括结肠癌。
本发明具有两个季碳中心的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物是重要的化工和医药中间体，在医药化工领域广泛应用，具有很大应用前景。本发明苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的制备方法以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。
附图说明
图1是本发明实施例2的(3S,3'S)-1'-苄基-7-(二苄氨基)-3-羟基-3-(4-甲苯基)螺[色满-4,3'-吲哚]-2'-酮单晶衍射图。
图2为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
图3为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图4为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
图5为实施例2所得产物的13C NMR示意图。
图6为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
图7为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图8为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图9为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图10为实施例5所得产物的1H NMR示意图。
图11为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图12为实施例6所得产物的1H NMR示意图。
图13为实施例6所得产物的13C NMR示意图。
图14为实施例7所得产物的1H NMR示意图。
图15为实施例7所得产物的13C NMR示意图。
图16为实施例8所得产物的1H NMR示意图。
图17为实施例8所得产物的13C NMR示意图。
图18为实施例9所得产物的1H NMR示意图。
图19为实施例9所得产物的13C NMR示意图。
图20为实施例1所得手性产物活性图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明合成苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的制备方法，将2-苯酚基取代酮、醋酸铑、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液；将3-重氮氧化吲哚溶于有机溶剂配制成重氮化合物溶液；在25℃下，将重氮化合物溶液用注射泵加入前述混合溶液；同时剧烈搅拌；重氮化合物溶液滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:10为洗脱剂)得到纯产品。
合成反应过程如下：
式(II)中，R1为芳基或者烷基，选自于苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、噻吩基、萘基、二氯苯基、三氟甲基苯基、甲基、乙基、丁基；
R2为氢、烷基或者卤素，选自于氢、甲基、卤素；
R3为烷基或者羰基取代基，选自于甲基、苄基或者苄氧羰基。
实施例1
将2-(3-(二苄氨基)苯酚基)-1-苯乙酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌10分钟。再将1-苄基-3-重氮吲哚-2-酮(0.33mmol)溶于1.0mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(a)所示，为(3S,3'S)-1'-苄基-7-(二苄氨基)-3-羟基-3-苯基螺[色满-4,3'-吲哚]-2'-酮。产率为90％，dr值等于95:5。该产物的1H NMR示意图如图2所示，其13C NMR示意图如图3所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.28(m,5H),7.28–7.20(m,6H),7.21–6.99(m,10H),6.63(d,J＝7.2Hz,2H),6.47–6.38(m,3H),6.23(d,J＝8.5Hz,1H),5.70(s,1H),4.97–4.85(m,2H),4.65–4.52(m,5H),4.27(d,J＝11.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.91,153.92,150.30,141.97,138.99,138.46,134.58,133.05,128.76,128.69,128.40,128.35,127.71,127.42,126.95,126.69,126.61,126.04,125.62,123.29,109.79,109.59,106.35,99.91,72.96,68.91,57.65,54.10,43.85.HRMS(ESI)Calcd.for C43H36N2NaO3(M+Na)+651.2624,found:651.2648.
实施例2
将2-(3-(二苄氨基)苯酚基)-1-(4-甲苯基)乙酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌10分钟。再将1-苄基-3-重氮吲哚-2-酮(0.33mmol)溶于1.0mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(b)所示，为(3S,3'S)-1'-苄基-7-(二苄氨基)-3-羟基-3-(4-甲苯基)螺[色满-4,3'-吲哚]-2'-酮。产率为82％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图4所示，其13C NMR示意图如图5所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–6.97(m,16H),6.92–6.78(m,4H),6.65(d,J＝7.3Hz,2H),6.48–6.33(m,3H),6.29–6.15(m,1H),5.66(d,J＝2.0Hz,1H),4.99(d,J＝15.9Hz,1H),4.87(dd,J＝11.8,2.2Hz,1H),4.68–4.46(m,5H),4.23(d,J＝11.8Hz,1H),2.26(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ178.98,153.92,150.29,142.00,138.50,137.30,136.06,134.63,133.19,128.68,128.57,128.43,128.33,128.28,127.39,126.93,126.73,126.71,125.98,125.63,123.25,109.77,106.30,99.93,72.89,69.10,57.68,54.11,43.87,21.07.HRMS(ESI)Calcd.for C44H39N2O3(M+H)+643.2961,found:643.2964.
实施例3
将2-(3-(二苄氨基)苯酚基)-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌10分钟。再将1-苄基-3-重氮吲哚-2-酮(0.33mmol)溶于1.0mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(c)所示，为(3S,3'S)-1'-苄基-7-(二苄氨基)-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)螺[色满-4,3'-吲哚]-2'-酮。产率为93％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图6所示，其13C NMR示意图如图7所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.00(m,16H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.66–6.50(m,4H),6.47–6.34(m,3H),6.27–6.17(m,1H),5.62(d,J＝2.1Hz,1H),5.01(d,J＝15.9Hz,1H),4.85(dd,J＝11.8,2.3Hz,1H),4.67–4.49(m,5H),4.22(d,J＝11.8Hz,1H),3.71(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ178.96,159.12,153.92,150.29,142.02,138.49,134.58,133.18,131.07,128.68,128.60,128.38,128.27,127.45,127.33,126.94,126.71,126.67,125.57,123.27,113.04,109.85,109.80,106.28,99.93,77.39,77.07,76.75,72.81,69.18,57.80,55.09,54.11,43.82.HRMS(ESI)Calcd.for C44H38N2NaO4(M+Na)+681.2729,found:681.2758.
实施例4
将2-(3-(二苄氨基)苯酚基)-1-(2-噻吩基)乙酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌10分钟。再将1-苄基-3-重氮吲哚-2-酮(0.33mmol)溶于1.0mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(d)所示，为(3S,3'S)-1'-苄基-7-(二苄氨基)-3-羟基-3-(2-噻吩基)螺[色满-4,3'-吲哚]-2'-酮。产率为92％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图8所示，其13C NMR示意图如图9所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.28(m,4H),7.26–7.20(m,7H),7.18–7.12(m,4H),7.11–7.04(m,2H),6.75–6.67(m,3H),6.57(d,J＝7.7Hz,1H),6.46–6.39(m,2H),6.30–6.21(m,2H),5.96(d,J＝1.9Hz,1H),5.13(d,J＝15.9Hz,1H),4.68–4.54(m,6H),4.30(d,J＝11.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.72,153.64,150.41,143.81,142.56,138.41,134.61,132.87,128.81,128.75,128.68,128.22,127.45,126.95,126.79,126.68,126.65,125.82,125.49,124.77,123.41,109.85,108.99,106.43,99.89,73.19,69.94,57.06,54.10,43.94.HRMS(ESI)Calcd.for C41H34N2NaO3S(M+Na)+657.2188,found:657.2213.
实施例5
将2-(3-(二苄氨基)苯酚基)-1-(2-萘基)乙酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌10分钟。再将1-苄基-3-重氮吲哚-2-酮(0.33mmol)溶于1.0mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(e)所示，为(3S,3'S)-1'-苄基-7-(二苄氨基)-3-羟基-3-(2-萘基)螺[色满-4,3'-吲哚]-2'-酮。产率为86％，dr值等于95:5。该产物的1H NMR示意图如图10所示，其13C NMR示意图如图11所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77–7.69(m,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.49–7.38(m,4H),7.36–7.21(m,10H),7.11–7.03(m,2H),6.97–6.85(m,2H),6.56–6.41(m,4H),6.36–6.21(m,4H),5.86(s,1H),5.10–4.89(m,2H),4.62(s,4H),4.40(d,J＝16.0Hz,1H),4.31(d,J＝11.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.96,153.95,150.37,142.02,138.49,136.60,134.16,133.12,132.83,132.73,128.71,128.66,128.52,128.31,127.32,127.23,127.06,126.97,126.73,126.35,126.20,126.11,126.06,125.75,123.58,123.35,109.95,109.78,106.38,99.98,73.32,69.14,57.74,54.14,43.84.HRMS(ESI)Calcd.for C47H38N2NaO3(M+Na)+701.2780,found:701.2811.
实施例6
将1-(3-(二苄氨基)苯酚基)丙酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌10分钟。再将1-苄基-3-重氮吲哚-2-酮(0.33mmol)溶于1.0mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(f)所示，为(3S,3'S)-1'-苄基-7-(二苄氨基)-3-羟基-3-甲基螺[色满-4,3'-吲哚]-2'-酮。产率为86％，dr值等于94:6。该产物的1H NMR示意图如图12所示，其13C NMR示意图如图13所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.35(m,2H),7.35–7.13(m,14H),7.12–7.08(m,1H),7.04–6.93(m,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),6.43–6.25(m,2H),6.25–6.13(m,1H),5.08(d,J＝15.5Hz,1H),4.96(d,J＝15.5Hz,1H),4.57(s,4H),4.45–4.23(m,2H),4.21–4.08(m,1H),0.97(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ179.20,154.15,150.25,142.56,138.45,135.63,133.19,128.95,128.67,128.60,128.35,127.92,127.58,126.93,126.68,125.41,123.28,109.56,108.89,106.51,99.93,69.78,69.61,56.48,54.05,44.26,21.87.HRMS(ESI)Calcd.for C38H34N2NaO3(M+Na)+589.2467,found:589.2474.
实施例7
将2-(3-(二苄氨基)苯酚基)-1-苯乙酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌10分钟。再将1-苄基-3-重氮-5-氟吲哚-2-酮(0.33mmol)溶于1.0mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(g)所示，为(3S,3'S)-1'-苄基-7-(二苄氨基))-5'-氟--3-羟基-3-苯基螺[色满-4,3'-吲哚]-2'-酮。产率为83％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图14所示，其13C NMR示意图如图15所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.30(m,4H),7.27–7.00(m,15H),6.80–6.73(m,1H),6.68–6.60(m,2H),6.46–6.41(m,1H),6.40–6.36(m,1H),6.35–6.29(m,1H),6.27–6.20(m,1H),5.65(d,J＝2.3Hz,1H),4.95–4.81(m,2H),4.69–4.51(m,5H),4.30(d,J＝11.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.63,160.69,158.28,153.88,150.50,138.83,138.35,137.93,
134.54,134.27,128.83,128.72,128.30,127.91,127.86,127.56,126.98,126.66,126.61,125.97,
114.97,114.74,113.74,113.49,110.45,110.37,108.94,106.40,100.00,72.88,68.77,58.04,54.11,44.01.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-118.93.HRMS(ESI)Calcd.forC43H35N2NaO3F(M+Na)+669.2529,found:669.2505。
实施例8
将2-(3-(二苄氨基)苯酚基)-1-苯乙酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌10分钟。再将1-苄基-3-重氮-5-氯吲哚-2-酮(0.33mmol)溶于1.0mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(h)所示，为(3S,3'S)-1'-苄基-7-(二苄氨基))-5'-氯--3-羟基-3-苯基螺[色满-4,3'-吲哚]-2'-酮。产率为93％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图16所示，其13C NMR示意图如图17所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.29(m,4H),7.29–7.00(m,16H),6.70–6.60(m,2H),6.52–6.41(m,1H),6.40–6.30(m,2H),6.28–6.17(m,1H),5.54(d,J＝2.1Hz,1H),4.94–4.78(m,2H),4.71–4.51(m,5H),4.30(d,J＝11.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.45,153.92,150.56,140.59,138.76,138.34,134.65,134.17,128.84,128.72,128.68,128.40,128.32,127.93,127.88,127.61,126.98,126.67,126.61,125.97,125.92,110.69,108.75,106.44,100.01,72.88,68.81,57.91,54.10,43.97.HRMS(ESI)Calcd.for C43H35N2NaO3Cl(M+Na)+685.2234,found:685.2238.
实施例9
将2-(3-(二苄氨基)苯酚基)-1-苯乙酮(0.30mmol)，醋酸铑(0.003mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成混合溶液A，在25℃下搅拌10分钟。再将1-苄基-3-重氮-6-氯吲哚-2-酮(0.33mmol)溶于1.0mL DCE(1,2-二氯乙烷)溶剂，配制成溶液B。将溶液B于25℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液A。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(j)所示，为(3S,3'S)-1'-苄基-7-(二苄氨基))-6'-氯--3-羟基-3-苯基螺[色满-4,3'-吲哚]-2'-酮。产率为88％，dr值大于95:5。该产物的1H NMR示意图如图18所示，其13C NMR示意图如图19所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.29(m,4H),7.27–7.07(m,13H),7.07–6.97(m,3H),6.66(d,J＝7.1Hz,2H),6.43(s,2H),6.38–6.30(m,1H),6.28–6.16(m,1H),5.45(d,J＝1.8Hz,1H),4.96–4.74(m,2H),4.70–4.47(m,5H),4.30(d,J＝11.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.87,153.90,150.44,143.20,138.82,138.36,134.12,134.07,131.43,128.90,128.70,128.23,127.94,127.89,127.66,126.98,126.68,126.59,126.53,125.95,123.22,110.23,109.05,106.46,99.97,72.84,68.92,57.50,54.12,43.96.HRMS(ESI)Calcd.forC43H35N2NaO3Cl(M+Na)+685.2234,found:685.2230。
实施例10抗肿瘤活性测试
人结肠癌HCT116，细胞接种于含有10％血清，1％青-链霉素溶液的培养基中，置于37℃,5％CO2培养箱中，每2-3天传代一次，试验取对数生长期细胞。CCK8法测定IC50值。
取对数生长期细胞，以配置好的新鲜培养基调节细胞悬液至3×104个/mL，到96孔培养板。每孔体积100μL，5％CO2，37℃孵育培养24h后，分别加入浓度为25，12.5，6.25，3.125，1.56，0.78，0.39，0.195μM的实施例1、2、6、8所得手性产物后孵育72h，弃去培养液每孔加100μL与10μL CCK8混合液继续孵育2小时后，在多功能酶标仪(Molecular DevicesM5)检测490nm，620nm吸光度。
将实施例1、2、6、8所得手性产物分别溶解在DMSO中并在培养基中进一步稀释。DMSO最终浓度不超过0.25％(v/v)。控制组中含HCT116细胞和DMSO，但无化合物，空白组只含DMSO且无细胞。在一次实验内，每个实验条件的结果均为3个重复孔的平均值。所有的A450值减去A620值，可以减去由细胞数差异等带来的误差，然后对照值和样品值都减去空白值。细胞活力(％)＝[A(加药)-A(空白)]/[A(0加药)-A(空白)]×100，抑制率＝1-细胞活力(％)。
对于每个样品，细胞生长的平均值都用对照细胞生长的平均值的百分数表示，用Graphpad prism计算出IC50(为将细胞生长降至对照样的50％所需的药物浓度)。
以下为相应的检测结果：
实施例1的测试结果如下：抑制HCT116细胞增殖的IC50为14.88μM。
实验结果表明，苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物可以为开发治疗结肠癌药物提供广阔的发展空间。

Claims (10)

1.一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物，其特征在于，如式(I)所示，
其中，
R1为芳基或者烷基，选自于苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、噻吩基、萘基、二氯苯基、三氟甲基苯基、甲基、乙基、丁基；
R2为氢、烷基或者卤素，选自于氢、甲基、卤素；
R3为烷基或者羰基取代基，选自于甲基、苄基或者苄氧羰基。
2.一种苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，以式(2)所示的3-重氮氧化吲哚和式(1)所示的2-苯酚基取代酮为原料，以分子筛为吸水剂，以醋酸铑为催化剂，在有机溶剂中，经过一步反应得到式(I)所示的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物；所述合成反应如式(II)所示：
其中，R1为芳基或者烷基，选自于苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、噻吩基、萘基、二氯苯基、三氟甲基苯基、甲基、乙基、丁基；
R2为氢、烷基或者卤素，选自于氢、甲基、卤素；
R3为烷基或者羰基取代基，选自于甲基、苄基或者苄氧羰基。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃-40℃。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为1-2小时。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述3-重氮氧化吲哚、2-苯酚基取代酮、醋酸铑的摩尔比为3-重氮氧化吲哚：2-苯酚基取代酮：醋酸铑＝1.1-1.5：1：0.01。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述分子筛投料量以2-苯酚基取代酮的用量为基准，为100mg/mmol。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂用量与2-苯酚基取代酮用量的比例为0.5mL-1mL：1mmol。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯和1,2-二氯乙烷。
9.如权利要求1所述的式(I)所示的苯并吡喃螺氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为结肠癌。
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